Trobalt (retigabin)

Sammanfattning av kliniska studier

Den farmakokinetiska profilen karaktäriseras av ett linjärt dos-koncentrationsförhållande, övervägande renal elimination och låg sannolikhet för interaktioner med andra antiepileptika. En kort halveringstid medför att preparatet måste doseras 3 ggr/dag. Dosreduktion rekommenderas vid måttligt eller kraftigt nedsatt njur- eller leverfunktion.

Effekten av retigabin som tilläggsbehandling vid partiella anfall har utvärderats i tre dubbelblinda studier som sammanlagt innefattade 1 239 patienter med pågående epilepsibehandling (813 erhöll retigabin och 426 placebo). Endast åtta patienter var äldre än 65 år. Alla patienterna hade partiella anfall som var otillräckligt kontrollerade med 1–3 samtidigt givna antiepileptika och med en genomsnittlig (median) anfallsfrekvens på åtta till tolv anfall per 28 dagar. De randomiserades till placebo eller till retigabin 600, 900 eller 1 200 mg/dag. Den sammanlagda dubbelblinda fasen (kombination av titrering och underhållsfas) var 16 eller 18 veckor.

Effekt

Primärt effektmått i två av studierna och sekundärt i den tredje var responderfrekvens, dvs. andelen patienter med en ≥ 50 % minskning av frekvensen partiella anfall per 28 dagar av underhållsfasen jämfört med baslinjeperioden. Signifikant effekt jämfört med placebo sågs för 1 200 mg-dosen i två av två studier och för 900 mg- respektive 600 mg-dosen i en av två studier (responderfrekvens placebo-19–26 %; 600 mg- 28–39 %; 900 mg- 41–47 %; 1 200 mg-gruppen 41–56 %).

Primärt effektmått i alla tre studierna var procentuell förändring av den totala frekvensen partiella anfall under den dubbelblinda fasen jämfört med en baslinjeperiod på 28 dagar. Signifikant effekt jämfört med placebo sågs för 1 200 mg- och 900 mg-doserna i två av två studier, och för 600 mg-dosen i en av två studier (minskad anfallsfrekvens i placebo- 13–18 %; i 600 mg- 23–28 %; i 900 mg- 29–40 % och i 1 200 mg-gruppen 35–44 %).

Subgruppsanalyser baserade på anfallstyp påvisade ingen reduktion av de sekundärt generaliserade anfallen. Studierna var begränsade i tid med en underhållsfas på åtta eller tolv veckor. I öppna förlängningsstudier av de tre placebokontrollerade studierna kvarstod effekten under en utvärderingsperiod på minst tolv månader (365 patienter).

Säkerhet

Säkerhetsdatabasen från det kliniska utvecklingsprogrammet för patienter som behandlats med åtminstone en dos retigabin för epilepsi inkluderar totalt 2 034 patienter.

I de tre pivotala studierna ledde biverkningar till behandlingsavbrott hos 17–31 % (dosberoende) av de aktivt behandlade patienterna jämfört med 10 % i placebogruppen. Avbrotten skedde framför allt under titreringsfasen (doshöjning 150 mg per vecka) och de vanligaste orsakerna var trötthet, yrsel, förvirring och somnolens.

Det fanns ett tydligt dosresponssamband för ett flertal vanliga och mycket vanliga biverkningar såsom yrsel, somnolens, förvirring, afasi, koordinationssvårigheter, tremor, balansrubbning, minnesstörning, gångrubbning, dimsyn och förstoppning.

En relativt hög incidens av psykoser/hallucinationer sågs vid behandling med de högsta retigabindoserna (9 fick psykos och 14 hallucinationer vid aktiv behandling, jämfört med 0 respektive 2 vid placebo). Viktuppgång (i snitt 1,9 kg till vecka 20) var vanligt förekommande.

Därutöver fanns andra säkerhetsfynd som är mer ovanliga för antiepileptika, såsom symtom från njurar/urinvägar och QTc-förlängning. Man har även sett några fall av allvarliga hjärtarytmier (utan samband med QTc-förlängning).

