Xgeva (denosumab)

Sammanfattning

Xgeva är godkänt för förebyggande av skelettrelaterade händelser (patologisk fraktur, strålbehandling av skelettet, ryggmärgskompression eller skelettkirurgi) hos vuxna med skelettmetastaser från solida tumörer.

Denosumab ges som en subkutan injektion i doseringen 120 mg var fjärde vecka.
I tre kliniska prövningar, tillsammans omfattande cirka 5 700 patienter med skelettmetastaserande cancer, visades denosumab i två av de tre studierna ha bättre effekt än zoledronsyra för att förebygga skelettrelaterade händelser (patologisk fraktur, strålbehandling av skelettet, ryggmärgskompression eller skelettkirurgi). Xgeva visades i den tredje studien vara lika bra som zoledronsyra. En bättre effekt av denosumab, jämfört med zoledronsyra, sågs för samtliga individuella komponenter i den primära effektparametern. Effekterna bekräftades i ett flertal undergruppsanalyser. Mediantiden till första skelettrelaterad händelse i studien förlängdes med minst tre månader för denosumabbehandlade patienter i samtliga studier, i jämförelse med patienter som behandlades med zoledronsyra.

Den totala överlevnadstiden för patienter med solida tumörer var dock densamma med denosumabbehandling som med zoledronsyrebehandling. Analgetikabehovet skilde sig inte mellan behandlingsgrupperna i studierna medan däremot utnyttjandet av sjukvårdsresurser var mindre bland patienter som fått denosumab än bland patienter som fått zoledronsyra. Vad gäller livskvalitet fanns inga entydiga skillnader i stort mellan behandlingsgrupperna.

Studiedata stöder inte behandling av patienter med multipelt myelom; patienter med multipelt myelom som behandlades med denosumab (i studie 20050244) uppvisade sämre total överlevnad än zoledronsyrebehandlade patienter. Dock var ett flertal bakgrundsfaktorer hos myelompatienter ej balanserade mellan behandlingsgrupperna i studien vilket kan ha påverkat utfallet i diagnosgruppen multipelt myelom.

Incidensen av dyspné, hypokalcemi, perikardvätska och osteonekros i käken var högre bland patienter som behandlades med denosumab än bland patienter som behandlades med zoledronsyra. Feber, anemi, skelettsmärta, förstoppning, ledsmärtor och frysningar var vanligare bland de patienter som fått zoledronsyra än bland de som fått denosumab. Den totala incidensen av biverkningar, allvarliga biverkningar och dödsfall var lika mellan behandlingsgrupperna. Käkosteonekrosfallen (totalt i alla tre studierna sågs käkosteonekros hos 1,3 % av zoledronsyrebehandlade och hos 1,8 % av denosumabbehandlade patienter) påverkade inte smärtparametrar hos denosumabbehandlade patienter: tre fjärdedelar av käkosteonekrosfallen klassificerades som milda eller måttliga och 40 % läkte under studien.

Läkemedelsverkets värdering

Effekten av denosumab för att förebygga skelettrelaterade händelser hos vuxna patienter med skelettmetstaser från solida tumörer är bättre än effekten av zoledronsyra. Administrationssättet är enkelt och risken för njurpåverkan är mindre än med bisfosfonater. Risken för käkosteonekros förefaller större än med bisfosfonater och det är därför väsentligt att vid behandling med denosumab beakta de anvisningar som ges i produktresumén angående bland annat profylaktisk tandvård samt god munhygien.

Även om långtidssäkerheten ännu ej är fullständigt känd, så bedöms preparatet vara av värde som ett alternativ till bisfosfonatbehandling för att förebygga skelettrelaterade händelser hos vuxna patienter med skelettmetastaser från solida tumörer.

Verksam beståndsdel

Denosumab är en fullt human monoklonal IgG2-antikropp producerad i en cellinje från däggdjur med rekombinant DNA-teknik. Denna antikropp hämmar receptoraktivatorn RANK ligand (RANKL) på omogna benceller och hämmar därigenom dessa cellers utveckling till bennedbrytande celler (osteoklaster). RANKL är en viktig faktor för bildning, aktivering och överlevnad av osteoklaster.

Denosumab har tidigare, med en annan och lägre dosregim, godkänts för behandling av osteoporos hos postmenopausala kvinnor som löper ökad risk för frakturer samt för behandling av benförlust på grund av antihormonell behandling hos män med prostatacancer som löper ökad risk för frakturer.

Indikation

Förebyggande av skelettrelaterade händelser (patologisk fraktur, strålbehandling av skelettet, ryggmärgskompression eller skelettkirurgi) hos vuxna med skelettmetastaser från solida tumörer.

Dosering

Den rekommenderade dosen av Xgeva är 120 mg, givet som en enkel subkutan injektion en gång var fjärde vecka i låret, buken eller överarmen.

Alla patienter ska ges kompletterande tillskott av minst 500 mg kalcium och 400 IE vitamin D dagligen, såvida inte patienten lider av hyperkalcemi.

Klinik

Bakgrund

Skelettmetastaser är mycket vanliga som en följd av maligna tumörer och ger ofta upphov till smärtsamma och vårdkrävande skelettrelaterade händelser (SRE, i studierna som låg till grund för godkännandet av denna produkt definierat som patologisk fraktur, strålbehandling av skelettet, ryggmärgskompression eller skelettkirurgi). Oavsett typ av primärtumör innebär skelettmetastasering benremodellering och ökad aktivitet av osteoklaster. Hämning av RANKL kan därför förväntas minska metastasorsakad benremodellering.
Flera bisfosfonater finns godkända för behandling eller förebyggande av skelettrelaterade händelser. Bisfosfonater ges intravenöst och rekommenderas inte för patienter med lägre glomerulär filtrationshastighet än 30 mL/tim, på grund av risken för försämrad njurfunktion.

Farmakodynamik och farmakokinetik

Liksom andra antikroppar nedbryts denosumab genom internalisering åtföljt av intracellulär nedbrytning till små peptider och aminosyror. I djurförsök utsöndrades huvuddelen av aktiviteten i urinen och endast 1–3 % av aktiviteten återfanns i faeces.
Den godkända doseringen 120 mg som subkutan injektion var fjärde vecka stöds av resultaten från studie 20040113. Denna studie utvärderade fem olika subkutana dosregimer: 30, 120 och 180 mg denosumab var fjärde vecka samt 60 och 180 mg var tolfte vecka, jämfört med ett intravenöst administrerat bisfosfonatpreparat. Studien omfattade 155 patienter med skelettmetastaserande bröstcancer. Dosen 120 mg administrerad subkutant var fjärde vecka valdes som dosregim för fas III-studier eftersom den tolererades väl, resulterade i höga serumnivåer av denosumab under hela doseringsintervallet och gav maximal suppression av benresorptionsmarkören uNTx/Cr under hela doseringsintervallet hos en stor andel av patienterna.

Klinisk effekt

Följande tre kliniska studier utgjorde underlag för godkännandet:

Studie 20050136, gällande patienter med bröstcancer (även män) och skelettmetastaser (n = 2046).

Studie 2005103, gällande patienter med hormonrefraktär prostatacancer och skelettmetastaser (n = 1901).

Studie 20050244, gällande patienter med solida maligna tumörer (utom bröstcancer och prostatacancer) och med skelettmetastaser, eller med multipelt myelom (n = 1776).

Dessa tre studier hade en gemensam studiedesign. Patienter med minst en skelettmetastas och med ECOG performance status 0, 1 eller 2 kunde inkluderas i studierna. Patienter som inkluderades måste ha ett kreatininclearance som var minst 30 mL/min och ha albuminkorrigerat serumkalcium som var minst 2,0 mmol/L. Förväntad återstående livslängd skulle vara minst sex månader och patienter som inkluderades i studierna fick inte ha eller ha haft käkosteonekros. Patienter som inkluderades skulle heller inte ha haft tidigare behandling med någon form av bisfosfonater för sina metastaser.

