Xeplion (paliperidonpalmitat)

Indikation

Xeplion är indicerat för underhållsbehandling av schizofreni hos vuxna patienter som har stabiliserats med paliperidon eller risperidon.
Hos ett urval av patienter med schizofreni och som tidigare svarat på oralt paliperidon eller risperidon kan Xeplion användas utan föregående stabilisering med oral behandling, om de psykotiska symtomen är lindriga till måttliga och en långverkande injektion behövs.

Dosering och administrationssätt

Rekommenderad startdos av Xeplion är 150 mg behandlingsdag 1 och 100 mg en vecka senare. Båda inledande doserna administreras i deltamuskeln för att terapeutiska koncentrationer snabbt ska kunna uppnås. Efter den andra dosen kan månatliga underhållsdoser administreras antingen i deltamuskel eller i gluteusmuskel. Justering av underhållsdosen kan göras månatligen. När dosjusteringar görs ska Xeplions depotegenskaper beaktas, eftersom den fullständiga effekten av underhållsdoserna kanske inte uppträder förrän efter flera månader. Rekommenderad månatlig underhållsdos är 75 mg. Vissa patienter kan behöva lägre eller högre doser inom det rekommenderade dosintervallet på 25 till 150 mg. Det avgörs av den enskilda patientens tolerabilitets- och/eller effektprofil. Patienter med övervikt eller fetma kan behöva doser i övre delen av intervallet. Inga dosjusteringar som grundas på enbart ålder rekommenderas. Dosjusteringar kan dock krävas vid nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 80 mL/min).
Var god se produktresumé för information gällande rekommenderad dosering, kanylval och aptering för injektion i deltamuskel respektive gluteusmuskel.

Sammanfattning av kliniska studier

Xeplion (paliperidonpalmitat) är ett atypiskt antipsykotiskt läkemedel och en ny depotsuspension för intramuskulär administrering för underhållsbehandling av schizofreni. Xeplion ska inte användas för att behandla patienter som är akut agiterade eller i ett svårt psykotiskt tillstånd där omedelbar symtomkontroll krävs. Xeplion är palmitatesterprodrogen av paliperidon. Paliperidon är den aktiva 9-hydroxi-metaboliten till risperidon och är en monoaminerg receptorantagonist med dopamin typ 2 (D2)- och serotonin (5-hydroxitryptamin [5-HT]) typ 2A (5-HT2A)- antagonistiska egenskaper.

Paliperidon finns sedan tidigare som depotformulering i tablettform i en etablerad produkt, Invega. Xeplion är framtaget för administration en gång per månad medan Invega administreras dagligen. Modersubstansen risperidon har tidigare framtagits för oral (Risperdal) respektive intramuskulär (Risperdal Consta) administrering vid behandling av schizofreni och andra psykiatriska störningar. Hydrolys av paliperidonpalmitat till paliperidon och palmsyra sker främst genom esteraser, i lever och i mindre grad i muskelvävnad och blod. Exponering av paliperidonpalmitat i plasma är låg jämfört med paliperidon efter en intramuskulär injektion. Eftersom den aktiva substansen paliperidon frisätts då paliperidonpalmitat genomgår hydrolys, kan Xeplion förväntas uppvisa samma farmakologiska egenskaper som Invega.

Xeplion utgör en ny depotberedning som medger frisättning av paliperidon i två steg, för uppnående av tidigt insättande effekt respektive långtidseffekt. I korttidsstudier uppvisade Xeplion 13–23 % fler responderade jämfört med placebo. Statistiskt signifikanta behandlingseffekter uppnåddes vid behandling med Xeplion utan initial oral stödbehandling vid dag 8 och fortsättningsvis, liknande dem för orala antipsykotiska läkemedel för vilka insättandet av effekt kan väntas inom en till två veckor. Underhållseffekt av Xeplion styrktes av en återfallspreventionsstudie i vilken estimerat återfall efter 300 dagar uppgick till 27 % för Xeplion jämfört med 72 % för placebo. Behandlingseffekt påvisades för alla vikt- och BMI-kategorier, även om lägre plasmakoncentrationer uppmättes hos patienter med högt BMI med mindre uttalad effektstorlek som följd.