Svårigheter att påbörja urinering var vanligare hos aktivt behandlade jämfört med placebobehandlade. Fyra patienter med aktiv behandling och en med placebo behövde kateteriseras på grund av urinretention. Prekliniska studier tyder på att retigabin påverkar urinblåsans funktion. Mekanismen skulle kunna vara en reduktion av den glatta muskulaturens kontraktilitet medierad via en påverkan på kaliumkanaler i urinblåsan.
Behandlingen är associerad med en liten dosberoende förlängning av QT-intervallet (en genomsnittlig ökning av den på individnivå korrigerade QT-tiden på upp till 6,7 ms hos friska vid retigabin upptitrerad till 1 200 mg/dag). QTc-förlängningen har inte medfört några kliniska symtom i genomförda studier. Det kan dock inte uteslutas att även en liten QTc-förlängning kan ha klinisk relevans i patientgrupper med hög risk (t.ex. hjärtsjukdom eller samtidig behandling med andra QTc-förlängande läkemedel).

Med anledning av biverkningsmönstret och säkerhetsrisker har ett särskilt riskhanteringsprogram tagits fram – sammanfattningsvis information till patienten och observans gällande psykos, urinretention och QTc-förlängning. EKG rekommenderas före behandlingsstart på riskpatienter.

Läkemedelsverkets värdering

Trobalt är ett antiepileptikum med en ny verkningsmekanism. Effektstorleken förefaller likvärdig med andra antiepileptika med samma indikation, dock saknas jämförande studier. Även på säkerhetssidan liknar Trobalt andra antiepileptika med en hög frekvens av dosberoende CNS-biverkningar. Därutöver finns risk för bland annat QTc-förlängning och urinretention, vilket också måste beaktas vid insättande.
Många epileptiker har en otillfredsställande anfallssituation trots idag tillgängliga behandlingsalternativ. Det finns således behov av ytterligare läkemedel, särskilt med alternativa verkningsmekanismer. Trobalt kan vara av värde för enskilda patienter.

Indikation, dosering

Tilläggsbehandling vid partiella anfall med eller utan sekundär generalisering hos vuxna (18 år och äldre) med epilepsi. Trobaltdosen måste gradvis ökas i enlighet med det individuella svaret för att optimera balansen mellan effekt och tolerabilitet. Maximal startdos är 300 (100 mg tre gånger dagligen). Därefter ökas den totala dagliga dosen med högst 150 mg varje vecka beroende på den enskilda patientens svar och tolerabilitet. En effektiv underhållsdos förväntas vara mellan 600 mg/dag och 1 200 mg/dag. Den maximala totala underhållsdosen är 1 200 mg/dag. Säkerhet och effekt av doser högre än 1 200 mg/dag har inte fastställts.

Bakgrund

I Sverige finns ungefär 60 000 personer med epilepsi där upp emot en tredjedel inte når långvarig anfallsfrihet trots många tillgängliga behandlingsalternativ.

Den aktiva substansen retigabin påverkar neuronala kaliumkanaler, vilket är en ny verkningsmekanism för antiepileptika.

Litteratur

Reslutat och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet. Nedanstående publicerade referenser enligt punkt 3 har inte granskats av Läkemedelsverket.
1. EPAR (http://www.ema.europa.eu).
2. Av företaget insänd studiedokumentation.
3. De tre pivotala studierna:
Porter RJ, Partiot A, Sachdeo R, et al. Randomized, multicenter, dose-ranging trial of retigabine for partial-onset seizures. Neurology 2007;68:1197–204.

Brodie MJ, Lerche H, Gil-Nagel A, et al. Efficacy and safety of adjunctive ezogabine (retigabine) in refractory partial epilepsy. Neurology 2010;75:1817–24.

French JA, Abou-Khalil BW, Leroy RF, el al, on behalf of the RESTORE 1/Study 301 Investigators. Randomized double-blind, placebo-controlled trial of ezogabine (retigabine) in partial epilepsy. Neurology 2011;76:1–9.