Xerclear (aciklovir och hydrokortison)

Sammanfattning

Den exakta mekanismen för detta är inte helt klarlagd men utgörs sannolikt av att förutom att virus elimineras så dämpas den lokala inflammatoriska reaktionen i läppen vilket leder till minskning av symtomen/uppkomst av ulcerativa lesioner.

Läkemedelsverkets värdering

Xerclear utgör en ny behandlingsprincip av recidiverande herpes labialis där den antivirala komponenten aciklovir kombineras med hydrokortison för att förutom, i likhet med andra topikala aciklovirberedningar, förkorta läkningstiden även minska uppkomsten av ulcerativa lesioner.

Möjligheten att minska risken för att en herpesepisod utvecklas till en ulcerativ lesion bedöms som värdefullt för den enskilde patienten även om kombinationen i likhet med enbart topikal aciklovirbehandling har en klinisk effekt som begränsas till knappt en dags förkortad läkningstid av uppkomna ulcerativa lesioner.

Klinisk effekt

Godkännandet baseras på en fas II-studie och tre fas III-studier. I den pivotala studien (609-04) inkluderades 1 443 individer, 18–80 år, med tidiga tecken och symtom på recidiverande herpes labialis. Dessa behandlades med antingen Xerclear kräm, aciklovir 5 % i Xerclearvehikel eller med enbart vehikel. Den primära effektvariabeln var att förhindra att munsårsepisoder utvecklades till ulcerativa lesioner. Patienterna ansågs representativa för målgruppen för behandlingen. Demografiska data vid studiestart och sjukdomshistoria avseende episoder av herpes labialis var jämförbara mellan behandlingsgrupperna. Samtliga inkluderade patienter hade mellan fyra och sex återkommande episoder av herpes labialis det senaste året. Patienten inledde själv behandlingen så snart som möjligt vid första tecken på en återkommande herpesepisod. Krämen applicerades fem gånger per dygn i fem dagar. Bland individer som behandlats med Xerclear utvecklade 58 % ulcerativa lesioner jämfört med 65 % hos individer som behandlats med aciklovir i Xerclearvehikel (p = 0,014) och 74 % för individer behandlade med vehikel (p < 0,0001). Andelen icke ulcerativa lesioner i vehikelgruppen överensstämde med naturalförloppet medan andelen av dessa i aciklovirgruppen var något högre än vad som tidigare visats för sedan tidigare godkända aciklovirformuleringar. Hos de individer som utvecklade ulcerativa lesioner var läkningstiden i medeltal 5,7; 5,9 och 6,5 dagar för Xerclear, aciklovir 5 % i Xerclearvehikel respektive enbart vehikel.

Utfall av sekundära effektvariabler hos patienter som utvecklade ulcerativa lesioner. Xerclear (ME-609-04) kräm versus a) placebo (vehikel) och b) aciklovir i vehikel.

Den primära effektvariabeln analyserades också för olika subgrupper avseende ålder, kön, tidpunkt i sjukdomsförloppet för behandlingsstart, antal episoder per år, tid sedan sjukdomen debuterade och följsamhet till behandling. Denna analys visade likvärdiga resultat i samtliga subgrupper, det vill säga effekten var störst för kombinationsprodukten följt av aciklovir enbart och placebo (vehikel).
 
De andra två fas III-studierna hade främst fokus på säkerhet. Den ena (609-06) var en randomiserad dubbelblind studie som inkluderade 107 vuxna individer med mild till måttlig immunosuppression som behandlades med antingen Xerclear eller aciklovir i Xerclearvehikel. Primär effektvariabel var episodduration, det vill säga tid till dess krustan lossar för ulcerativa lesioner och tid till total utäkning för non-ulcerativa lesioner. Frekvens av munsårsskov och episodduration under en uppföljningsperiod på ett år efter behandling skilde sig inte mellan behandlingsgrupperna.

Den tredje fas III-studien var en öppen säkerhetsstudie hos ungdomar med återkommande herpes labialis som inkluderade 254 individer mellan 12 och 17 år. Behandling utfördes enligt samma doseringsregim som hos vuxna. Effekten var jämförbar med vad som observerats hos vuxna.

Andel patienter som inte utvecklade ulcerativa lesioner för olika studiepopulationer i de tre fas III-studierna (ITT: intention to treat; PP: per-protokoll; EP: evaluerbar population). Studie 609-04 (pivotal studie), 609-06 (immunosupprimerade patienter) och 609-07 (ungdomar 12–18 år).

Effekten var likvärdig i alla åldersgrupper, inklusive ungdomar (12–17 år) och äldre (> 65 år) och var även oberoende av kön.

