Prolia (denosumab)

Sammanfattning

Denosumab är en monoklonal antikropp som förhindrar differentiering av prekursorceller till bennedbrytande celler – en ny behandlingsprincip för behandling av osteoporos.
I den viktigaste placebokontrollerade studien för indikationen postmenopausal osteoporos ingick närmare 8 000 patienter som behandlades under tre års tid. Hos dessa sågs en relativ minskning av risken för ny kotfraktur om 68 % och en 40-procentig relativ riskminskning för höftfraktur. Bentätheten ökade signifikant mer under ett år i jämförande studier med denosumab- än med alendronatbehandling. I indikationen postmenopausal osteoporos inbegrips också kvinnor med ickemetastasterande bröstcancer som behandlas med aromatashämmare.

I den studie som ligger till grund för godkännande av indikationen behandling av benförlust på grund av antihormonell behandling hos män med prostatacancer som löper ökad risk för frakturer ingick nära 1 500 män som behandlades under tre år. Relativ riskminskning för nya kotfrakturer under tre års behandling var i denna studie 62 %.

I studien av män med prostatacancer förekom katarakt i något ökad omfattning, likaså sågs en ökad förekomst av godartade tumörer, framför allt basaliom. I två andra studier sågs en måttligt ökad förekomst av sjukhusvårdskrävande infektioner. I övrigt skilde sig inte säkerhetsprofilen mellan denosumab och placebo i de kliniska studierna.

Erfarenheten av långtidsbehandling är alltjämt begränsad och risken för käkosteonekros i de aktuella patientkategorierna kan ännu inte fullt bedömas.

D-vitamin och kalk bör ges under behandling med denosumab.
Patienter med allvarlig njurfunktionsnedsättning bör övervakas med avseende på serumkalknivåer när de behandlas med denosumab.

Läkemedlet ges som en subkutan injektion, 60 mg var sjätte månad.

Läkemedelsverkets värdering

Denosumab innebär en ny behandlingsprincip för behandling av benskörhet. Medlet är ett värdefullt behandlingsalternativ, med god frakturpreventiv effekt. I en population patienter med postmenopausal osteoporos sågs behandlingsresultat jämförbara med de bästa som hittills visats för bisfosfonater. Denosumab är det första läkemedel som godkänts för behandling av benförlust på grund av antihormonell behandling hos män med prostatacancer.
Med tanke på att den behandlingsprincip som denosumab representerar kan tänkas interferera med immunsystemet och att erfarenheterna av långtidsbehandling hos människa alltjämt är begränsade torde medlet initialt vara mest aktuellt för patienter som ej tål eller har svårt att praktiskt klara behandling med tidigare tillgängliga terapier.

Verksam beståndsdel

Denosumab är en human monoklonal IgG2-antikropp producerad i en cellinje från däggdjur med rekombinant DNA-teknik.

Indikationer

Behandling av osteoporos hos postmenopausala kvinnor som löper ökad risk för frakturer. Prolia minskar signifikant risken för vertebrala och icke-vertebrala frakturer samt höftfrakturer.

Behandling av benförlust på grund av antihormonell behandling hos män med prostatacancer som löper ökad risk för frakturer. Hos män med antihormonell behandling mot prostatacancer minskar Prolia signifikant risken för vertebrala frakturer.

Dosering

Den rekommenderade dosen av Prolia är 60 mg givet som en enkel subkutan injektion en gång var sjätte månad, i låret eller i buken eller på baksidan av armen.

Patienterna måste ges adekvat tillskott av kalcium och vitamin D.

Klinik

Bakgrund

Osteoporos är en systemisk skelettsjukdom som karakteriseras av låg benmassa och försämrad benvävnad, med åtföljande ökad benskörhet och frakturbenägenhet. Åldrande och menopaus är två huvudorsaker till osteoporos. Det finns också andra riskfaktorer såsom hereditet, undervikt, antihormonell behandling, lågt kalkinnehåll i kosten, stillasittande och rökning. Trots att osteoporos drabbar hela skelettet så är kotkompressionsfrakturer och traumatiska frakturer i handled och lårbenshals de vanligaste osteoporotiska frakturerna. Frakturer hos äldre leder ofta till förlust av rörlighet och oberoende och till social isolering och depression samt är associerat med ökad risk för senare frakturer. Dessutom utgör osteoporotiska frakturer en betydande belastning på sjukvården och en ekonomisk påfrestning för samhället.