Patienter i studierna fick antingen 120 mg denosumab som subkutan injektion var fjärde vecka eller zoledronsyra 4 mg intravenöst var fjärde vecka. Dosen zoledronsyra reducerades för patienter med nedsatt njurfunktion, i enlighet med produktinformationen för zoledronsyra. De patienter som fick aktiv behandling med denosumab erhöll intravenös behandling med placebo motsvarande zoledronsyra, medan de som fick aktiv behandling med zoledronsyra fick subkutan behandling med placebo motsvarande denosumab. Tillskott av minst 500 mg kalcium och minst 400 IE vitamin D dagligen rekommenderades starkt till alla patienter.
Prövarna i studien tilläts ordinera anticancerbehandling och annan behandling i enlighet med den enskilde patientens behov. Patienterna kom på återbesök i studien en gång per månad och erhöll då sin studiebehandling.

Studierna avsåg att undersöka om denosumab var lika bra som (primärt effektmått) eller bättre än zoledronsyra (sekundär effektanalys, testades efter det att man testat att denosumab var lika bra som zoledronsyra) vad gäller att förhindra eller fördröja tiden till första skelettrelaterade händelse (SRE) i studien. Varaktigheten av den primära blindade behandlingsfasen som låg till grund för den primära analysen var styrd av utfallet.

Sjukdomsprogress registrerades vid månatliga återbesök i studien och noterades på tre sätt:

a. Sjukdomsprogress i skelettet
b. En modifierad form av progressionsfri överlevnad, i studien kallad ”Overall disease progression”
c. Total överlevnad.

I prostatacancerstudien 2005103 registrerades också förändringar från studiestart vad gäller prostataspecifikt antigen (PSA).

Primära effektresultat

I studie 20050136 var denosumab bättre än zoledronsyra för att förhindra eller försena SREs hos patienter med skelettmetastaserande bröstcancer. Denosumab minskade signifikant risken att utveckla en första SRE i studien med 18 % (p = 0,0101 för superiority).
I studie 20050103 var denosumab bättre än zoledronsyra för att förhindra eller försena SREs hos patienter med hormonrefraktär skelettmetastaserande prostatacancer och minskade signifikant risken att utveckla en första SRE i studien med 18 % i jämförelse med zoledronsyra (p = 0,0085 för superiority).
I studie 20050244 (omfattande patienter med solida skelettmetastaserande tumörer förutom bröstcancer och prostatacancer, eller med multipelt myelom) var denosumab lika bra som zoledronsyra för att förhindra eller försena SREs. Denosumab tenderade att minska risken att utveckla en första SRE i studien med 16 % i jämförelse med zoledronsyra (p = 0,0619 för superiority).

Figur 1a och 1b.

Tabell I.

Sekundära effektresultat

I studie 20050136 minskade denosumab signifikant risken att utveckla en första eller följande SRE i studien med 23 % (p = 0,0006 respektive 0,0012; ojusterat respektive justerat värde, multipel händelseanalys).

I studie 20050103 minskade denosumab signifikant risken att utveckla en första eller följande SRE i studien med 18 %, jämfört med zoledronsyra (p = 0,0044 respektive 0,0085; ojusterat respektive justerat värde, värde, multipel händelseanalys).

Undergruppsanalyser för ålder, kön, ras, geografisk region och förekomst av osteolytiska metastaser visade ingen skillnad mellan olika subgrupper för det primära effektmåttet.

De individuella komponenterna i det primära effektmåttet analyserades. Skillnaderna mellan behandlingsgrupperna var för samtliga komponenter till fördel för denosumab: 0,3 % med avseende på ryggmärgskompression (p < 0,463), för skelettkirurgi 0,3 % (p < 0,381), för fraktur 2,7 % (p = 0,009) och för strålbehandling av skelettet 4,0 % (p < 0,0001).

Explorativa effektresultat

Mediantid till första SR
I studie 20050136 uppnåddes inte denna för denosumab medan den var 26,4 månader för zoledronsyra. I studie 20050103 var mediantiden till första SRE i studien 20,7 månader för denosumab och 17,1 månader för zoledronsyra. Mediantid till första SRE i studien var i studie 20050244 20,6 månader för denosumab och 16,3 månader för zoledronsyra.