Inga nya säkerhetsrisker identifierades med undantag för lokala reaktioner på injektionsstället som förelåg i högre omfattning för Xeplion än för Risperdal Consta. Dopamin (D2)-receptorantagonism kan medföra ökad prolaktinfrisättning med risk för sekundära sexuella störningar, galaktorré och gynekomasti. Antiadrenerg effekt via alfa1-adrenerga receptorer kan inducera ortostatism och antihistaminerga effekter kan uppstå i form av trötthet. Metabola effekter av Xeplion rapporterades i form av blodsockerstegring och viktuppgång.

I likhet med andra långverkande neuroleptika för injektion ska tolerabilitet för den aktiva ingående substansen eller mot något hjälpämne säkerställas vid inledande behandling. Risk för ”post-injection delirium sedation syndrome” har ej påvisats. Dosreduktion kan vara indicerad vid nedsatt njurfunktion. Xeplion ska användas med försiktighet till äldre patienter med demens med riskfaktorer för stroke.
Säkerhet och effekt för Xeplion har inte fastställts hos barn < 18 år.

Läkemedelsverkets värdering

Schizofreni är ett heterogent syndrom för vilket den farmakologiska behandlingen innefattar strävan efter optimering av effekt under minimering av biverkan för den enskilda patienten. Xeplion (paliperidonpalmitat) är tillsammans med Risperdal Consta (risperidon) och Zyphadera (olanzapin) ett tredje atypiskt antipsykotiskt läkemedel tillgängligt i form av en depotsuspension för intramuskulär administrering, godkänt för underhållsbehandling av schizofreni hos vuxna patienter.

Till skillnad från Risperdal Consta utgör oral tillförsel av antipsykotiskt läkemedel under den inledande behandlingen inte en förutsättning för säkerställande av behandlingseffekt då denna kan väntas inträda redan under första behandlingsveckan med Xeplion. En skillnad jämfört med Zyphadera utgör frånvaron av påvisad risk för ”post-injection delirium sedation syndrome” (PDSS). Doseringsanvisningar för Xeplion rymmer därför inte motsvarande reglering av dosadministrering och säkerhetsuppföljning med föreskriven ökad observans med avseende på eventuell överdosering och PDSS-biverkan som för Zyphadera. Dessa skillnader jämfört med övriga depotsuspensioner utgör potentiella värdefulla tillskott till den antipsykotiska behandlingsarsenalen.

Aktiv substans

Paliperidon utgör den aktiva substansen i Xeplion (paliperidonpalmitat) (±)-3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]etyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2-metyl-4-oxo-4Hpyrido[1,2-a]pyrimidin-9-yl hexadecanoat som har följande struktur

Verkningsmekanismen för den verksamma substansen paliperidon ingående i den sedan tidigare registrerade perorala depotberedningen Invega, antas sammanhänga med en för atypiska antipsykotika vanligt förekommande kombinerad dopamin (D2)- och serotonin (5-HT2A)-antagonism.

Klinisk effekt

Korttidseffekt studerades dels i fyra placebokontrollerade studier (en på 9 veckor och tre på 13 veckor) med fixa dosstrategier (SCH-201, PSY-3003, PSY-3004, PSY-3007) dels i två non-inferiority-studier med flexibla doser mot Risperdal Consta utan en placebogrupp (PSY-3006, PSY-3008). Underhållseffekt studerades i en placebokontrollerad återfallspreventionsstudie med flexibel dosering (PSY-3001) och en non-inferiority-studie mot Risperdal Consta utan placebokontroll under flexibel dosering (PSY-3002). Injektionsställe och använd nålstorlek varierade mellan dessa studier.

Studerad population

För inklusion i akuta korttidsstudier kunde patienten vara man eller kvinna, 18 år eller äldre, med en etablerad DSM-IV-diagnos schizofreni sedan minst ett år och med en total PANSS-poäng på minst 60 och maximalt 120. Patienter som aldrig använt paliperidon eller risperidon testades för tolerabilitet under fyra till sex dagar med Invega innan första injektionen med Xeplion gavs.