Tidigare godkända läkemedel mot osteoporos är
a) Antiresorptiva läkemedel såsom bisfosfonater, hormonella medel såsom selektiva östrogenreceptormodulatorer (SERMs) och östrogensubstitution (HRT);
b) Paratyreoideaanaloghormonet teriparatid vilket har en anabol effekt på benvävnaden genom att minska ostoblastaktiviteten mindre än osteoklastaktiviteten;
c) Strontiumranelat vilket ökar bennybildning och minskar benresoption.

Verkningsmekanism

Denosumab har en annan och ny verkningsmekanism, jämfört med tidigare godkända läkemedel för behandling av osteoporos. Det är en fullt human IgG2-antikropp vilken med hög affinitet binds till och inhiberar aktivering av receptorn RANK ligand (RANKL) på vissa omogna prekursorceller och därigenom inhiberar differentiering av dessa celler till bennedbrytande celler, osteoklaster, och även hämmar aktivering och överlevnad av osteoklaster. Produktionen av RANKL är ökad när östrogenhalten är låg, såsom efter menopaus och vid antihormonell behandling, vilket obehandlat leder till ökad bennedbrytning.

Farmakokinetik och farmakodynamik

Liksom andra antikroppar nedbryts denosumab genom internalisering åtföljt av intracellulär nedbrytning till små peptider och aminosyror. I djurförsök utsöndrades huvuddelen av aktiviteten i urinen och endast 1–3 % av aktiviteten återfanns i faeces.
Den godkända doseringen 60 mg var sjätte månad stöds av resultat från kliniska studier. I studie 20010223 gavs två doser om 60 mg var sjätte månad, se Figur 1.

Figur 1. Medelvärden för serumkoncentration av denosumab samt procentuell ändring från baslinjen av benresorptionsmarkören serum-CTX1 och bentäthet i ländryggen på Y-axeln. 

Någon tendens till bildning av neutraliserande antikroppar mot denosumab kunde ej påvisas i kliniska prövningar med denosumab.

Klinisk effekt

Postmenopausal osteoporos

Studie 20030216 var huvudstudien för denna indikation. Det primära effektmåttet var incidensen nya kotfrakturer efter tre års behandling, sekundära effektmått var tid till första ickevertebrala fraktur och tid till första höftfraktur. I studien inkluderades 7 868 postmenopausala kvinnor med en bentäthet mellan T-score –2,5 och –4 i höft eller ländrygg. Studiepatienterna randomiserades 1:1 till att få behandling med placebo eller denosumab, 60 mg var sjätte månad givet som subkutan injektion. Vid studiestart var medelåldern hos patienterna 72,3 år, bentätheten i ländrygg var –2,8 och tid efter menopaus var i medeltal 24,2 år. Sannolikheten för att få större osteoporotiska frakturer och höftfrakturer inom tio år, beräknat med FRAX-metoden, var vid studiestart lika i placebogruppen och i denosumabgruppen. För resultat av primära och sekundära effektmått, se Figur 2 och Tabell I.

Figur 2. Resultat av primära och sekundära effektmått i studie 20030216.

Tabell I. Frakturdata från studie 20030216.

I subgruppsanalyser befanns behandlingseffekten vara oberoende av vikt och body mass index (BMI).

Behandlingseffekten av denosumab hos kvinnor med postmenopausal osteoporos kunde bekräftas i sju stödjande studier, varav tre var alendronatkontrollerade. Bentäthet efter tolv månaders behandling med denosumab ökade mera än hos de hos patienter som behandlades med alendronat.
Se Figur 3.

Figur 3. Procentuell ökning av bentäthet från studiestart efter ett år i samtliga lokalisationer, data från studierna 20050141 och 20050234.
 

I några av de kliniska studierna studerades även utsättande av denosumab. Till skillnad mot bisfosfonater, vilkas behandlingseffekt kvarstår under flera års tid efter avslutad behandling, har denosumab en snabbare avklingande effekt. I studie 20010223 återgick bentätheten till ungefär status vid studiestart cirka tolv månader efter avslutande av denosumabbehandling och låg kvar på denna nivå utan behandling under det följande året. Benmassan var två år efter utsättande av denosumab högre än i placebogruppen men lägre än i alendronatgruppen. Se Figur 4.

Figur 4. Procentuell förändring i ländryggsbentäthet från studiestart, efter avslutad behandling och i de kohorter i studie 20010223 som efter ett års behandlingsuppehåll åter behandlades med denosumab. 