Risk för första patologiska fraktur i studien

I studie 20050136 ådrog sig 30,7 % av de patienter som behandlades med denosumab och 36,5 % av de patienter som behandlades med zoledronsyra en fraktur under studien. I studie 20050103 drabbades 35,9 % av de patienter som behandlade med denosumab och 40,6 % av de patienter som behandlades med zoledronsyra en fraktur under studien. I studie 20050244 drabbades 31,4 % av de patienter som behandlade med denosumab och 36,3 % av de patienter som behandlades med zoledronsyra en fraktur under studien.

Risk för första strålbehandling av skelett under studien

I studie 20050136 minskade denosumab behovet av strålbehandling av skelettet med 26 % jämfört med zoledronsyra medan skillnaderna (till fördel för denosumab) i studie 20050103 liksom i studie 20050244 var 22 %.

Risk för första SRE i studien eller hyperkalcemi orsakad av malignitet

I studie 200501036 minskade denosumab risken för att utveckla hyperkalcemi på grund av maligniteten med 18 % jämfört med zoledronsyra medan skillnaderna (till fördel för denosumab) i studie 20050103 liksom i studie 20050244 var 17 %.

Smärta

Smärta rapporterades enligt ett validerat skattningsinstrument, BPI-SF. I studie 20050136 var tiden till ökad smärta i mediantid 259 dagar för denosumab och 226 dagar för zoledronsyra (p = 0,0822), och tiden till utveckling av moderat eller svår smärta var för denosumab 88 dagar, för zoledronsyra 64 dagar (p = 0,0094). Tid till minskad smärta skilde sig inte åt mellan grupperna (82 respektive 85 dagar).
I studie 20050103 var tid till ökad smärta (medianvärde) 145 och 142 dagar i denosumab- respektive zoledronsyregruppen, tiden till moderat eller svår smärta var 86 respektive 80 dagar och tiden till minskad smärta var 113 respektive 92 dagar (p = 0,3390).
I studie 20050244 var tiden till ökad smärta i mediantid 169 respektive 143 dagar i denosumab- respektive zoledronsyregruppen (p = 0,0233) och tiden till moderat eller svår smärta 57 dagar i denosumabgruppen, 36 dagar i zoledronsyregruppen (p = 0,1092). Mediantid till minskad smärta var 85 dagar för båda behandlingsgrupperna i denna studie. 

Tiden till minskad smärta skilde sig inte åt mellan studiegrupperna i någon av studierna.

Analgetikabehovet skilde sig inte signifikant åt mellan de två olika behandlingsgrupperna.

Livskvalitet

De validerade instrumenten FACT-B, FACT-P, FACT-G, VAS och EQ-5D användes för mätning av livskvalitet (QoL) och hälsorelaterad livskvalitet (HRQL) i studierna. I studie 20050136 var mediantiden till en kliniskt meningsfull försämring längre i denosumabgruppen än i zoledronsyregruppen (141 respektive 114 dagar) medan övriga parametrar inte skilde sig åt mellan grupperna. I studie 20050103 sågs inga signifikanta skillnader mellan behandlingsgrupperna. I studie 20050244 ökade hälsorelaterad livskvalitet för vissa parametrar, men inte för alla, signifikant mer i denosumabgruppen än i zoledronsyregruppen under det första halvåret av studien.

Utnyttjande av sjukvårdsresurser

Sjukvårdsutnyttjandet var lägre i denosumabgruppen än i zoledronsyregruppen, troligen på grund av att färre denosumabbehandlade patienter drabbades av skelettrelaterade händelser som krävde sjukvård. I studie 20050103 var antalet besök på grund av onkologisk strålbehandling i medeltal 22 % lägre i denosumabgruppen än i zoledronsyregruppen (0,53 respektive 0,68 besök per patient i genomsnitt).

Total överlevnad

Total överlevnad skilde sig inte åt mellan behandlingsgrupperna i någon av studierna. I studie 20050244 sågs däremot en skillnad i total överlevnad mellan de olika cancertyperna, med en kortare total överlevnad för denosumabgruppen i den lilla gruppen patienter som hade multipelt myelom som grundsjukdom. Preparatet är därför för närvarande inte indicerat för myelompatienter.
Vidare analys av data har visat att ett flertal faktorer som ej var balanserade mellan grupperna hos myelompatienter i studien kan ha påverkat utfallet (ECOG score, sjukdomsbörda, njurfunktion, given behandling av grundsjukdomen, studiebortfall).