Utfallsmått

Primärt utfallsmått vid korttidsstudier var förändring från baseline av totalpoäng i Positive And Negative Symptoms Scale (PANSS). Sekundära utfallsmått utgjorde Personal and Social Performance (PSP)-skalan för utvärdering av funktion, Clinical Global Impression of Severity (CGI-S), och andelen responders (minst 30 % reduktion av initial PANSS-poäng). Sekundära tilläggsmått utgjorde i vissa studier även subskalor av PANSS och utvärderingsmått gällande sömn. PANSS är en validerad skattningsskala, bestående av fem faktorer: positiva respektive negativa symtom, desorganiserat tankemönster, okontrollerad fientlighet/upphetsning och ångest/depression. PSP är en validerad skala där läkare bedömer patientens personliga och sociala funktion inom fyra områden: socialt värdefulla aktiviteter (arbete och studier), personliga och sociala relationer, förmågan att ta hand om sig själv samt störande och aggressiva beteenden.

Korttidseffekt

I korttidsstudierna användes fixa doser, vilka gavs på dag 1, 8 och 36 i 9-veckorsstudien och i 13-veckorsstudien gavs en dos även dag 64. I de tre inledande placebokontrollerade studierna (201, 3003 och 3004) administrerades samtliga doser i gluteusmuskeln. Skillnader i effekt noterades mellan studier i olika deltagarländer med olika distribution av BMI bland patientgrupperna. Med ledning av resultaten anpassades dosering och administration av läkemedlet vid efterföljande non-inferiority-studien 3006 och korttidseffektstudien 3007 i avsikt att eliminera inverkan av vikt/BMI på behandlingseffekt. Signifikanta skillnader i effekt noterades jämfört med placebo och den ursprungliga dosregimen och resultaten var mer konsistenta (Tabell I och II). I dessa senare studier initierades behandlingen genom applicering av injektionslösningen i endera deltamuskeln i stället för gluteusmuskeln, och längre injektionsnål användes till överviktiga och obesa jämfört med till normalviktiga.

Tabell I. Tabell II.

I non-inferiority-studierna påvisades minst likvärdig effekt relativt Risperdal Consta i en studie
(PSY-3006), medan slutsatsen inte kunde dras i Studie PSY-3008.

Långtidseffekt

I återfallspreventionsstudien 3001 påvisades bibehållen effekt hos patienter som responderat på Xeplion. Studien omfattade 849 vuxna som uppfyllde DSM-IV-kriterierna för schizofreni. En öppen akut-/underhållsfas över 33 veckor följdes av en förlängningsfas över 52 veckor. I studien administrerades Xeplion i dosering 25, 50, 75 och 100 mg varje månad med undantag för 75 mg-dosen som endast tilläts i den 52 veckor långa öppna förlängningsdelen av studien. Patienterna fick initialt flexibla doser (25–100 mg) av Xeplion under en 9 veckor lång övergångsperiod på vilken följde en 24 veckor lång underhållsperiod där patienternas PANSS-poäng skulle vara ≤ 75. Dosjusteringar tilläts endast under de första 12 veckorna av underhållsperioden. Prövningen avbröts i förtid på grund av effektskäl eftersom man observerade signifikant längre tid till återfall (p < 0,0001) hos patienter som behandlades med Xeplion jämfört med dem som fick placebo (hazard ratio = 4,32; 95 % CI: 2,4–7,7).

Den andra långtidsstudien som genomfördes (3002) kunde inte fastställa non-inferiority för Xeplion gentemot Risperdal Consta beroende på suboptimal effekt av paliperidonpalmitat för obesa patienter medan likvärdig effekt påvisades för patienter med normal- eller övervikt. En viktig orsak till att non-inferiority (likvärdig effekt med Risperdal Consta) inte uppnåddes för obesa patienter bedömdes ha utgjorts av en otillräcklig initieringsregim med för låg dos på olämpligt injektionsställe (glutealinjektioner ger lägre plasmakoncentrationer än deltoidinjektioner innan steady state-koncentrationer uppnåtts).