Säkerhet

Det finns lång klinisk erfarenhet av de två ingående aktiva komponenterna aciklovir och hydrokortison var för sig. Båda är väl tolererade och har en vedertagen god säkerhetsprofil. Båda har också varit tillgängliga som receptfria läkemedel under flera år. Tillägget av en kortikosteroid till en infekterad lesion kan teoretiskt tänkas kunna fördröja läkningsprocessen och därför analyserades de kliniska studierna speciellt med avseende på detta.

Totalt 2 064 individer med recidiverande herpes labialis deltog i fas II- och fas III-studierna. Av dessa fick 1 002 minst en dos Xerclear (791 immunokompetenta vuxna, 77 HIV-infekterade vuxna och 134 ungdomar). Biverkningar förekom oftare i fas II-studien där herpeslesioner inducerades med UV-ljus än i fas III-studierna där episoderna uppkom spontant.

Biverkningar som förekom hos > 1 % av patienterna i någon behandlingsgrupp var "annat herpesrecidiv", huvudvärk, nasofaryngit, övre luftvägsinfektion och torra läppar. Samtliga dessa biverkningar förekom oftare hos patienter i vehikelgruppen än i gruppen som fick den aktiva kombinationen.

Biverkningar på applikationsstället analyserades i detalj då dessa händelser utgör majoriteten av kända biverkningar för vardera aktiv komponent. I samtliga fas III-studier var frekvensen biverkningar på applikationsstället jämförbar mellan behandlingsgrupperna. Förutom i tre fall (svullen överläpp, irritation på applikationsstället och torrhet på applikationsstället) bedömdes biverkningarna vara av mild eller måttlig svårighetsgrad.

I fas III-studierna totalt var andelen individer med minst en svår biverkan 7/812 (0,9 %) i Xercleargruppen, 1/640 (0,2 %) i aciklovirgruppen och 3/232 (1,3 %) i vehikelgruppen. För två (0,2 %) patienter i Xercleargruppen och en (0,4 %) i vehikelgruppen rapporterades ”annat herpes labialisrecidiv” som bedömdes som svåra. Dessutom hade två individer i Xercleargruppen biverkningar på applikationsstället som bedömdes som svåra (svullen överläpp och irritation på applikationsstället) jämfört med en i vehikelgruppen (torrhet på applikationsstället).

Inga behandlingsrelaterade allvarliga biverkningar rapporterades från någon av de kliniska studierna.

Virusförekomst och aciklovirresistens följdes noggrant under studierna och inga skillnader mellan Xerclear och enbart aciklovir registrerades. Herpes simplexvirus (HSV) isolerades hos 22 %, 24 % och 40 % av individer som behandlats med Xerclear, aciklovir enbart respektive placebo.

Totalt avbröt åtta patienter studien i förtid på grund av att biverkningar varav tre i Xercleargruppen, en i aciclovirgruppen och fyra i placebogruppen. Av dessa var sju biverkningar på applikationsstället och alla utom en bedömdes som milda.

I den öppna studien omfattande ungdomar med recidiverande herpes labialis, rapporterades endast en biverkan som bedömdes vara behandlingsrelaterad, inflammation på appliceringsstället. I motsats till "vuxenstudiens" 5 % lokala biverkningar, rapporterades inga andra lokala biverkningar hos denna unga patientpopulation.

I studien med HIV-infekterade vuxna noterades biverkningar hos sex (8 %) av patienterna som använde Xerclear och hos fem (17 %) hos dem som fick ren aciklovirbehandling. Alla biverkningarna var av mild till måttlig svårighetsgrad. Ett fall av överkänslighetsreaktion på applikationsstället i Xercleargruppen var den enda biverkning som bedömdes vara troligen relaterad till studieläkemedlet. Alla andra biverkningar var infektioner som en följd av patienternas dåliga immunstatus. Tillägg av hydrokortison till aciklovir verkade således inte signifikant påverka lesionens svårighetsgrad, läkningstid eller frekvens av biverkningar i immunsupprimerade patienter jämfört med behandling med enbart aciklovir. Inga tecken på sekundärinfektioner observerades hos Xerclearbehandlade patienter.

Litteratur

1. PAR relevant internetadress: (www.lakemedelsverket.se) eller (http://www.hma.eu/mri.html).

2. Evans TG, Bernstein DI, Raborn GW, et al. Double-blind, randomized, placebo-controlled study of topical 5 % acyclovir-1 % hydrocortisone cream (ME-609) for treatment of UV radiation-induced herpes labialis. Antimicrob Agents Chemother 2002;46:1870–4.