Tid till första totala sjukdomsprogress och tid till första sjukdomsprogress i skelett

Ingen skillnad mellan behandlingsgrupperna sågs i någon av studierna, med undantag av att i den lilla subgruppen patienter med multipelt myelom i studie 20050244 sjukdomsprogressen föreföll snabbare i denosumabarmen.

Benmarkörer

Minskningen av benomsättningsmarkörerna uNTX/Cr (benresorption) och BSAP (bennybildning) var större efter 3 månader i denosumabgruppen än i zoledronsyregruppen (p < 0,0001). Minskningen av uNTX/Cr var större än minskningen av BSAP, men med stora standarddeviationer. PSA-värdena vid studiestart var lika mellan behandlingsgrupperna i prostatacancerstudien 2050244. Medianökningen till vecka 72 var 32 ng/mL i denosumabgruppen och 61 ng/mL i zoledronsyregruppen, medan medianvärde för PSA jämfört med vid studiestart inte skilde sig åt mellan behandlingsgrupperna vid vecka 145.

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering krävs för patienter med nedsatt njurfunktion. Erfarenheten från patienter som behandlas med regelbunden dialys eller som har gravt nedsatt njurfunktion utan aktuellt dialysbehov (kreatininclearance < 30 mL/min) är begränsad.

Äldre

Ingen dosjustering krävs för patienter ≥ 65 år.

Säkerhetsvärdering

Totalt har 3 900 patienter med avancerad cancer exponerats för denosumab i kliniska prövningar. Endast tio av dessa har exponerats för denosumab under tre år eller mera.
I studie 200501036 var medelexponeringstiden för denosumab 15,3 månader, i studie 20050103 var den 12,6 månader och i studie 20050244 var den 9,2 månader.
I de kliniska studier som låg till grund för registrering av denosumab i annan dosregim (Prolia, med doseringen 60 mg subkutant var sjätte månad) för benskörhet exponerades 7 848 patienter för minst en dos denosumab. 
Det totala antalet biverkningar skilde sig inte åt mellan behandlingsgrupperna i fas III-studierna för Xgeva. Incidensen av de vanligaste biverkningarna skilde sig inte signifikant åt mellan behandlingsgrupperna. Biverkningarna feber, anemi, skelettsmärta, förstoppning, ledsmärtor och frysningar var vanligare i zoledronsyrebehandlingsgruppen än i denosumabbehandlingsgruppen medan hypokalcemi, perikardvätska och dyspné var vanligare i denosumabgruppen än i zoledronsyregruppen.

Hypokalcemi var vanligare vid behandling med denosumab än vid behandling med zoledronsyra. De flesta fallen förbättrades spontant eller efter peroral kalciumbehandling. Hypockalcemi rapporterades oftare hos patienter som ej fått kalkprofylax i studien. Tillförsel av kalk och D-vitamin rekommenderas profylaktiskt vid behandling med denosumab.

Infektioner

Incidensen av olika typer av infektioner skilde sig inte åt mellan studiegrupperna, så när som på att stafylokockinfektioner var vanligare i denosumabgruppen än i zoledronsyregruppen (0,5 % respektive 0,2 %).

Käkosteonekros var vanligare hos patienter som behandlades med denosumab.

Tabell II.

Den kumulativa incidensen av käkosteonekros var 0,8 % i denosumabgruppen efter ett år, 0,5 % i zoledronsyregruppen; 1,8 respektive 1,0 % efter två år och 1,8 respektive 1,3 % efter tre år. Tre fjärdedelar av fallen var milda eller moderata. Incidensen av svåra fall av käkosteonekros (CTCAE minst grad 3) var lika mellan behandlingsgrupperna. Patienter som utvecklade käkosteonekros visade ingen påverkan på smärtparametrar. Fyrtio procent av käkosteonekrosfallen som uppträdde hos denosumabbehandlade och 30 % av fallen hos zoledronsyrebehandlade patienter läkte under studietiden.

