Thalidomide Pharmion (talidomid)

Sammanfattning

Thalidomide Pharmion, talidomid, blev nyligen godkänt för användning vid multipelt myelom (MM) i kombination med melfalan och prednisolon, till patienter som är över 65 år, eller patienter som inte är kandidater för högdosbehandling med cytostatika och stamcellstransplantation. Det är det första läkemedlet på decennier som godkänns för primär behandling av MM. Kombinationen melfalan, prednisolon och talidomid (MPT) jämfördes i en randomiserad studie där 447 patienter ingick, mot tidigare standardbehandling med enbart melfalan och predninsolon (MP), samt mot en intermediär högdoskombination av andra cytostatika (MEL100). Det visades att MPT gav en medianöverlevnadsvinst av 18,4 månader gentemot standardbehandling med MP. Hazard ratio var 0,59 på en signifikansnivå av 0,0008. Alla effektmått pekade i samma riktning med respons hos 85 % av talidomidbehandlade patienter gentemot 51 % hos konventionellt behandlade, och ett övertygande hazard ratio även för progressionsfri överlevnad (PFS) på 0,45 (p< 0,0001). PFS ökade i mediantid från 17,2 till 27,6 månader. Nackdelarna består främst i talidomids teratogena effekt, en ökad risk för tromboemboliska komplikationer och perifer neuropati hos patienter som får talidomid. Råd angående antitrombosterapi är beroende av riskfaktorer och ges i produktinformationen. Neuropatin beror av kumulativ dos och är i stor utsträckning reversibel vid utsättning av talidomid.

Med anledning av den sedan tidigare kända fosterskadande effekten av talidomid, i Sverige känt som Neurosedyn-katastrofen, var patientorganisationer konsulterade under utarbetandet av de säkerhetsåtgärder som företaget och sjukvården måste vidta i samband med behandling med läkemedlet. Alla patienter får en säkerhetsinformation muntligt och skriftligt, och alla kvinnor i fertil ålder måste regelbundet genomföra gravidetstester samt skydda sig mot graviditet enligt fastställda rutiner. Även män som använder talidomid måste skydda en fertil kvinnlig partner från exponering via semen genom att använda kondom. Då MM främst drabbar äldre patienter är andelen fertila kvinnor i patientgruppen låg.

Läkemedelsverkets värdering

Thalidomide Pharmion bedöms vara ett mycket värdefullt tillskott i terapiarsenalen mot MM. Vid sidan om Velcade och Revlimid, som är godkända alternativ i senare skede av sjukdomen, är Thalidomide Pharmion ytterligare en effektiv behandling mot en sjukdom med dålig prognos där tillgången på nya läkemedel ger en klar medicinsk nytta genom förlängd överlevnad. Trots den kraftigt fosterskadande effekten, överväger de positiva effekterna på ett för patienterna med MM mycket gynnsamt sätt. Kvinnorna i patientgruppen är i stor utsträckning i postfertil ålder och när så inte är fallet vidtas åtgärder enligt ett fastställt graviditetspreventionsprogram.

Verksam beståndsdel

Den verksamma beståndsdelen är kemiskt beskriven som 2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)isoindol-1,3-dion och har följande struktur:

Indikationer

Thalidomide Pharmion i kombination med melfalan och prednisolon är indicerat som primär behandling av multipelt myelom hos patienter som är över 65 år eller när högdoskemoterapi inte är lämpligt.

Läkemedlet förskrivs och dispenseras i enlighet med Thalidomide Pharmions graviditetspreventionsprogram.

Dosering

Den rekommenderade dosen är 200 mg dagligen. Thalidomide Pharmion skall tas som en enda daglig dos vid sänggåendet, för att reducera negativa effekter av somnolens. Läkemedlet kan tas med eller utan föda. Behandlingen består av maximalt tolv sexveckorscykler.

Patienter ska monitoreras noga med speciell uppmärksamhet för: tromboemboliska komplikationer, perifer neuropati, hudreaktioner, bradykardi, synkope och somnolens. Rekommendationer beträffande dosreducering vid biverkningar och individuellt anpassad antitrombotisk profylax finns i produktresumén.

Klinik

Klinisk effekt

I den pivotala studien IFM 99-06 användes en doseringsstrategi där behandlingen inleddes med en daglig dos på 200 mg som kunde dubbleras till 400 mg baserat på tolerabilitet. Doseringsförfarandet av talidomid i studien baserades på klinisk erfarenhet och publicerade data från okontrollerade studier som genomförts med läkemedlet. I praktiken behandlades få patienter med högre doser då tolerabilitet över startdos är låg, varför eskalering inte föreslås i den fastställda posologin.

IFM 99-06 var en öppen randomiserad fas III-studie där 447 patienter med MM ingick. De viktigaste inklusionskriterierna var aldrig tidigare behandlad MM (SWOG-kriterier) stadium II eller III (Durie-Salmon klassificering) eller stadium I med hög progressionspotential, 65–75 års ålder eller inte kandidat för högdosbehandling med stamcellstransplantation. Patienter med grav njur- eller leverinsufficiens, respektive hjärtsjukdom var inte inkluderade i studien.

Man randomiserade patienterna i proportionerna 3:2:2 till kontrollbehandling med melfalan prednisolon (mefalan 0,25 mg/kg, prednisolon 2 mg/kg, dag 1–4/ 6 veckorscykel) (MP): kontrollbehandling + talidomid (MPT): intermediär högdosregim baserat på melfalan (MEL100) med perifer stamcellstransplantation. Ingen stratifiering tillämpades.

