Toviaz (fesoterodin)

Sammanfattning

Toviaz är ett nytt antikolinergiskt läkemedel för symtomatisk behandling av trängningsinkontinens och/eller ökad frekvens av blåstömningar och/eller trängningar, som kan uppträda hos patienter med överaktiv blåsa (OAB = overactive bladder syndrome).

Kliniska studier visar att Toviaz är bättre än placebo avseende sänkning både av antalet vattenkastningar och av inkontinensepisoder. Likaså var andelen patienter som rapporterade att deras tillstånd hade ”förbättrats” eller ”förbättrats avsevärt” högre i Toviaz-gruppen än i placebogruppen. Patienterna utgjordes till 79 % av kvinnor och till 21 % av män.

Biverkningarna i de kliniska studierna av Toviaz utgjordes av kända antimuskarina sido-effekter såsom muntorrhet, ögontorrhet, dyspepsi och förstoppning i stigande frekvens med ökande dos. De flesta biverkningarna rapporterades som milda till måttliga i svårighetsgrad. Enstaka fall av urinretention eller residualurin över 200 ml rapporterades. Antimuskarina biverkningar förefaller förekomma i något högre frekvens vid behandling med Toviaz jämfört med tolterodin, som var jämförelseläkemedel.

Ingen uppenbar QT-förlängande effekt noterades, vare sig i en specifik QT-studie eller vid EKG-analyser från kliniska fas II–III-studier. Dock rapporterades enstaka QT-relaterade händelser men frekvensen i Toviaz-gruppen var ej skild från frekvensen i placebogruppen.

Rekommenderad startdos är 4 mg per dygn och maximal dygnsdos är 8 mg. Full behandlingseffekt uppnås mellan två och åtta veckor efter behandlingsstart. En utvärdering av behandlingseffekten i relation till uppvisade sidoeffekter rekommenderas därför hos den enskilda patienten efter cirka åtta veckors behandling.

Läkemedelsverkets värdering

Behandlingseffekten av Toviaz 4 mg dagligen bedöms som måttlig och likvärdig med effekten av andra godkända antikolinerga läkemedel med samma indikation. Möjligheten till en ökning av dygnsdosen till 8 mg kan utgöra en fördel för vissa patienter, om de tolererar de antikolinerga bieffekterna.

Verksam beståndsdel

Toviaz (fesoterodin) är en ”prodrug” som efter oral tillförsel, snabbt och fullständigt, hydrolyseras av ospecifika esteraser till sin aktiva metabolit 5-hydroxymetylderivat, SPM 7605. Den aktiva metaboliten – som också bildas vid tillförsel av tolterodin (Detrusitol) – står för den huvudsakliga effekten.

Indikationer

Toviaz är indicerat vid symtomatisk behandling av trängningsinkontinens och/eller ökad frekvens av blåstömningar och/eller trängningar, som kan uppträda hos patienter med överaktiv blåsa (OAB).

Dosering

Rekommenderad startdos är 4 mg dagligen. Baserat på individuellt svar kan dosen ökas till 8 mg dagligen, vilket är maximal dygnsdos.
Full behandlingseffekt uppnås mellan två och åtta veckor efter behandlingsstart och därför rekommenderas en utvärdering av den individuella behandlingseffekten efter åtta veckors behandling.

Klinik

Bakgrund

Symtom från urinblåsan, såsom täta trängningar med eller utan urininkontinens, ökar i frekvens med åldern hos både kvinnor och män. I enstaka fall kan symtomen förklaras av infektion, tumör eller neurologisk störning men i de flesta fall kan symtomen inte relateras till någon påvisbar sjukdomsprocess. Överaktiv blåsa (OAB) är en klinisk diagnos, som betecknar ett tillstånd med täta trängningar till miktion, med eller utan inkontinens, ofta med nokturi. Vid urodynamisk undersökning med cystometri av patienter med överaktiv blåsa ses ofta under fyllnadsfasen kontraktioner i urinblåsans detrusormuskel samtidigt som en känsla av trängning uppträder.

Orsaken till överaktiv blåsa är okänd och förekomsten är sannolikt undervärderad då flertalet epidemiologiska undersökningar har fokuserat på urininkontinens, som ej är obligat för diagnosen. Prevalensen i Europa uppskattas för närvarande till cirka 16 %. Tillståndet är vanligare hos kvinnor än hos män men skillnaden i förekomst utjämnas med stigande ålder.

Behandlingsmetoder för täta trängningar med eller utan urininkontinens inkluderar elektrostimulering, blåsträning och antikolinerga läkemedel. Den största nackdelen med antikolinerga läkemedel är biverkningar, som ofta uppträder även vid rekommenderade doser.

Klinisk effekt

Kliniska studier

Effektutvärderingen av Toviaz baseras på resultatet av 19 fas I-, tre fas II- samt två  större randomiserade, dubbelblinda fas III-studier. Totalt inkluderades 2 288 patienter i fas II- och III-studier. I båda fas III-studierna (vars aktiva behandlingsfas pågick under tolv veckor) jämfördes Toviaz 4 mg och 8 mg med placebo. Patienterna utgjordes till 79 % av kvinnor och till 21 % av män, med en medelålder av 58 år (spridning 19–91 år), alla med den kliniska diagnosen OAB. Av patienterna var 33 %  > 65 år och 11 % var = 75 år.

Ett aktivt jämförelseläkemedel (tolterodin) ingick i en av behandlingsarmarna, men i den statistiska beräkningen av behandlingseffekt gjordes endast jämförelse till placebogruppen.

Tre olika utfallsmått studerades: 

1. Antalet vattenkastningar/24 timmar.
2. Antalet inkontinensepisoder/24 timmar.
3. Patientens självskattning av behandlingseffekt (treatment response).
   

Resultat

Patienter behandlade med Toviaz uppnådde en signifikant mer uttalad sänkning både av medelantalet vattenkastningar och av inkontinensepisoder per 24 timmar än placebogruppen. Likaså var patientens självskattning av behandlingseffekt (andel patienter som rapporterade att deras tillstånd har ”förbättrats” eller ”förbättrats avsevärt”) signifikant högre i Toviaz-gruppen än i placebogruppen. Se Tabell nedan.

Tabell I

Farmakodynamik och farmakokinetik

Muskarinreceptorer spelar en viktig roll i flertalet kolinerga funktioner i kroppen såsom kontraktion av urinblåsans glatta muskulatur och salivsekretion.
Kända antimuskarina effekter inkluderar bland annat nedsatt salivation, nedsatt tarmmotilitet samt hjärtklappning.

Toviaz (fesoterodin) är en kompetitiv, specifik muskarinreceptorantagonist som efter oral tillförsel snabbt och fullständigt hydrolyseras av icke-specifika plasmaesteraser till sin aktiva metabolit, 5-hydroxymetylderivat, SPM 7605, vilket är samma aktiva metabolit som bildas efter tillförsel av tolterodin (Detrusitol).

Den aktiva metaboliten är en potent, icke selektiv muskarinreceptorantagonist med 100 gånger högre affinitet till muskarinreceptorn än modersubstansen.

En maximal plasmanivå av den aktiva metaboliten nås cirka fem timmar efter intaget av Toviaz, och påverkas ej nämnvärt av samtidigt födointag. Halveringstiden är ungefär 6–9 timmar. Efter 18–27 timmar har cirka 90 % av läkemedlet försvunnit ur kroppen. Variabilitet mellan individer uttryckt i exponeringsmått var cirka 30–60 %.

Särskilda patientpopulationer

Hos patienter med nedsatt njur- och leverfunktion förordas försiktighet (se doseringsavsnittet och kontraindikationer (sektion 4.2 och 4.3 i produktinformationen). För patienter som är genetiskt långsamma metaboliserare ses ungefär en fördubblad exponering av den aktiva metaboliten, vilket har tagits i beaktande i doseringsavsnittet. Vid samtidig administrering av starka CYP3A4-hämmare och starka CYP2D6-hämmare förordas försiktighet (se avsnitten 4.2, 4.3, 4.4 och 4.5 i produktinformationen).

Säkerhetsvärdering

De biverkningar som rapporterades i de kliniska studierna, där 2 288 patienter följdes under tolv veckor, var milda till måttliga i svårighetsgrad och utgjordes av kända antimuskarina sidoeffekter såsom muntorrhet (22–35 %), ögontorrhet (1–3 %), dyspepsi (2–3 %) och förstoppning (4–6 %) i stigande frekvens med ökande dos. Enstaka fall av urinretention eller residualurin över 200 ml rapporterades.

Antimuskarina biverkningar förekom oftare vid behandling med Toviaz jämfört med placebo och något oftare jämfört med behandling med tolterodin. De flesta biverkningar debuterade under den första behandlingsmånaden med undantag av urinretention/residualurin > 200 ml, som förekom även efter lång tids behandling och var vanligare hos män än hos kvinnor. Andelen patienter som avbröt behandlingen på grund av biverkningar, i de två kliniska studierna, varierade mellan 3 och 6 % hos de patienter som erhöll 4 mg och 6–10 % hos de patienter som erhöll 8 mg per dygn.

Säkerhetsprofilen för Toviaz har även studerats i en öppen långtidsstudie där totalt 856 patienter deltog och exponerades för 8 mg i minst sex månader. Dessutom ingår 515 individer som exponerades mellan ett och två år samt 58 individer som exponerades för fesoterodin 8 mg längre än två år.

Effekt av Toviaz på QT-intervall utvärderades bland annat genom EKG-analyser i de kliniska studierna, där hjärtfrekvenskorrigerat QT-intervall ej skilde sig från placebobehandlade patienter. Incidensen av frekvensen QTc > 500 ms eller QTc-ökning  > 60 ms var 1,9 %, 1,3 %, 1,4 % och 1,5 % för respektive fesoterodin 4 mg, 8 mg, 12 mg och placebo.

Effekt på QT-intervallet av fesoterodin 4 mg och 28 mg har även undersökts i en dubbelblind, randomiserad, placebo och positiv (moxifloxacin 400 mg) kontrollerad studie, under en tidsperiod av tre dagar, i vilken 261 friska frivilliga män och kvinnor i åldrarna 45–65 år deltog. Förändring från baslinje i QTc, baserat på Fridericia-korrektion, visade inga skillnader mellan Toviaz och placebogruppen.

Även om ingen QT-förlängande effekt således noterades i studier, inträffade enstaka QT-relaterade händelser i de kliniska studierna men den kliniska relevansen av dessa fynd är oklar. Toviaz ska i likhet med andra antimuskarina substanser användas med försiktighet hos patienter med en ökad risk för QT-förlängning såsom vid hypokalemi, bradykardi, vid samtidig administrering av läkemedel kända för att förlänga QT-intervallet. Toviaz ska även användas med försiktighet hos patienter med kardiella sjukdomar såsom myokardiell ischemi, arytmi och kronisk hjärtsvikt. Detta gäller särskilt vid behandling med CYP3A4-hämmare, varför denna kombination ska undvikas.

Litteratur

Av företaget insänd ännu ej publicerad dokumentation.
EPAR