Ny primär malignitet

Incidensen skilde sig inte signifikant mellan behandlingsgrupperna (1,0 i denosmabgruppen, 0,6 % i zoledronsyregruppen).

Överkänslighetsreaktioner var ovanliga men tenderade att vara vanligare i den denosumabbehandlade gruppen; skillnaden mellan grupperna var dock inte signifikant. 

Eksem var lika vanligt i båda behandlingsgrupperna.

Hjärtbiverkningar

Perikardvätska rapporterades oftare i den denosumabbehandlade gruppen (0,8 respektive 0,4 %), dock var incidensen av allvarliga fall av perikardvätska inte större i denosumabgruppen än i zoledronsyregruppen. I studie 20050244 sågs fler dödliga hjärtbiverkningar hos denosumabbehandlade patienter, denna skillnad berodde främst på hjärtstopp hos patienter på grund av sjukdomsprogression och långt framskriden cancer. Övriga hjärtbiverkningar skilde sig inte åt mellan behandlingsgrupperna.

Kärlbiverkningar
Förekomsten av blodtryckskomplikationer och vaskulära biverkningar var lika i båda behandlingsgrupperna.

Njurtoxicitet
Preparatet förefaller inte vara njurtoxiskt.

Tabell III. 

Antikroppar

Av 3 508 denosumabbehandlade patienter som testades för denosumabantikroppar var 0,4 % positiva för sådana antikroppar. I de flesta fall var förekomsten av antikroppar övergående. Inga neutraliserande antikroppar hittades hos någon av dessa patienter.

Dödsfall och allvarliga biverkningar

Dödsfall var vanliga men incidensen var lika mellan behandlingsgrupperna totalt i studierna (denosumab 28,7 %, zoledronsyra 29,0 %). I studie 20050244 var dödsfall till följd av sjukdomsprogression vanligare i denosumabgruppen än i zoledronsyregruppen (9,9 respektive 8,5 %). Det förelåg en imbalans mellan studiegrupperna beträffande tumörtyp vid studiestarten och säkra slutsatser kan därför inte dras. Mer allvarliga biverkningar av prostatacancer sågs i zoledronsyregruppen i prostatacancerstudien 2005103 (denosumab 3,6 %, zoledronsyra 5,9. Den totala incidensen av allvarliga biverkningar i alla tre studierna sammantaget var 56,3 % i denosumabgruppen och 57,1 % i zoledronsyregruppen.

Studieavbrott

Studieavbrott på grund av biverkningar rapporterades hos 12,4 % av patienterna som behandlades med denosumab och hos 13,1 % av patienterna som fick zoledronsyra.

Inga interaktionsstudier har gjorts, och sådana studier har inte heller ansetts vara nödvändiga för produkten.

Riskhanteringsplan

I riskhanteringsplanen för produkten ingår, förutom rutinfarmakovigilans, ett flertal kliniska studier samt en observationell skandinavisk studie som gäller käkosteonekros och risk för infektioner som kräver sjukhusvård.

Litteratur

1. EPAR (http://www.emea.europa.eu).
2. 
Studier nämnda i monografin och som har publicerats (dessa publikationer har ej granskats av Läkemedelsverket).

3. Stopeck, AT, et al. Denosumab compared with zoledronic acid for the treatment of bone metastases in patients with advanced breast cancer: a randomized, double blind study, J Clin Oncol 2010;28;5132–9.
4. Fizazi K, et al. Denosumab versus zoledronic acid for treatment of bone metstases in men with castration-resistant prostate cancer: a randomised, double-blind study. Lancet 2011;377:813–22.
5. Henry DH, et al. Randomized, double-blind study of denosumab versus zoledronic acid in the treatment of bone metastases in patients with advanced cancer (excluding breast and prostate cancer) or multiple myeloma. J Clin Oncol 2011;29:1125–32.
6. Lipton A, et al. Randomized active-controlled phase II study of denosumab efficacy and safety in patients with breast cancer-related bone metastases. J Clin Oncol 2007;25:4431–7.