Xarelto (rivaroxaban)

Sammanfattning

Den aktiva substansen är rivaroxaban. Indikationen är begränsad till profylax vid elektiv knä- eller höftledplastik. Höftfrakturpatienter inkluderades inte i de tre kliniska studier som ingick i utvecklingsprogrammet (RECORD-studierna).

Den godkända indikationen lyder i sin helhet: Förebyggande av venös tromboembolism (VTE) hos vuxna patienter som genomgår kirurgisk elektiv höft- eller knäledsplastik.

Den rekommenderade dosen är 10 mg en gång dagligen. Den inledande dosen ska tas sex till tio timmar efter operationen, förutsatt att hemostas har etablerats.

De genomförda studierna (RECORD) visade att rivaroxaban hade bättre profylaktisk effekt på risken för tromboemboliska komplikationer vid elektiv ledproteskirurgi än enoxaparin.

Nästan 90 % av de inkluderade patienterna fullföljde studierna. Av dessa hade 65 % genomfört studien enligt protokollet. Vanligaste orsaken till avvikelser från protokollet var att en bedömbar flebografi saknades.

I RECORD 1 (höftprotes) uppvisade 18 patienter (1,1 %) i rivaroxabangruppen någon form av tromboembolisk komplikation jämfört med 58 (3,7 %) i enoxaparingruppen (p < 0,001). I RECORD 3-studien (knäprotes) förekom tromboemboliska komplikationer i något högre utsträckning, men fortfarande var andelen drabbade lägre i rivaroxabangruppen, 79 (9,6 jämfört med 166 (18,9 %) för enoxaparin (p < 0,001).

Andelen patienter i samtliga tre studier som uppvisade blödningsproblem var i stort sett lika stor i båda behandlingsgrupperna, 249 (5,4 %) för rivaroxaban jämfört med 242 (5,2 %) i enoxaparingruppen. Det fanns inte heller någon större skillnad mellan antalet ”stora” blödningar, som var 11 (0,24 %) i rivaroxabangruppen jämfört med 9 (0,19 %) för enoxaparin.

Läkemedelsverkets värdering

Xarelto är ett nytt och intressant tillskott till gruppen antikoagulantia. Studierna visar att Xarelto ger ett bättre skydd mot tromboemboliska komplikationer vid elektiv proteskirurgi än vad enoxaparin ger. Det är intressant att denna effekt uppnåddes utan att antalet blödningar ökade jämfört med enoxaparin. En ytterligare fördel för Xarelto gentemot enoxaparin är den enklare, orala administrationsformen.

Resultat

Farmakokinetik

Absorption
Den absoluta biotillgängligheten för rivaroxaban är hög (80–100 %). Maximal koncentration (Cmax) uppnås två till fyra timmar efter tablettintag. Samtidigt födointag påverkar inte AUC eller Cmax. Farmakokinetiken är i det närmaste linjär upp till 15 mg en gång dagligen.

Distribution
Plasmaproteinbindningen hos människa är hög, 92–95 % med huvudsaklig bindning till serumalbumin. Distributionsvolymen är cirka 50 L.

Metabolism och elimination
Av tillfört rivaroxaban metaboliseras cirka två tredjedelar. Hälften av detta elimineras via njurarna och hälften via faeces. Den sista tredjedelen av tillförd dos utsöndras direkt via njurarna i oförändrad form. Rivaroxaban metaboliseras både via CYP3A4, CYP2J2 och CYP-oberoende mekanismer. Baserat på in vitro-undersökningar är rivaroxaban ett substrat för transportproteinerna P-gp (P-glykoprotein) och Bcrp (breast cancer resistance protein).

Klinisk effekt

Tre kliniska fas III-studier (se Tabell I) ingick i underlaget för godkännandet. Två hade likartad design och innebar en jämförelse mellan rivaroxaban och enoxaparin i godkänd regim. I RECORD 1 inkluderades patienter som genomgick höftledsplastik, i RECORD 3 knäledsplastik. I RECORD 2 jämfördes två regimer med olika behandlingstid vid höftledsplastik, varför denna studie inte innebär en ren jämförelse mellan läkemedlen. Resultaten är därför inte fullt ut jämförbara med de andra studierna eller mellan läkemedlen.

Huvudsyftet med både RECORD 1 och 3 var att undersöka effekten av rivaroxabanbehandling på förekomst av:

• Djup ventrombos, både hög och låg, symtomatisk (enbart symtomatiska DVT krävde adjudikering för att inkluderas som ”slutresultat”) eller detekterad med flebografi utförd enligt protokoll.
• Icke dödlig lungemboli.
• Alla dödsfall.
  

Tabell I

Tabell II

En patient kunde ingå i MITT-gruppen om:

1. Den kunde ingå i säkerhetsanalysen (dvs. hade erhållit läkemedel i studien),
2. den hade genomgått avsett ingrepp,
   utvärdering av eventuell tromobos/emboli var möjlig (i huvudsak innebärande förekomst av utvärderingsbar flebografi).

I RECORD 2 studerade man dessutom olika tider för respektive behandling, fem veckor för rivaroxaban mot två veckor för enoxaparin. Effektvariablerna var annars desamma, men på grund av skillnaden i behandlingstid används resultaten från RECORD 2 huvudsakligen för säkerhetsanalysen och som stöd för effektanalysen.

Det totala antalet DVT, dvs. både symtomatiska och sådana som enbart upptäcktes med flebografi var signifikant lägre i rivaroxabangruppen (Tabell I). Av tabellen framgår också att andelen patienter som drabbades av symtomatisk VTE visserligen var numeriskt något större i enoxaparingruppen men denna skillnad var inte statistiskt signifikant i RECORD 1. I RECORD 2 och 3 sågs en statistiskt signifikant skillnad i incidensen av symtomatisk VTE mellan behandlingsgrupperna. Den kliniska betydelsen av asymtomatisk distal trombos kan ifrågasättas men den torde kunna accepteras som surrogatmarkör i jämförande studier. I de aktuella studierna påvisades intressant nog även en reduktion av proximala tromboser med rivaroxaban jämfört med enoxaparin.

Nästan 90 % av de inkluderade patienterna fullföljde studierna men bara 65 % genomförde dem helt enligt protokollet. Vanligaste orsaken till avvikelser från protokollet var att en bedömbar flebografi saknades.

Säkerhet

I fas III-studierna exponerades 1 220 patienter för 10 mg rivaroxaban i ungefär två veckor och 3 437 patienter i ungefär fem veckor. Av alla rivaroxabanbehandlade rapporterade ungefär 64 % något slags biverkning jämfört med 66 % i enoxaparingruppen. Den vanligaste formen av biverkning var olika gastrointestinala symtom. Sådana biverkningar drabbade 26–27 % av de deltagande patienterna oavsett behandling.

I RECORD 1 och 3 var det totala antalet dödsfall tio, icke fatal lungemboli inträffade hos totalt nio patienter. Det förelåg inga skillnader mellan grupperna med avseende på dessa allvarliga händelser (Tabell II). Om RECORD 3 också inkluderas i analysen blir det totala antalet dödsfall bland patienter som fått rivaroxaban sju jämfört med 19 för enoxaparinbehandlade patienter.

Andelen patienter med blödningar var marginellt större i rivaroxabangruppen (Tabell III). Exponeringstiderna var dock relativt korta, och om riskerna ökar med tiden är svårbedömt, men den totala andelen patienter med blödningar ökade inte nämnvärt med längre uppföljning. Efter 35 dagar hade 133 (6 %) av rivaroxabanpatienterna i RECORD 1 en påvisad blödning av någon typ som uppstått under behandling jämfört med 131 (5,9 %) i enoxaparingruppen. Detta ska jämföras med en andel på cirka 5 % som man såg under de första tolv dagarna (Tabell III).

Tabell III

Leverfunktionen kontrollerades noga, men några påtagliga skillnader mellan grupperna kunde inte upptäckas. I de fall en transaminasstegring noterades återgick den i så gott som samtliga fall till det normala.

Rivaroxabanpatienterna uppvisade en något större andel med högre kreatininvärden och ureaförhöjning. Någon förklaring till dessa laboratoriefynd hittades inte men man såg inte någon fortskridande försämring av njurfunktionen och inte heller någon ökning av andelen patienter med konstaterad njursvikt.

Företaget kommer att genomföra vissa riskminskande åtgärder. Dessa består ibland annat i att de genomför en observationell studie med syfte att värdera blödningsincidensen i rutinanvändning.

Litteratur

1. Av företaget insänd dokumentation.
2. Följande studier finns publicerade:
   Eriksson BI, Borris LC, Friedman RJ, et al. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip arthroplasty. N Engl J Med 2008;358:2765–75.
   
   

   Kakkar AK, Brenner B, Dahl OE, et al. Extended duration rivaroxaban versus short-term enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total hip arthroplasty: a double-blind, randomised controlled trial. Lancet E-pub 2008 June 24. DOI:10.1016/S0140-6736(08)60880-6.

   Lassen MR, Ageno W, Borris LC, et al. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty. N Engl J Med 2008;358:2776–86.

   Eriksson BI, Kakkar AK, Turpie AG, et al. Oral rivaroxaban for the prevention of symptomatic venous thromboembolism after elective hip and knee replacement. J Bone Joint Surg Br 2009;91:636–44.
   

3. EPAR: www.ema.europa.eu/htms/human/epar/eparintro.htm