Prezista (darunavir)

Sammanfattning

Nya tablettstyrkor som medför minskad tablettbörda för behandlingserfarna (tablett 600 mg), och medger godkänd dosering av behandlingsnaiva patienter (tablett 400 mg) finns nu tillgängliga. Darunavir är nu också godkänt för behandlingserfarna barn i åldern sex år och äldre, och tablettstyrkor som medger adekvat dosering av denna patientgrupp (tablett 75 mg, 150 mg) kommer att bli tillgängliga under hösten 2009. Mixtur finns inte tillgänglig.

Det initiala villkorliga godkännandet (februari 2007) baserades på två dosjämförande studier (POWER 1 och 2), där endast ett begränsat antal patienter från start erhöll den sedermera godkända doseringen, darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg två gånger dagligen. Eftersom darunavir uppvisade uttalat god effekt i denna höggradigt behandlade patientgrupp, och ingår i en redan välstuderad läkemedelsklass, ansågs konfirmerande studier inte vara nödvändiga för godkännandet.

Samma dosering har sedermera jämförts med lopinavir/ritonavir, i kombination med en begränsad optimerad bakgrundsbehandling (ej enfuvirtid, etravirin, maraviroc eller raltegravir) hos mindre uttalat behandlingserfarna patienter (TITAN). Effekten var likvärdig med den som erhölls med lopinavir/ritonavir hos patienterna med låg grad av resistent virus. Dock sågs en tydlig trend till lägre frekvens av behandlingssvikt med darunavir/ritonavir redan vid måttlig proteashämmarresistens.

Hos tidigare obehandlade patienter har darunavir/ritonavir i dosering 800/100 mg givet en gång per dag jämförts med lopinavir/ritonavir, båda i kombination med tenofovir/emtricitabin (ARTEMIS). I denna studie sågs en generellt likartad effekt med de båda preparaten, med viss fördel för darunavir/ritonavir hos patienter med negativa prognostiska markörer (hög basal virusmängd, låga CD4-tal).

Darunavir/ritonavir har inte studerats i 1-dosförfarande vid behandling av patienter med resistent virus annat än inom ramen för POWER 1 och 2. Dessa begränsade data ger inte stöd för denna dosering i behandlingserfarna patienter. I POWER 2, vars patientpopulation hade sämst prognostiska markörer, var utfallet med darunavir/ritonavir givet en gång dagligen signifikant sämre jämfört med doseringar två gånger per dag.

Biverkningsprofilen är den för klassen typiska. I jämförelse med lopinavir/ritonavir (ARTEMIS och TITAN), var frekvensen magbiverkningar inklusive diarré lägre med darunavir/ritonavir. Drygt 3 % av patienterna drabbades av utslag med sannolik association till darunavir, varav endast ett fåtal avbröt behandling.

Särskild uppmärksamhet avseende val av statin vid lipidsänkande behandling påkallas då pravastatin, som ofta brukar rekommenderas vid sambehandling med proteashämmare, kan öka kraftigt i koncentration hos vissa patienter. I övrigt är spektra av interaktioner det för klassen typiska.

Läkemedelsverkets värdering
Darunavir/ritonavir är sedan drygt två år ett mycket viktigt tillskott i behandlingen av HIV-infekterade patienter med uttalad läkemedelsresistens. Behandling med darunavir/ritonavir har nu även framgångsrikt studerats hos patienter med begränsad resistens, samt hos tidigare obehandlade patienter. För den senare gruppen kan dosering en gång dagligen med låg tablettbörda, och utan interaktion vid sambehandling med syrahämmande läkemedel, vara en fördel jämfört med sedan tidigare godkända läkemedel inom klassen proteashämmare.

Verksam beståndsdel

Darunavir.

Indikationer

Darunavir med låg dos ritonavir, i kombination med andra antiretrovirala läkemedel, är indicerat för behandling av HIV-1-infektion hos vuxna, både tidigare obehandlade patienter och patienter med tidigare behandlingssvikt, och hos tidigare behandlade barn i åldern 6–18 år med en minimivikt av 20 kg.

Dosering

I samtliga doseringar rekommenderas intag i anslutning till föda.

Vuxna, tidigare obehandlade, dvs. utan resistens
800 mg darunavir/100 mg ritonavir en gång dagligen (q.d.)

Vuxna, tidigare behandlade, dvs. resistens
600 mg darunavir/100 mg ritonavir två gånger dagligen (b.i.d.)

Barn (6–18 år, minimum 20 kg), tidigare behandlade
≥ 20 kg–< 30 kg 375 mg darunavir/50 mg ritonavir b.i.d.
≥ 30 kg–< 40 kg 450 mg darunavir/60 mg ritonavir b.i.d.
≥ 40 kg 600 mg darunavir/100 mg ritonavir b.i.d.

Hjälpämnena i de olika tabletterna skiljer sig åt, vilket kan utnyttjas vid misstanke om intolerans mot sådan substans.

Farmakokinetik

Darunavir ges alltid tillsammans med lågdos ritonavir som ger en 14-faldig ökning av systemexponeringen. Alla siffror nedan gäller darunavir samadministrerat med 100 mg ritonavir.

Absorption

Maximal plasmakoncentration nås inom 2,5–4,0 timmar. Den absoluta orala biotillgängligheten är cirka 80 % (med föda). Biotillgängligheten är cirka 30 %, lägre vid intag i fastande tillstånd.

Distribution

Proteinbindningen är koncentrationsberoende (96 % vid 0,1 µg/mL och 92 % vid 7 µg/mL), där darunavir huvudsakligen binder till orosomukoid, och till en lägre grad även till albumin. Efter intravenös administrering var distributionsvolymen 131 +/– 50 liter.

Metabolism och utsöndring

Darunavir metaboliseras höggradigt framför allt via CYP3A (levern). När darunavir ges tillsammans med ritonavir hämmas metabolismen. I flerdosstudie återfanns cirka 80 % av administrerad dos i feces (40 % oförändrat), och 14 % i urinen.

Minst tre oxidativa metaboliter av darunavir har identifierats hos människa, vars aktivitet var minst tiofaldigt lägre än aktiviteten av darunavir mot HIV av vildtyp.

Halveringstiden är cirka 15 timmar.

Farmakokinetik i särskilda patientgrupper

Nedsatt leverfunktion

I flerdosstudie (darunavir/ritonavir 600/100 mg b.i.d.) sågs oförändrade totala plasmakoncentrationer av darunavir hos personer med lätt respektive måttligt nedsatt leverfunktion (Child Pugh A och B, n = 8 i båda grupperna). Koncentrationerna av obundet darunavir var dock ungefär 55 % (Child-Pugh A) respektive 100 % (Child-Pugh B) högre. Den kliniska relevansen av denna ökning är okänd, och darunavir/ritonavir ska därför användas med försiktighet hos dessa patienter. Effekten av gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh C) har inte studerats.

Barn och ungdomar

Barn i åldern 6–18 år har studerats, se separat avsnitt ”Studier i behandlingserfarna barn”.

Äldre

Farmakokinetiken för darunavir hos vuxna skiljer sig inte avsevärt inom undersökt åldersintervall (18 till 75 år), men högst begränsade data finns för äldre patienter.

Kön

Vid dosering 600/100 mg b.i.d. sågs en något högre exponering för darunavir (17 %) hos kvinnor infekterade med HIV jämfört med män. Skillnaden är inte kliniskt relevant.

Nedsatt njurfunktion

En mindre del, cirka 8 %, av darunavir (samadministrerat med ritonavir) utsöndras oförändrat via njure i friska försökspersoner. Baserat på populationsfarmakokinetiska data påverkas inte farmakokinetiken signifikant vid måttligt nedsatt njurfunktion (Krea-Cl 30–60 mL/min, n = 20). Vid uttalat nedsatt njurfunktion kan en kliniskt signifikant sänkt plasmaclearence och ökad fri koncentration av darunavir inte uteslutas.

Interaktioner med andra läkemedel

Darunavir/ritonavir – effekt på andra läkemedel
Darunavir och ritonavir är båda hämmare av CYP3A4, och i viss mån även CYP2D6. Koncentrationen av andra läkemedel som metaboliseras via dessa enzym kan således öka vid samadministrering. Samadministrering med läkemedel vars metabolism är beroende av CYP3A och för vilka förhöjda plasmakoncentrationer förknippas med allvarliga och/eller livshotande händelser är kontraindicerad till följd härav, till exempel simvastatin. Exempel på läkemedel som kan behöva dosjusteras är kalciumblockare, karbamazepin, makrolidantibiotika och ketokonazol.

Till följd av viss enzyminduktion medför darunavir/ritonavir minskade koncentrationer av läkemedel som primärt metaboliseras via CYP2C9 (till exempel warfarin) och CYP2C19 (till exempel metadon), vilket kan minska eller förkorta deras effekt.

Ingen dosjutering krävs av HIV-läkemedel ur klasserna NRTI, NNRTI eller för raltegravir. Maraviroc dosjusteras som vid övriga boostrade proteashämmare.

Speciell interaktion: Pravastatin ges ofta som lipidsänkande behandling hos patienter med proteashämmarbehandling, för att undvika olämplig interaktion (metaboliseras ej nämnvärt via CYP3A). Av oklar anledning får en andel av patienterna som samadministrerar darunavir/ritonavir och pravastatin en femfaldig exponering av pravastatin, vilket ska medföra försiktighet (se produktresumé).

Andra läkemedels effekt på darunavir/ritonavir
Läkemedel som hämmar CYP3A kan medföra ökade koncentrationer av darunavir, men ej av en dignitet som kräver dosjustering. Av oklar anledning ökar koncentrationen av darunavir vid samadministrering av rifabutin (normalt inducerare av CYP3A).

Läkemedel som inducerar CYP3A kan medföra sänkta koncentrationer. Rifampicin är ett uttalat sådant exempel, och ska ej ges tillsammans med darunavir/ritonavir.

Ingen dosjustering krävs för darunavir/ritonavir till följd av aktuella HIV-läkemedel (proteashämmare undantaget, ej relevant). Viss reservation skulle kunna gälla för kombinationen darunavir/ritonavir 800/100 mg en gång dagligen, givet tillsammans med efavirenz (inducerare, med sänkt darunavirkoncentration som följd) – en reservation som ej gäller darunavir/ritonavir givet två gånger per dag.

Farmakodynamik

Verkningsmekanism

Darunavir binder till HIV-proteasets aktiva del och hämmar härmed delningen av HIV-kodade Gag-Pol-polyproteiner i virusinfekterade celler och förhindrar således bildandet av infektiösa viruspartiklar.

Antiviral aktivitet in vitro
HIV-1: EC50 PBMC var median 1 (range 0,1–4,3) nM mätt i 25 HIV-1-kliniska (WT) isolat av grupp M (subtyp A till G) och grupp O.
HIV-2: EC50 PBMC var median 4 (range 2–10) nM mätt i 2 laboratoriestammar och 9 kliniska (WT) isolat (1). I denna studie hade HIV-2-isolat härmed liknande in vitro-känslighet för darunavir (och sakvinavir respektive lopinavir) som de HIV-1-stammar som testades.

Resistens in vitro
I gradvis ökande koncentration av darunavir utfört i T-cellskultur med en referensstam av HIV-1 (vildtyp HIV-1 LAI) selekterades endast två mutationer i PI-genen: R41 och K70E efter cirka 30 passager och med en fold change på cirka 10. Efter 75 passager (260 dagar) sågs fortfarande bara dessa två mutationer. Fold change var då cirka 20. Efter ytterligare lång tids selektion tillkom mutation V77I. Data avseende förändringar i genomet för gag-cleavage site har ej rapporterats.
I denna virusstam var detta en betydligt lägre selektionstakt av mutationer och fold change-förändring än för övriga testade PI (nelfinavir, amprenavir, lopinavir) (2).

Resistens in vivo
Behandlingsnaiva patienter
Liksom i flertalet studier av andra boostrade proteashämmare har man inte sett de novo-utveckling av PI-mutationer hos tidigare obehandlade patienter (ARTEMIS-studien, med darunavir/r givet i dosen 800/100 mg en gång dagligen tillsammans med tenofovir/emtricitabin).

Behandlingserfarna patienter
De novo-selektion: Hos patienter med pre-existerande PI-resistens efter tidigare sviktande PI-regimer, selekterades följande mutationer hos fler än 10 % av de patienter som inte uppnådde virologisk kontroll med darunavir/r:

Baseline-mutationer med negativ påverkan på behandlingsutfall: I de pivotala studierna och i early-access-studien (POWER 1 + 2 respektive POWER 3) sågs en association med nedan listade PI-mutationer vid baseline och nedsatt behandlingseffekt av darunavir/r. Endast patienter som erhöll darunavir/r i den godkända dosen 600/100 mg två gånger dagligen ingick i den analysen (n = 374) (3).

≥ 3 av dessa mutationer gav upphov till signifikant nedsatt respons, definierat som < 75 % respons jämfört med respons för hela den analyserade populationen (efter 24 veckors behandling), Tabell I. Observera dock osäkerheten för dessa data, med tanke på lågt antal patienter i grupperna med flera darunavirassocierade mutationer.

Ovanstående darunavirassocierade resistensmutationer förekom alltid tillsammans med ett stort antal andra PI-mutationer (i median minst 10 PI-mutationer enligt IAS-USA-listan).

PI-mutationer tillhörande den gängse listan vid tid för studierna (IAS-USA, version 2004) korrelerade sämre till behandlingsutfall än ovan nämnda lista; cirka tio sådana mutationer föreföll vara en arbiträr gräns för signifikant nedsatt känslighet.

Tabell I. Utfall efter 24 veckors behandling utifrån PI-resistens, POWER 1, 2 och 3 (early access) poolat.

KLINISK EFFEKT

DOSSTUDIER

Proof of principle
Darunavir har inte givits som monoterapi till behandlingsnaiva patienter. Två studier gjordes med darunavir givet som funktionell monoterapi till patienter med sviktande PI-baserad behandling, där sviktande PI byttes till darunavir/r under 14 dagar. I den första studien (C201) testades oboostrad darunavir i doser upp till 1 200 mg tre gånger dagligen, med otillräcklig effekt. I en andra studie (C207) undersöktes darunavir/r i doser 300/100 mg b.i.d., 900/100 mg q.d. och 600/100 mg b.i.d. jämfört med placebo (13 patienter i behandlingsarmar med darunavir/r, tolv kontroller). Baseline PI-resistens var väl balanserad mellan armarna. Ingen signifikant skillnad sågs i effekt på HIV-RNA mellan de olika doserna, men sammantaget inräknat flera typer av analyser sågs en trend till fördel för den högsta dosen, 600/100 mg b.i.d. (4).

Pivotala studier – uttalat behandlingserfarna patienter
Det initiala godkännandet av darunavir/r (för behandling av patienter med uttalad resistens och sviktande behandling) baserades på två Fas IIb-studier – C213 (Europa, Brasilien, Kanada, Australien = POWER 1) och C202 (USA, Argentina = POWER 2). Studierna hade i stort sett identisk design, med en initial dosjämförande del (till och med vecka 24), varefter alla patienter som randomiserats till darunavir/r erhöll den dos som man ville gå vidare med (600/100 mg b.i.d.). Inklusion påbörjades september 2003, och 24-veckorsresultat presenterades i februari 2005.

Patienter med tidigare behandlingssvikt i tre klasser (NRTI, NNRTI, PI) och med pågående virologisk svikt inkluderades. Minimum 1 primär PI-mutation krävdes.

                     DRV/r 400/100 mg q.d.

                     DRV/r 800/100 mg q.d.     DRV/r 600/100 mg b.i.d.

Screening       DRV/r 400/100 mg b.i.d.  

                     DRV/r 600/100 mg b.i.d.                                              

                     Kontroll-PI                         Kontroll-PI

                          + OBT                                  + OBT

(Vecka 0–24)                                            (Vecka 24–96)

Efter screening beslutade den enskilde prövaren val av kontroll-PI och huruvida enfuvirtid skulle ingå i OBT, varefter patienten randomiserades till en av fyra darunavir/r-armar, eller kontroll-PI-arm (1:1:1:1:1).

Stratifiering skedde efter tre parametrar: screening VL, enfuvirtid i OBT, antal primära PI-mutationer. Studien var öppen, förutom avseende dos av darunavir/r som var blindad.

I studie C202 (inte C213) ingick efter screening en tvåveckorsperiod av funktionell monoterapi, där sviktande PI byttes till darunavir/r eller kontroll-PI, med oförändrad bakgrundsregim. Tipranavir/r fanns inte tillgängligt och fick inte ingå som kontroll-PI.

OBT innebar således i praktiken optimering av NRTI, möjlighet att ge dubbel-boostrad PI (kontroll-armen) samt tillgång till enfuvirtid. NNRTI var inte tillåtet (då interaktionsstudier inte genomförts), och läkemedel från nyare klasser fanns inte att tillgå.

Patienter som sviktade i kontrollarmen hade möjlighet att erhålla darunavir/r i andra ”roll-over”-studier efter behandlingsvecka 12.

Resultat
Patienterna, till största delen vita (cirka 8 %) män (cirka 90 %), var uttalat behandlingserfarna med median 3 primära PI-mutationer (median 8 IAS-USA PI-mutationer), infekterade med HIV-1 av subtyp B. Patienterna i studie C202 hade sämre prognostiska faktorer; median antal T-celler vid baseline var cirka 100/µL blod, jämfört med 180 i studie C213, vilket till del sannolikt förklarar det genomgående sämre behandlingsutfallet i POWER 2. Användandet av enfuvirtid var liknande i de två studierna, och gavs till cirka 50 % av patienterna.

Under dostitrerande del (vecka 1–24) sågs ett bättre utfall med b.i.d.-doseringar i studie C202, med en mindre tydlig skillnad i studie C213, där de tre högre doseringarna gav liknande utfall, Tabell II. Den högsta dosen, 600/100 mg b.i.d., föreföll sammantaget ge den bästa effekten, inklusive högre stegring av CD4-celler, utan försämrad biverkningsprofil. Företaget valde därför att gå vidare med denna dos. Alla patienter som fanns kvar i övriga darunavir/r-armar skiftade till denna dos efter vecka 24 (resultat redovisas inte).

Tabell II. Andel patienter (%) med HIV-RNA < 50 kopior/mL i studie C202 (POWER 2) och C213 (POWER 1), (ITT – randomiserade och behandlade). 

Sammanfattningsvis sågs ett imponerande resultat, med tanke på patienternas uttalade behandlingserfarenhet och begränsade möjligheter till aktiv OBT. Inga oväntade biverkningar framkom (se även senare). EMEA och FDA godkände härmed darunavir/r redan efter denna dosjämförande studie, baserat på ett högst begränsat antal patienter som erhållit den godkända dosen från behandlingsstart.
 

Studier i moderat behandlingserfarna

Studie C214, (TITAN [8]) startades i april 2005 med 96 veckors duration, och inkluderade behandlingserfarna patienter med pågående behandlingssvikt, och utan tidigare behandling med darunavir/r, lopinavir/r, tipranavir/r och enfuvirtid. 159 centra i 26 länder, huvudsakligen i Europa, Nord- och Latinamerika deltog i studien.

Cirka 600 patienter randomiserades 1:1 till darunavir/r 600/100 mg b.i.d. eller lopinavir/r 400/100 mg b.i.d., i kombination med optimerad bakgrundsbehandling (OBT). Studien var inte blindad. OBT fick innehålla godkända NRTI (minimum 2) och NNRTI. Annan proteashämmare (PI), enfuvirtid och ännu inte godkända HIV-läkemedel (till exempel etravirin, raltegravir) fick inte ingå i OBT.

Patienterna, till cirka 30 % 2-klass- och knappt 50 % 3-klass-erfarna, hade vid baseline ett CD4-tal på cirka 230. Cirka 30 % av patienterna var helt naiva för PI. Liksom i POWER-studierna var flertalet män (cirka 80 %), men andelen vita lägre (55 %).

Bortfallet var relativt högt, 21 % i darunavir/r- och 29 % i lopinavir/r-armen, där skillnaden till största delen berodde på fler avbrott på grund av virologisk svikt i lopinavir/r-armen (34/297 vs. 4/298). Detta får tolkas försiktigt, då studien var öppen.

Tabell III. Andel (%) med HIV-RNA < 50 kopior vecka 48 i studie C214 (TITAN) (ITT, randomiserade och behandlade).

Sammanfattningsvis ger darunavir/r intryck av att ge ett generellt bättre behandlingsresultat i denna heterogena behandlingsgrupp. I Tabell III ovan, tenderar dock sättet att redovisa utfall utifrån resistens vid baseline att gynna darunavir/r; primär PI ≥ 1 inkluderar även patienter med uttalad PI-resistens, 6 lopinavirmutationer ligger precis vid cut-off för detta lopinavir/r etc. Data på utfall vid olika grad av PI-resistens redovisas nedan. Patienter som avbrutit behandling av icke-virologiska skäl är här exkluderade (9).

Tabell IV. Andel (%) med HIV-RNA < 50 kopior, ITT. Patienter som avbrutit på grund av icke-virologisk orsak exkluderade.

Hos patienterna med virologisk svikt var andelen som utvecklade nya mutationer (vid svikt jämfört med baseline) lägre för patienter som sviktade med darunavir/r än för patienter som sviktade med lopinavir/r, både avseende mutationer i PI- och NRTI-genen.

Studier i tidigare obehandlade patienter

Studie C211(ARTEMIS [10]), med start september 2005 och med fyra års duration, studerar tidigare obehandlade patienter (n = 691), randomiserade (1:1) till darunavir/r 800/100 mg en gång dagligen eller lopinavir/r 800/200 mg per dygn (givet b.i.d. eller q.d.), tillsammans med tenofovir/emtricitabin. Patienterna stratifierades per virusmängd (100 000 kopior/mL) och CD4-tal (200/µL).

Tablett lopinavir/r godkändes efterhand (FDA Nov 2005, EMEA april 2006), och ersatte då efterhand kapselformeln.

Studien är helt öppen, sannolikt på grund av upplägget med lopinavir/r, där man ville ge möjlighet att dosera detta preparat i enlighet med regional praxis (1-dos godkänt i USA). Den öppna designen och doseringen av lopinavir/r medför att resultatet bör granskas relativt konservativt.

De 691 patienterna inkluderades från 117 centra i 26 länder; bland andra USA (n = 146), Ryssland (n = 92), Sydafrika (n = 85), Europa (98, fördelade på tio länder).

Antalet patienter som avbröt innan vecka 48 var något högre för lopinavir/r (12 vs. 16 %).

70 % av patienterna var män, medianålder 35 år och drygt 60 % var infekterade med subtyp B. CD4-celler vid baseline var median 225/µL; cirka 40 % hade < 200 celler, och 20 % > 350 celler.

Darunavir/r uppnådde non-inferiority jämfört med lopinavir/r, och för patientgrupper med försvårande baseline-parametrar (högt virustal, lågt CD4-tal) var darunavir/r statistiskt signifikant bättre vecka 48.

Tabell V. Andel (%) med HIV-RNA < 50 kopior/mL vecka 48, studie C211 (ARTEMIS), ITT-TLOVR.

Flertalet patienter (cirka 3/4) doserade lopinavir/r två gånger per dag, vilket tenderade att ge ett bättre utfall. Resultaten med olika dosering av lopinavir/r ska dock inte jämföras inbördes, då demografi, smittväg etc. kan skilja signifikant mellan dessa grupper.

Tabell VI. Andel (%) med HIV-RNA < 50 kopior/mL vecka 48, efter dosering lopinavir/r.

Virologisk svikt enligt FDA:s definition (TLOVR) uppträdde hos 34 (10 %) respektive 49 patienter (14 %) randomiserade till darunavir/r respektive lopinavir/r. Som i tidigare studier med boostrad PI givet till naiva patienter, sågs mycket begränsad de novo-resistens: Till och med vecka 48 utvecklade en respektive två patienter resistens mot lamivudin/emtricitabin (M184V). Två patienter utvecklade sekundär PI-mutation i lopinavir-armen, ingen i darunavir/r-armen.

Studier i behandlingserfarna barn

 
I studie C212 studerades effekt och säkerhet med darunavir/r som tillägg till optimerad bakgrundsbehandling givet till 80 barn i åldern 6–18 år, med en minimivikt på 20 kg, och med pågående behandlingssvikt. Barnen som inkluderades var mestadels uttalat behandlingserfarna med median 3 primära PI-mutationer, 4 NRTI-mutationer och cirka 70 % hade resistens mot NNRTI-klassen. Som brukligt i barnstudier, vars primära syfte är att försöka åstadkomma en liknande läkemedelsexponering i barn som i vuxna, saknades kontrollarm.

I en initial studiedel (del 1, duration fyra veckor) jämfördes farmakokinetik, säkerhet och (deskriptiv) effekt med två olika doser givna till de yngre barnen (20 till högst 50 kg, n = 44); den ena gruppen fick en dos med syfte att åstadkomma samma exponering som i vuxna, den andra i syfte att nå 20–30 % högre exponering. Samma dos ritonavir/kg kroppsvikt gavs i de bägge armarna.

Grovt sett skiljde sig varken effekt eller säkerhet märkbart åt mellan de två doseringarna i del 1.
Företaget valde att gå vidare med den högre dosen, som innebär vuxen dosering från en kroppsvikt på 40 kg. Ytterligare 36 barn inkluderades och samtliga 80 barn doserades härefter med den dosering som blivit den godkända.

Cirka 50 % av barnen uppnådde icke-detekterbar virusnivå efter 24 veckors behandling, med en högre frekvens för de yngre barnen, 75 % (18/24) av barnen i åldrarna 6–12 år.

Biverkningsprofilen skiljde sig i studien inte märkbart jämfört med spektrat i vuxna. Utslag av något slag rapporterades för nio barn, varav två ansågs ha eventuell koppling till darunavir.

Andra studier

Darunavir/r 600/100 mg b.i.d. ingick som fast del av optimerad bakgrundsbehandling i de pivotala studierna för etravirin (Intelence), ”DUET-1 och DUET-2”. Dessa studier kommenteras inte ytterligare här, men har sammanfattats i Läkemedelsverkets monografi för Intelence (Information från Läkemedelsverket 2009;20(1);www.lakemedelsverket.se.

SÄKERHETSVÄRDERING

Prekliniska data

I studier av darunavir i mus, råtta och hund har man inte kunnat nå annat än måttliga exponeringar, på grund av uttalad tarmbiverkan vid höga doser, något som tillskrivits aktuell medicinberedning – inte darunavir i sig. Detta har inte kunnat avhjälpas med tillägg av ritonavir. Således har djuren i långtids-toxicitetsstudier, råtta sex månader och hund tolv månader, exponerats för ungefär samma nivåer av darunavir som ses i människa med godkänd dosering. I råtta sågs framför allt hematologisk påverkan (målorgan för toxicitet) – inklusive ökad mjältstorlek – som vid hemolys, vilket även setts för andra proteashämmare, och således kan detta vara en klasseffekt på gnagare. Vid höga doser sågs även ökad trombocytos, och påverkan på INR/APTT, av oklar anledning. Efter längre tid (två år) observerades hos mus och råtta även njurförändringar (nefros/nefropati). På hund sågs en viss pigmentinlagring och vakuolbildning i leverceller, men av låg grad, och inget egentligt målorgan för toxicitet kunde identifieras i detta djurslag.

Karcinogen potential, under likvärdig exponering som klinisk, har studerats hos mus och råtta i upp till två år. En dosrelaterad ökning av incidens av hepatocellulära adenom och karcinom hos båda könen och i bägge arterna noterades. Follikelcellsadenom i tyreoidea observerades hos hanråttor. De levercells- och tyreoideatumörer som observerats hos gnagare anses vara av begränsad relevans för människa. Upprepad administrering av darunavir till råtta har visats ge hepatisk mikrosomal enzyminduktion och ökad eliminering av tyreoideahormon, vilket gör råtta men inte människa predisponerad för tyreoideatumörer.

Darunavir är inte mutagent i gängse gentoxikologiska studier, och inga teratogena effekter i studier på råtta, mus och kanin har påvisats. Ingen påverkan av fertilitet framkom i dessa studier.

Kliniska säkerhetsdata

Biverkningar – generellt
Kliniska säkerhetsdata för darunavir är mest lättolkade i studierna på tidigare obehandlade patienter (ARTEMIS, dosering 800/100 mg q.d.) och patienter med moderat behandlingshistoria (TITAN, dosering 600/100 mg b.i.d.). I båda studierna jämförs darunavir med lopinavir/r. De pivotala studierna lämpar sig sämre med tanke på komplicerad bakgrundsbehandling och generellt sjuka patienter.

Gastrointestinal biverkan förefaller vara måttlig. Diarréfrekvens på 4 % angavs i både ARTEMIS- och TITAN-studien, vilket var lägre än för jämförelsepreparatet lopinavir/r. Blodfettsprofilen var även den något mer gynnsam med darunavir – med signifikant lägre stegring av triglycerider och totalkolesterol. Förändring av kolesterol/HDL-ratio var dock helt liknande vid jämförelse med lopinavir/r. Påverkan på andra laboratorieparametrar skiljde sig ej mellan darunavir/r och lopinavir/r.

Utslag
Cirka 3 % av patienterna i ARTEMIS och TITAN fick utslag som ansågs möjligt orsakade av darunavir, varav flertalet försvann utan behandlingsavbrott under fortsatt behandling. Ett fall av Steven-Johnsons syndrom rapporterades i dessa två studier, där darunavir/r inte kunde uteslutas som orsak.

QT-tid
Med aktuell dosering har man inte noterat relevanta stegringar av QT-tid, vare sig i patienter eller friska försökspersoner.

REFERENSER

Där referens inte ges är data hämtade från godkännandeprocessens utredningsrapporter. Dessa finns till del summerade i Prezista European Public Assessment Report (Scientific Discussion): http://www.emea.europa.eu/humandocs/Humans/EPAR/

Övriga referenser
1. Desbois D, Roquebert B, Peytavin G, et al. In vitro phenotypic susceptibility of human immunodeficiency virus type 2 clinical isolates to protease inhibitors. Antimicrob Agents Chemother 2008;52:1545–8.
2. Lefebvre E, Schiffer CA. Resilience to resistance of HIV-1 protease inhibitors: profile of darunavir. AIDS Rev 2008;10:131–42.
3. de Meyer S, Vangeneugden T, van Baelen B, et al. Resistance profile of darunavir: combined 24-week results from the POWER trials. AIDS Res Hum Retroviruses 2008;24:379–88.
4. Arasteh K, Clumeck N, Pozniak A, et al. TMC114/ritonavir substitution for protease inhibitor(s) in a non-suppressive antiretroviral regimen: a 14-day proof-of-principle trial. AIDS 2005;19:943–7.
5. Haubrich R, Berger D, Chiliade P, et al. Week 24 efficacy and safety of TMC114/ritonavir in treatment-experienced HIV patients. AIDS 2007;21:F11–8.
6. Katlama C, Esposito R, Gatell JM, et al. Efficacy and safety of TMC114/ritonavir in treatment-experienced HIV patients: 24-week results of POWER 1. AIDS 2007;21:395–402.
7. Clotet B, Bellos N, Molina JM, et al. Efficacy and safety of darunavir-ritonavir at week 48 in treatment-experienced patients with HIV-1 infection in POWER 1 and 2: a pooled subgroup analysis of data from two randomised trials. Lancet 2007;369:1169–78.
8. Madruga JV, Berger D, McMurchie M, et al. Efficacy and safety of darunavir-ritonavir compared with that of lopinavir-ritonavir at 48 weeks in treatment-experienced, HIV-infected patients in TITAN: a randomised controlled phase III trial. Lancet 2007;370:49–58.
9. De Meyer S, Hill A, Picchio G, et al. Influence of baseline protease inhibitor resistance on the efficacy of darunavir/ritonavir or lopinavir/ritonavir in the TITAN trial. J Acquir Immune Defic Syndr 2008;49:563–4.
10. Ortiz R, Dejesus E, Khanlou H, et al. Efficacy and safety of once-daily darunavir/ritonavir versus lopinavir/ritonavir in treatment-naive HIV-1-infected patients at week 48. AIDS 2008;22:1389–97.