Kvinnor med ickemetastaserande bröstcancer som behandlades med aromatashämmare inkluderades i studie 2004135. Patienter i denna grupp är definitionsmässigt postmenopausala och aromatashämmarbehandlingen medför en ökad risk för frakturer. I studien randomiserades 252 kvinnor med avseende på duration av aromatashämmarbehandling före studiestart (≤ 6 månader eller > 6 månader) 1:1 till att få 60 mg denosumab eller placebo subkutant var sjätte månad under 24 månader. Medelåldern vid studiestart var 59,5 år, tid efter menopaus var 12,9 år och ländryggsbentäthet vid studiestart var –1,06. Procentuell skillnad i ländryggsbentäthet från studiestart till månad 12 (primär effektparameter) var 4,8 % i denosumabgruppen och –0,7 % i placebogruppen. Benresorptionsmarkören CTX1 i serum (explorativt effektmått) minskade från och med månad 1 i denosumabgruppen. Behandling med denosumab minskade serumkoncentrationerna av bennybildningsmarkören P1NP, jämfört med placebo, vid samtliga mätpunkter efter studiestart.

Benförlust på grund av antihormonell behandling hos män med prostatacancer som löper ökad risk för frakturer

Studie 20040138 var huvudstudien för denna indikation. I denna studie ingick 1 468 patienter med ickemetastaserande prostatacancer som randomiserades 1:1 till att få antingen 60 mg denosumab som subkutan injektion var sjätte månad i 36 månader eller motsvande placeboinjektioner.
Studiepatienterna stratifierades med avseende på ålder (< 70 år vs ≥ 70 år) och duration av antihormonell terapi vid studiestart (≤ 6 mån vs > 6 mån). Det primära effektmåttet var procentuell förändring i ländryggsbentäthet under de första 24 månaderna. Sekundära effektmått var bland annat procentuell förändring av bentäthet i lårbenshals och höft från studiestart till 24 månader samt från studiestart till 36 månader samt incidensen av frakturer i någon lokalisation respektive av ny kotfraktur under 36 månader. Se Figur 5.

Figur 5. Förändringar i ländryggsbentäthet från studiestart mätt per studiekontroll i studie 20040138, Least Square Mean och konfidensintervall (last observation carried forward).

Bortfallet av patienter i studien var 36 % bland denosumabbehandlade patienter, 39 % bland placebobehandlade (jämfört med 17 % totalt patientbortfall i studie 20030216).
Denosumab ökade signifikant den procentuella förändringen i ländryggsbentäthet från studiestart till månad 24 (primärt effektmått) i alla subgrupper avseende BMI, ålder och duration av antihormonell behandling. Incidensen nya kotfrakturer (sekundärt effektmått) minskade med 62 % i den denosumabbehandlade gruppen efter 36 månader, jämfört med placebo. Även incidensen höftfrakturer och lårbenshalsfrakturer efter 24 och 36 månaders behandling var signifikant lägre i den denosumabbehandlade gruppen.

Bentäthet

Tabell II. Jämförelse av förändringar i bentäthet i olika lokalisationer från studiestart till månad 24, jämfört med placebo, i studierna 20030216, 20040135 och 20040138. 

Nedsatt njurfunktion

Studie 20040245 var en studie för att värdera effekten av denosumab hos personer med nedsatt njurfunktion i frivilliga patienter. Den farmakokinetiska profilen hos denosumab påverkades inte märkbart av varierande grader av njurfunktionsnedsättning, från lätt nedsatt njurfunktion till hemodialys.

Äldre

I studie 20030216 behandlades cirka 4 000 postmenopausala osteoporotiska kvinnor som var 65 år eller äldre med 60 mg denosumab var sjätte månad, subkutant administrerat. Subgruppsanalys för patienter  i denna ålderskategori i PMO-studierna visade inga skillnader ifråga om säkerhetsparametrar. Ingen dosjustering krävs för äldre patienter (³ 65 år).

Säkerhet

Totalt har mer än 13 000 patienter exponerats för denosumab i 31 kliniska studier. Av dessa var cirka 11 000 postmenopausala kvinnor med osteoporos eller låg bentäthet, 1 468 var män med ickemetastaserande prostatacancer som fick hormonhämmande behandling. Den absoluta majoriteten av patienterna fick dosen 60 mg subkutant var sjätte månad. Data för minst fem års behandlingstid finns för 113 patienter, för fyra år eller mer för 168 patienter, för två år eller mer för 4 625 patienter.

Ingen skillnad sågs mellan studiegrupperna med avseende på kardiovaskulära komplikationer eller EKG-förändringar. Immunglobulinnivåer var lika mellan behandlingsgrupperna. Inga fall av neutraliserande antikroppar mot denosumab sågs i de kliniska studierna. Effekterna beträffande tyreoidea-, vitamin D- och paratyreoideavärden värderades ej prospektivt i de kliniska studierna.

Ett fall av osteonekros i käken sågs i de studier som ligger till grund för godkännandet. Den ökade förekomst av käkosteonekros som iakttagits vid behandling med avsevärt högre doser denosumab vid avancerad skelettmetastasering har ej setts vid behandling på nu godkänd indikation men föranleder skärpt observation med avseende på denna komplikation.

Inga interaktionsstudier har gjorts, och har inte heller ansetts vara nödvändiga för produkten.

Frakturläkning

Denosumab tycktes inte påverka läkningen av distala radiusfrakturer i en substudie till studie 20030216. I studie 20030216 drabbades 386 patienter i denosumabgruppen och 465 patienter i placebogruppen av ickevertebrala frakturer under studiens gång. Frakturläkningsproblem uppträdde hos 0,1 % av patienterna i vardera behandlingsgruppen.

Infektioner

Vid analys av den kombinerade säkerhetspopulationen från samtliga kliniska studier sågs ingen skillnad i förekomst av infektioner mellan patienter som behandlades med denosumab och patienter som behandlades med placebo.

I studie 20040132, i vilken 332 patienter med postmenopausal osteoporos inkluderades, sågs fler sjukhusvårdskrävande infektioner i denosumabbehandlingsgruppen än i placebogruppen (4,9 % jämfört med 0,6 %). I dostitreringsstudien 20010223, vilken inkluderade 406 patienter, sågs sjukhusvårdskrävande infektioner hos 3,2 % av patienterna i gruppen som denosumabbehandlades medan inga sådana infektioner sågs i den placebobehandlade gruppen. Dessa infektioner bestod av alla slags vanliga infektioner; ingen skillnad sågs mellan behandlingsgrupperna vad gäller opportunistiska infektioner. De allvarliga infektionerna tenderade att uppträda 6–12 månader efter behandlingsstart. I studie 20030216 sågs något fler fall av cellulit och erysipelas i denosumabbehandlingsgruppen än i placebogruppen och i studie 20040138 sågs något fler fall av divertikulit i denosumabbehandlingsgruppen än i placebogruppen. Övriga studier uppvisade ingen skillnad mellan grupperna vad gäller allvarliga infektioner. Incidensen akuta njurkomplikationer var 1,3 % i båda behandlingsgrupperna i den kombinerade säkerhetspopulationen från samtliga kliniska studier.

Hypokalcemi var mild och övergående i de kliniska denosumabstudierna när denosumab gavs tillsammans med D-vitamin och kalk. I en fas I-studie på friska frivilliga som inte fick sådan substitutionsbehandling sågs övergående nedgång av kalkvärdena inom två veckor efter denosumabinjektionen hos 3–8 % av försökspersonerna. I studierna för indikationen postmenospausal osteoporos behövde tre patienter som fick denosumab och två som fick placebo tillförsel av intravenöst kalcium. Patienter med allvarlig njurfunktionsnedsättning bör vara adekvat supplementerade med kalk och vitamin D och bör övervakas med avseende på serumkalknivåer när de behandlas med denosumab.

Katarakt

Till skillnad mot i övriga studier sågs i studie 20040138 (män med prostatacancer och ökad frakturrisk) en ökad incidens av katarakt hos de patienter som fick denosumab, jämfört med placebogruppen (4,7 % respektive 1,2 %). Orsaken till denna skillnad är oklar och en prospektiv studie avseende katarakt i motsvarande population har påbörjats.

Malignitet

Ingen enskild typ av malignitet rapporterades i ökad frekvens i kliniska studier med denosumab. I studie 20040138 rapporterades däremot en högre total förekomst av neoplasmer bland denosumabbehandlade patienter än bland placebobehandlade (16,3 % jämfört med 11,9 %). Denna skillnad kan huvudsakligen förklaras av en högre incidens av ickespecifika benigna tillstånd, i synnerhet basalcellscancrar, i denosumabgruppen. I denna studie mätte man PSA var sjätte månad och där var det ingen skillnad någon gång mellan grupperna. Vidare ingick ett skelettscint vid studiens slut och där var det ingen skillnad mellan grupperna beträffande patologiska fynd.

Pediatrisk population

Prolia rekommenderas inte till barn (< 18 år) eftersom säkerhet och effekt för Prolia i denna patientgrupp inte har fastställts. I djurstudier har hämning av RANK/RANK-ligand (RANKL) kopplats till hämning av bentillväxt och avsaknad av tanderuption.

Risk/nyttavärdering

Denosumab representerar en ny farmakologisk princip för behandling av osteoporos. Administrationen är enkel, en subkutan injektion var sjätte månad. Behandlingseffekten är reversibel och tycks sakna reboundeffekt; benbildningen förefaller återvända till ursprungsnivåerna inom ett år efter avslutad behandling. En höggradigt signifikant riskreduktion vad gäller incidens av nya kotfrakturer och signifikant reduktion av incidensen av andra frakturer än kotfrakturer samt av höftfrakturer har visats hos kvinnor med postmenopausal osteoporos efter 36 månaders behandling. Denna riskreduktion var jämförbar med den som tidigare visats för zoledronsyra i en motsvarande population. Bentätheten ökade under ett år i jämförande studier mer med denosumab- än med alendronatbehandling (se Figur 3). I en studie av män med ickemetastaserande prostatacancer som behandlades med hormonablation visades denosumab signifikant kunna öka den procentuella förändringen av bentäthet i ländryggen från studiestart till månad 24 samt kunde minska incidensen av nya kotfrakturer med 62 % till och med månad 36.

Den behandlingsprincip som denosumab representerar kan teoretiskt tänkas interferera med immunsystemet, vilket skulle kunna vara av betydelse framförallt hos cancerpatienter och på lång sikt, och erfarenheterna av långtidsbehandling hos människa med medlet är alltjämt begränsade. I de kliniska studier som ligger till grund för godkännandet sågs dock ingen överrepresentation av nya eller accelererande maligniteter och ej heller någon överrepresentation av opportunistiska infektioner hos denosumabbehandlade patienter. Den ökade förekomst av käkosteonekros som iakttagits vid behandling med avsevärt högre doser denosumab vid avancerad skelettmetastasering har ej setts vid behandling på nu godkänd indikation men föranleder skärpt observation med avseende på denna komplikation.

Sammanfattningsvis anses nyttan av behandlingen överväga risken för indikationerna behandling av osteoporos hos postmenopausala kvinnor som löper ökad risk för frakturer (inklusive kvinnor med ickemetastaserande bröstcancer som behandlas med aromatashämmare) samt behandling av benförlust på grund av antihormonell behandling hos män med prostatacancer som löper ökad risk för frakturer.

Uppföljningsstudier

Ett omfattande program av uppföljningsstudier och uppföljningsåtgärder kommer att företas efter godkännandet. Bland dessa märks uppföljning av säkerhetsdata från ett stort antal pågående studier, fortsatta benbiopsistudier, en studie som rör eventuell förekomst av antikroppar mot denosumab samt en prospektiv studie rörande kataraktutveckling hos män med prostatacancer som behandlas med denosumab på grund av benförlust med ökad frakturrisk till följd av antihormonell behandling.
En stor uppföljningsstudie av kvinnor som behandlas för postmenopausal ostoporos planeras också.

Litteratur

1. EPAR (http://www.emea.europa.eu), publiceras senare. Resultat och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet. Nedanstående publicerade referenser har inte granskats av Läkemedelsverket. 2. Studie 20030216: Denosumab for Prevention of Fracures in Postmenopausal Women with Osteoporosis; Cummings, N Engl J Med. 2009;361:756–65.
3. Studie 20040135: Randomized Trial of Denosumab in Patients Receiving Adjuvant Aromatase Inhibitors for Nonmetastatid Breast Cancer; Ellis G et al, J Clin Onc 2008;264:875–82.
4. Studie 20040138: Denosumab in Men Receiving Androgen-Deprivation Therapy for Prostate Cancer; Smith MR et al; N Engl J Med 2009;361:745–55.
5. Studie 20010223 (ettårsdata): Denosumab in Postmenopausal Women with Low Bone Mineral Density; McClung NEJM 200654:821–31.
6. Studie 20010223 (fyraårsdata): Effect of denosumab on bone density and turnover in postmenopausal women with low bone mass after long-term continued, discontinued, and restarting of therapy: A randomized blinded phase 2 clinical trial. Milller PD; Bone 2008;43(2)222–9.
7. Studie 20050141: Comparison of the Effect of Denosumab and Alendronate on BMD and Biochemical Markers of Bone Turnover in Postmenopausal Women With Low Bone Mass: A Randomized, Blinded, Pase 3 Trial: Brown; JBMR 2009;24:153–61.
8. Studie 20050234: Effects of Denosumab on Bone Mineral Density and Bone Turnover in Postmenopausal Women Transitioning From Alendronate Therapy; Kendler; JBMR 2010;25:72–81.
9. Studie 2004132: Effects of Denosumab on Bone Mineral Density and Bone Turnover in Postmenopausal Women; HJ Clin Endocrinol Metab 2008;93:2149–57.