Farmakokinetiska simuleringar baserade på populationsanalyser

Inga direkta farmakokinetiska jämförelser företogs mellan paliperidonpalmitat (Xeplion) och paliperidon (Invega). Däremot indikerade genomförda farmakokinetiska simuleringar att jämförbara koncentrationer av paliperidon (cirka 20 nmol/L) uppnås med Xeplion vid rekommenderat dosschema och administreringssätt (150 mg dag 1, 100 mg dag 8, 75 mg efter en månad) som för Invega i dosering 6 mg/dag.

Farmakodynamik

Paliperidon är en selektiv blockerare av monoamineffekter och har farmakologiska egenskaper som skiljer sig från dem hos traditionella neuroleptika. Paliperidon binder starkt till serotonerga 5-HT2A (Ki 0,22–0,25 nM)- och dopaminerga D2 (Ki 4,6 nM)- receptorer. Paliperidon blockerar också alfa1-adrenerga receptorer och, i mindre utsträckning, H1-histaminerga och alfa2-adrenerga receptorer. Paliperidon är inte bundet till kolinerga receptorer. Dominerande central serotoninantagonism har föreslagits kunna minska paliperidons tendens att orsaka extrapyramidala biverkningar.

Terapeutisk plasmakoncentration av paliperidon (> 7,5 ng/mL) uppnåddes dag 4 vilket motsvarade en 60 % D2-receptorblockad beräknad med hjälp av positronemissionstomografi (PET-metodik) hos friska försökspersoner. Denna nivå av blockad motsvarar i sin tur tröskelnivån för potentiell effekt av risperidon i tidigare genomförda studier. Korrelation mellan plasmakoncentration av paliperidon och incidens av extrapyramidala symtom (EPS) analyserades med hjälp av en riskmodell för Xeplion. Vid denna relaterades incidensen av EPS till genomsnittlig plasmakoncentration av paliperidon vid steady state under en sex veckor lång studie med oralt paliperidon. Koncentrationer upp till 20 ng/mL var inte associerade med ökad risk för EPS. Vid plasmakoncentrationer mellan 20 och 40 ng/mL ökade risken för att utveckla EPS med en faktor på 2,8. En dopamin D2-receptorblockad överstigande 80 % är associerad med ökad risk för EPS.

Farmakokinetik

Den interindividuella variabiliteten för paliperidon efter administrering av Xeplion är 40–50 % liknande den för oralt administrerat paliperidon. Data gällande den intraindividuella variabiliteten saknas. Frisättningen av den aktiva substansen startar dag 1 och varar under minst fyra månader (median-Tmax = 13 dagar). Efter en intramuskulär injektion av enstaka doser (25–150 mg) i deltamuskeln observerades i genomsnitt 28 % högre Cmax jämfört med en injektion i gluteusmuskel. Terapeutisk koncentration av paliperidon uppnås därför snabbare vid injektion i deltamuskel jämfört med i gluteusmuskel vilket antas bero på olika distribution av muskel- och fettvävnad i dessa. De två intramuskulära insättningsdoserna i deltamuskeln (150 mg/ dag 1 och 100 mg/ dag 8) bidrar till att terapeutiska koncentrationer snabbt uppnås.

Xeplions frisättningsprofil samt dosregimen gör att terapeutiska koncentrationer kan upprätthållas över tid. Den totala exponeringen med paliperidon efter administrering av Xeplion var dosproportionell över dosintervallet 25–150 mg och mindre än dosproportionell för Cmax för doser som översteg 50 mg. Den observerade halveringstiden styrs av den långsamma absorptionen och ökade med ökande dos. Skenbar halveringstid (median) varierade mellan 25 och 49 dagar.

En vecka efter administrering av en oral engångsdos på 1 mg 14C-märkt paliperidon med omedelbar frisättning hade 59 % av dosen utsöndrats oförändrad i urinen, vilket visar att paliperidon inte metaboliseras i levern i någon större utsträckning. Ungefär 80 % av den tillförda radioaktiviteten återfanns i urinen och 11 % i feces. Fyra metabola vägar har identifierats in vivo, men ingen av dem svarar för mer än 6,5 % av dosen: dealkylering, hydroxylering, dehydrogenering och bensisoxazolklyvning. Visserligen tyder studier in vitro på att CYP2D6 och CYP3A4 har betydelse för paliperidons metabolism, men det finns inga belägg in vivo för att dessa isoenzymer spelar någon betydande roll för paliperidons metabolism.

Lägre exponering noterades vid initiering av behandling hos överviktiga och obesa patienter jämfört med normalviktiga (21 %–32 % dag 8 och 15). Efter den 8:e och 14:e injektionen förelåg ingen större skillnad i AUCτ eller Cmax mellan patienter med normal BMI och överviktiga medan något större skillnad förelåg i jämförelse med obesa.

Farmakokinetiska populationsanalyser från studier med oralt paliperidon gav inga belägg för etnicitetsrelaterade skillnader i paliperidons farmakokinetik efter administrering av Xeplion. Inga kliniskt signifikanta skillnader har observerats mellan kvinnor och män.

I en studie av oralt paliperidon hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass B) var plasmakoncentrationerna av fritt paliperidon liknande dem hos friska individer. Paliperidon har inte studerats hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion.

Totalclearance av paliperidon var minskad hos patienter med nedsatt njurfunktion med i genomsnitt 32 % vid lätt (kreatininclearance [CrCl] = 50 till < 80 mL/min), 64 % vid måttligt (CrCl = 30 till < 50 mL/min) och 71 % vid gravt (CrCl = < 30 mL/min) nedsatt njurfunktion, vilket motsvarar en genomsnittlig ökning av exponering (AUCinf) på 1,5; 2,6 respektive 4,8 gånger jämfört med hos friska individer. Utifrån ett begränsat antal observationer av användning av Xeplion hos individer med lätt nedsatt njurfunktion samt farmakokinetiska simuleringar, rekommenderas en reducerad dos.

Paliperidon förväntas inte ge upphov till några kliniskt betydelsefulla farmakokinetiska interaktioner med läkemedel som metaboliseras av cytokrom P450-isoenzymer.

Samadministrering av paliperidon och natriumvalproat påverkade inte de farmakokinetiska egenskaperna hos valproat. Däremot orsakade samadministrering av paliperidon och karbamazepin en minskning av medelvärdet för Cmax och AUC av paliperidon vid steady state. Vid insättning av karbamazepin ska därför dosen av Xeplion utvärderas och ökas vid behov. Det motsatta gäller vid utsättning av karbamazepin, då dosen av Xeplion ska utvärderas och sänkas vid behov.
Inga interaktionsstudier har utförts för Xeplion och litium, men en farmakokinetisk interaktion är inte trolig. Försiktighet rekommenderas om paliperidon används i kombination med läkemedel som är kända att sänka kramptröskeln, t.ex. fenotiaziner eller butyrofenoner, tricykliska antidepressiva eller SSRI, tramadol, meflokin, etc.

Graviditet och amning

Adekvata data från behandling av gravida kvinnor med paliperidon saknas. Intramuskulärt injicerat paliperidonpalmitat och oralt administrerat paliperidon var inte teratogent i djurstudier, men andra typer av reproduktionstoxikologiska effekter har observerats. Användning av antipsykotiska läkemedel under graviditetens sista trimester har resulterat i långvariga men reversibla neurologiska störningar av extrapyramidal natur hos barnet. Xeplion ska användas under graviditet endast då det är absolut nödvändigt.
Paliperidon passerar över i bröstmjölk i sådan omfattning att effekter på det ammade spädbarnet är sannolika om terapeutiska doser ges till den ammande kvinnan. Xeplion ska inte användas under amning.

Säkerhet

I det kliniska säkerhetsprogrammet för paliperidonpalmitat behandlades 3 817 patienter med Xeplion. Säkerhetsprofilen var överensstämmande med den för paliperidon (Invega) och modersubstansen risperidon och framgår av produktresumén.
De vanligaste rapporterade biverkningarna (≥ 1/10) var sömnlöshet och huvudvärk. Andra vanliga biverkningar (≥ 1/ till < 1/10) var viktökning, förhöjt blodglukos, förhöjda triglycerider i blodet, reaktioner vid administreringsstället, agitation, somnolens, dystoni, parkinsonism, akatisi, dyskinesi, extrapyramidal störning, tremor, yrsel, somnolens, illamående, förstoppning, diarré, kräkningar, övre luftvägsinfektioner och takykardi. Av dessa föreföll akatisi vara dosberoende.

Reaktioner vid injektionsstället

Toxicitetsstudier påvisade en uttalad dosberoende irritationspotential för paliperidonpalmitat vid injektionsstället i djurexperimentella studier inkluderande histiocytära inflammatoriska reaktioner, ofta med granulombildning framför allt vid högre dosering. Den vanligast rapporterade biverkan relaterad till injektionsstället var smärta, lindrig till måttlig. Injektioner i deltamuskel uppfattades som något mer smärtsamma än motsvarande injektioner i gluteusmuskel. Andra reaktioner vid injektionsstället var i de flesta fall lindriga och utgjordes av förhårdnader (vanligt), klåda (mindre vanligt) och knutor (sällsynt).

Viktökning

I en 13 veckor lång studie (3007) med insättningsdosen på 150 mg förelåg en dosberoende trend för den andel individer som uppvisade en onormal viktuppgång på ≥ 7 %, med 5 % incidens i placebogruppen jämfört med 6 %, 8 % och 13 % i de grupper som fick Xeplion i doser om 25 mg, 100 mg respektive 150 mg. Under den 35/52 veckor långa öppna maintenance/relapse-preventionsstudien 3001, uppfyllde 12 % av de Xeplionbehandlade patienterna kriteriet viktuppgång ≥ 7 % från dubbelblindningsfas till slutpunkt. Medelvärdet av viktförändringen från baslinjen i den öppna delen var + 0,7 (4,79) kg.

Serumprolaktin

I kliniska prövningar observerades medianökningar av serumprolaktin hos patienter av båda könen som fick Xeplion. Biverkningar som kan tyda på ökade prolaktinnivåer, t.ex. amenorré, galaktorré och gynekomasti, rapporterades för totalt < 1 % av patienterna.

Överdosering

I allmänhet är de tecken och symtom som kan förväntas de som orsakas av att paliperidons kända farmakologiska effekter blir för stora, dvs. dåsighet och sedering, takykardi och hypotoni, QT-förlängning samt extrapyramidala symtom.

Torsade de pointes och ventrikelflimmer har rapporterats för en patient i samband med överdosering av oralt paliperidon. I fråga om akut överdosering ska man beakta möjligheten att flera läkemedel kan vara inblandade. Man ska även väga in läkemedlets depotkaraktär och paliperidons långa elimineringshalveringstid när man tar ställning till patientens behandlingsbehov och återhämtning.

Litteratur

Resultat och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet.

1. European Public Assessment Report (EPAR): http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/002105/human_med_001424.jsp&murl=menus/medicines/medicines.jsp&mid=WC0b01ac058001d125.

Nedanstående publicerade referenser har inte granskats av Läkemedelsverket.

2. Gopal S, Gassmann-Mayer C, Palumbo J, et al. Practical guidance for dosing and switching paliperidone palmitate treatment in patients with schizophrenia. Current Medical Research & Opinion 2010;26(2):377–87.
3. Gopal S, Vijapurkar U, Lim P, et al. A 52-week open-label study of the safety and tolerability of paliperidone palmitate in patients with schizophrenia. J Psychopharmacol 2010;25:685–97.
4. Hough D, Lindenmayer J P, Gopal S, et al. Safety and tolerability of deltoid and gluteal injections of paliperidone palmitate in schizophrenia. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2009;33:1022–31.
5. Owen RT, Paliperidone palmitate injection: its efficacy, safety and tolerability in schizophrenia. Drugs of Today 2010;46(7):463–71.
6. Pandina G J, Lane R, Gopa S, et al. A double-blind study of paliperidone palmitate and risperidone long-acting injectable in adults with schizophrenia. Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry 2011;35:218–26.
7. Pandina G J, Lindenmayer J P, Lull J, et al. A randomized, placebo-controlled study to assess the efficacy and safety of 3 doses of paliperidone palmitate in adults with acutely exacerbated schizophrenia. J Clin Psychopharmacol 2010;30:235–44.