Studien stoppades i förtid på grund av positivt utfall i en förplanerad interimsanalys. Demografiska och sjukdomsrelaterade faktorer var lika fördelade mellan behandlingsarmarna. Utfallet i studien visas i nedanstående Tabeller och Figurer.

Tabell I. Visar överlevnadsanalysen (primärt effektmått) i studie IFM 99-06.

Figur 1: Totalöverlevnad, ITT-analys (Studie IFM 99-06).
Figur 2. Progressionsfri överlevnad, ITT-analys (Studie IFM 99-06).

Multivariatanalyser genomfördes med ett stort antal förbestämda prognostiska faktorer. Behandlingseffekten var likartad genom alla grupper utom för gruppen med ett kreatininvärde som översteg 177 mikromol/L, som föreföll sakna tilläggseffekt av talidomid. Den allra största nyttan av tillägg med talidomid sågs i grupperna med sämst prognos.

I övrigt är det intressant att notera att en intermediär högdosterapi med stamcellstransplantation i denna studie inte tillför någon nytta jämfört med etablerad standardbehandling med melfalan och prednisolon i den undersökta patientgruppen.

Farmakodynamik och Farmakokinetik

Talidomid verkar genom anti-angiogenetisk och immunomodulerande/ antiinflammatorisk aktivitet. Den precisa verkningsmekanismen mot MM är inte utredd. Många mekanismer är involverade i läkemedlets farmakologiska effekt och nedan listas några effekter som beskrivits i litteraturen:

• minskad produktion av monocytära cytokiner
• induktion av produktion och aktivering av T-celler och NK-celler
• ökad produktion av IL-10, IL-2 och interferon-y
• hämning av TNF-alfa
• inhibition av kemotaxis vid inflammation
• nedreglering av VEGF expression.

Förutom teratogenicitet är talidomids CNS-aktivitet utmärkande, och dess användning på sextiotalet som sömnmedel och medel mot graviditetsillamående, grundades på de sedativa effekterna som medlet har. Efter indragningen i samband med Neurosedyn-katastrofen har talidomid blivit godkänt i vissa länder för behandling av spetälska (erytema nodosum leprosum, ENL).

Farmakokinetiken av talidomid känneteckans av långsam absorption från GI-kanalen efter oral administration som förlångsammas av födointag. Talidomid finns i semen hos män i lika nivåer som i plasma, och män med gravid partner eller om kvinnan är i fertil ålder och inte använder effektiv antikonceptionsmetod, måste använda kondom. Eliminationsvägen tros vara icke-enzymatisk hydrolys och utsöndringen icke renal. Halveringstiden efter orala doser på 50–400 mg är 5,5–7,3 timmar. Företaget har förbundit sig att utreda metabolisering och elimination av talidomid mera utförligt, samt att göra en populationskinetisk-dynamisk interaktionsstudie i MM patienter.

Säkerhetsprofil

Totalt har 1 260 patienter behandlats med talidomid i studierna som presenterades i ansökan. I den pivotala studien, där 429 patienter ingick, var behandlingen planerad till tolv cykler under 18 månader. Ungefär hälften av patienterna som randomiserats till MP eller MPT fick åtminstone nio behandlingscykler av MP. Sextiotvå procent avslutade talidomidbehandlingen i förtid och 38 % fick reducera startdosen. Mediantiden för talidomidbehandling var 10,5 månader och mediandosen var 217,4 mg dagligen. I MEL100-gruppen genomförde 62 % av patienterna de två planerade transplantationerna av stamceller.

Utmärkande för biverkningsprofilen är vid sidan om den teratogena risken en ökad risk för trombotisk komplikation och perifer neuropati. De vanligaste biverkningarna (förekomst hos > 7,5 % av patienterna) i studien sammanfattas och några utvalda presenteras mer i detalj, i nedanstående tabeller.
 

Tabell II. Biverkningsöversikt för pivotal studie IFM 99-06.
Tabell III. Biverkningar av särskilt intresse i studie IFM-99-06.
 

I den pivotala studien rapporterades allvarliga biverkningar hos 38,7 % av patienterna som fick talidomid och hos 29,5 % av dem som fick enbart melfalan och predninsolon. Under studien inträffade 35 dödsfall, 18 i MP-, sju i MPT- och tio i MEL100-gruppen.

Graviditetspreventionsprogram

I samband med marknadsföringen av Thalidomide Pharmion måste företaget informera sjukvården i varje enskilt land i EU om produkten. Den viktigaste informationen är relaterad till den kända allvarliga teratogeniciteten som talidomid har. Pharmion har tillsammans med den europeiska läkemedelsmyndigheten (EMEA), patientorganisationer och europeiska intresseföreningar för neurosedyndrabbade utarbetat ett graviditetspreventionsprogram. Detta är snarlikt det som används för den farmakologiskt besläktade substansen lenalidomid. Graviditetspreventionsprogrammet ingår som en del i ett utbildningsmaterial som är obligatoriskt för sjukvården och varje patient som behandlas med Thalidomide Pharmion. Det är fullständigt beskrivet i den sedvanliga produktinformationen och utbildningsmaterialet till hälso- och sjukvården. En patientbroschyr riktad direkt till patienter och anhöriga som beskriver sjukdomen, behandlingen, graviditetspreventionsprogrammet och biverkningar finns också att tillgå. Behandlande läkare åläggs att föra ett patientkort som dokumenterar reproduktivt status hos kvinnliga patienter, försäkran om att rådgivning skett, information om vilken antikonceptionsmetod som används och utfall av graviditetstest. 

Litteratur

1. EPAR
2. Bilaga till kommissionens beslut om godkännande; ”Villkor eller begränsningar avseende en säker och effektiv användning av läkemedlet som ska genomföras av medlemsstaten”.
   

Resultat och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet.