Prepandrix

Sammanfattning

Prepandrix är ett så kallat pre-pandemiskt influensavaccin godkänt för aktiv immunisering mot fågelinfluensa, H5N-subtypen av influensa A hos människa. Godkännandet baseras på kliniska studier av friska försökspersoner i åldrarna 18–60 år. Rekommenderad dosering är två injektioner med ett intervall om minst tre veckor. Vaccinet innehåller en referensstam av H5N1-virus (A/VietNam/1194/2004 (NIBRG-14)) motsvarande 3,75 µg hemagglutinin (HA) per dos och ett immunstimulerande adjuvans (AS03).

Kunskap saknas idag om vad som krävs av ett vaccin för att framkalla ett fullgott skydd mot pandemisk influensa. Effektstudier går inte att utföra innan en pandemi inträffar varför godkännande av dessa vacciner baseras på dokumentation av immunsvaret hos försökspersoner samt farmaceutisk och preklinisk dokumentation. Den europeiska läkemedelskommittén (CHMP) har publicerat riktlinjer för pre-pandemiska vaccin. I dessa rekommenderas som ett minimum att samtliga tre immunologiska kriterier som tillämpas för vacciner mot årlig säsongsinfluensa ska vara uppfyllda. Dessutom ska immunsvaret utvärderas för neutraliserande antikroppar i en subgrupp av försökspersoner.

Prepandrix har utvärderats i tre kliniska prövningar, avseende säkerhet och immunogenicitet. Immunsvaren mättes med Hemagglutinationsinhibition (HI) test och med mikro-neutralisationstest (MN). Samtliga tre immunologiska CHMP-kriterier var uppfyllda 21 dagar efter två vaccindoser. Frekvensen försökspersoner med seroprotektion (HI-titer = 1:40) var 94,3 % (gränsvärde: 70 %), för serokonversion var den 94 % (gränsvärde: 40 %) och för geometriskt medelvärde för titerökning var den 39,8 (gränsvärde: 2,5). En neutraliserande antikroppstiter på minst 1:80 uppnåddes hos 96 % av försökspersonerna. Antikroppar mot en heterolog stam (A/Indonesia) uppmättes också med HI och MN, med lägre värden än mot den homologa stammen.

Vanligaste biverkan var smärta vid injektionsstället (86 %). De flesta biverkningar var milda eller måttliga och övergående.

Det godkända vaccinet är avsett att framkalla ett skyddande antikroppssvar mot H5N1-virus. Potentiell användning av Prepandrix innefattar vaccination av särskilda riskgrupper med hög risk för exposition av H5N1-infekterade fåglar och vaccination av individer i en pre-pandemisk fas, det vill säga innan WHO deklarerat en pandemi och innan exakt virusstam är identifierad. Vaccinet är avsett att framkalla ett primärt immunsvar, som kan ge åtminstone ett partiellt skydd mot pandemisk influensa. Detta immunsvar kan sedan förstärkas med en påfyllnadsdos av ett anpassat pandemivaccin. Detta förutsätter dock att nästa pandemi orsakas av ett H5N1-virus och att vaccinstammen i Prepandrix har korsreaktivitet mot pandemiviruset. Nyttan av vaccinering med Prepandrix är därför svår att förutse. Företaget har ålagts att genomföra en strukturerad uppföljning av vaccinets skyddseffekt efter att en pandemi deklarerats.
Användningen av Prepandrix bör styras av nationella riklinjer utfärdade av ansvarig myndighet. 

Läkemedelsverkets värdering

Prepandrix är det första godkända pre-pandemiska vaccinet mot fågelinfluensa (H5N1 influensa A) hos människa. Vaccinet bedöms som potentiellt mycket värdefullt vid användning i en pre-pandemisk fas av en H5N1-influensa, för framkallande av ett primärt immunsvar. Dessutom kan det vara av värde för vaccination av särskilda riskgrupper med hög risk för exposition av H5N1-infekterade fåglar. 

Verksam beståndsdel

Inaktiverat spjälkat influensavirus, innehållande antigen* motsvarande: A/VietNam/1194/2004 (H5N1)-liknande stam (NIBRG-14) 3,75 mikrogram**

* odlat i ägg
** hemagglutinin.

Adjuvans AS03 innehåller squalen (10,68 milligram), DL-alfa-tokoferol (11,86 milligram) och polysorbat 80 (4,85 milligram).

Indikationer

Aktiv immunisering mot H5N1-subtypen av influensa A-virus.
Denna indikation baseras på immunogenicitetsdata från friska försökspersoner i åldrarna 18–60 år efter administrering av två doser vaccin framställt av A/VietNam/1194/2004 NIBRG-14 (H5N1).

Prepandrix ska användas i enlighet med officiella riktlinjer.

Dosering

Vuxna i åldrarna 18–60 år: 1 dos om 0,5 mL ges vid överenskommet datum. En andra dos vaccin bör ges efter ett intervall om minst tre veckor.

Det finns ingen erfarenhet av vaccination av barn och vuxna över 60 år. Administreringssätt: Vaccinet ges som intramuskulär injektion.

Klinik

Bakgrund

Influensavirus är ett RNA-virus som tillhör familjen orthomyxovirus och förekommer i tre typer A, B och C. Sjöfåglar är en naturlig värd för influensa A. Många djurslag kan infekteras av de influensa A subtyper som finns hos fåglar, medan influensa B och C har människa som huvudsaklig värd. Influensa A och B orsakar de årliga säsongsepidemierna, medan influensa C endast ger lindrig luftvägsinfektion och sällan diagnosticeras. Endast influensa A kan orsaka globala influensautbrott (pandemi).

Influensavirus har ett segmenterat RNA-genom som kodar för två viktiga ytantigen: hemagglutinin (H; 16 olika typer finns beskrivna) och neuraminidas (N; nio olika typer finns beskrivna). Hemagglutinin binder virus till receptorer på cellytan medan neuraminidas har som funktion att spjälka sialinsyra och därmed underlätta frisättningen av nybildade viruspartiklar från den infekterade cellen. Både H och N antigen hos influensa A och B genomgår smärre antigenförändringar med punktmutationer (antigen drift) över tiden. Antigen drift medför att man årligen uppdaterar vilka stammar som ingår i säsongsvaccinerna mot influensa. Även om viss korsreaktion förekommer, är årlig vaccination av riskgrupper nödvändig för att skydda mot klinisk infektion

Pandemisk influensa

Större förändringar i hemagglutinin eller neuraminidas med byte av hela gener (antigent skifte) inträffar mer sällan, och endast inom typ A stammar. Antigent skifte kan ske genom en serie mutationer, eller genom utbyte av gener (reassortering), varvid ett nytt virus uppkommer som är helt genetiskt skilt från tidigare cirkulerande stammar. Reassortering underlättas av det segmenterade genomet, och kan inträffa mellan stammar som förmår infektera samma djurvärd. Som exempel orsakades pandemierna 1957 (Asiaten, H2N2) och 1968 (Hongkong, H3N2) av stammar som reassorterat mellan fågelinfluensa och humaninfluensa. Däremot orsakades pandemin 1918–19 (Spanska sjukan, H1N1) av fågelinfluensastammar som genomgått en serie mutationer och till slut hade förmåga att smitta effektivt mellan människor. En ny influensavirustyp, som befolkningen saknar immunitet emot, orsakar ofta hög morbiditet och hög mortalitet. Spanska sjukan har varit den hittills svåraste kända pandemin med 20–40 miljoner dödsfall över världen. Det går inte att förutse när en ny pandemi kan förväntas inträffa eller vilken virusstam som kommer att orsaka den.

Fågelinfluensa (H5N1)

Sedan 1996 har ett högpatogent fågelinfluensavirus (H5N1) cirkulerat bland fåglar i Sydostasien och Afrika och orsakat hög dödlighet. Smitta till människa har förekommit via nära kontakt med smittade eller döda fåglar. Hittills har över 380 kliniska fall av fågelinfluensa H5N1 rapporterats hos människor med en dödlighet på över 50 %. Smitta mellan personer har misstänkts i ett par fall, men ingen effektiv smittöverföring i stor skala har konstaterats. WHO har publicerat en indelning av de olika faserna av en influensapandemi (fas 1–6) och vi befinner oss idag i fas 3 beträffande H5N1. Hur stort pandemihot H5N1 utgör för framtiden går dock inte att bedöma.

Pandemifas 6 innebär att pandemi deklarerats av WHO. När pandemifas 6 inträffat kan i bästa fall ett vaccin innehållande pandemistammen finnas tillgängligt efter två till sex månader, men toppen i den första pandemivågen kan komma tidigare, möjligen redan efter sex till sju veckor. Av dessa anledningar är det önskvärt att kunna vaccinera delar av befolkningen innan en pandemi deklarerats det vill säga i pre-pandemisk fas. Hur framgångsrik en sådan strategi blir beror på graden av korsreaktivitet mellan vaccinstammen och den stam som orsakar pandemin. Det går inte att i förväg avgöra vilken stam som kommer att orsaka en pandemi.

Vaccinutveckling

WHO och nationella myndigheter har sett utvecklingen av vacciner mot H5N1 som ett led i pandemiberedskapen. En strategi som de flesta tillverkare valt i Europa är att utveckla H5N1-vacciner både som prototypvacciner för ett framtida pandemivaccin (s.k. mock-up vacciner) och som vacciner som kan användas i en pre-pandemisk fas eller för beredskapslagring (s.k. pre-pandemiska vacciner). Det pågår dock antigen drift i de H5N1-stammar som cirkulerar idag. Två genetiska grupper (clades) omfattar de flesta av de H5N1-stammar som cirkulerar idag i Sydostasien, clade 1 och clade 2, men ytterligare drift har inträffat under de senaste åren. De stammar som använts i vaccintillverkningen hittills behöver därför testas för korsreaktivitet mot de nya antigena varianterna av H5N1-virus eller helt enkelt bytas ut och anpassas direkt efter aktuella cirkulerande stammar.

De vacciner som utvecklas mot pandemistammar skiljer sig från de vanliga trivalenta vaccinerna mot säsongsinfluensa i flera avseenden. Pandemivaccinet kommer bara att innehålla en virustyp (monovalent) och sannolikt också ett immunstimulerande ämne (adjuvans) så att antigenmängden kan reduceras. Dagens vacciner innehåller minst 15 mikrogam (µg) hemagglutinin per stam (3 × 15 = 45 µg), medan man i pre-/pandemivaccinerna kommit ner till så låga mängder som 3,75 µg. Vaccinet kommer att behöva ges i två doser för att ge ett adekvat immunsvar, eftersom befolkningen är att betrakta som immunologiskt naiv för H5N1-influensa.

Kunskap saknas idag om vad som krävs för ett fullgott skydd mot pandemisk influensa. Effektstudier går inte att utföra innan en pandemi inträffar varför godkännande av dessa vacciner baseras på dokumentation av immunsvaret hos försökspersoner samt farmaceutisk och pre-klinisk dokumentation.  Den europeiska vetenskapliga läkemedelskommittén (CHMP) har satt som kliniska minimikrav att samtliga tre kriterier för immunologiskt svar som tillämpas för vacciner mot säsongsinfluensa ska vara uppfyllda (Tabell I) (för godkännande av vacciner mot säsongsinfluensa ska minst ett av kriterierna vara uppfyllt för samtliga stammar). Immunsvaren mäts med HI-metoden (hemagglutinationsinhibition) eller SHR-metoden (single radial hemolysis), samt på en subgrupp med mikroneutralisationstest för att påvisa ett funktionellt antikroppssvar. Övriga kliniska krav som ställs på pre-pandemiska vacciner är att tillverkaren ska ha genomfört en dostitreringsstudie, och baserat på den en större doskonfirmerande studie. Säkerhetsdatabasen ska omfatta cirka 3 000 individer. Därutöver fordras studier som utvärderar korsreagerande antikroppssvar mot driftvarianter av H5N1-virus hos människa och korsprotektion i djurmodell.

 Tabell I. Serologiska kriterier baserad på HI-test för influensavacciner (EMEA (CPMP/BWP/214/96). 

Prepandrix är ett avdödat spjälkat influensavaccin (s.k. splitvaccin) som innehåller A/VietNam/1194/2004 (H5N1)-liknande stam (NIBRG-14) motsvarande 3,75 µg HA per dos samt ett adjuvans, AS03.

Klinisk effekt

Prepandrix har utvärderats i tre kliniska prövningar (Tabell II). Två av studierna inkluderade friska försökspersoner 18–60 år gamla, medan en studie (008) även inkluderade personer över 60 år. I studie 008 gavs en högre dos än den som slutligen valdes i vaccinutvecklingen, varför denna studie endast kommenteras under säkerhetsavsnittet.

I samtliga studier gavs två doser av vaccinet med eller utan adjuvans med 21 dagars intervall. Blodprover för antikroppsanalys togs dag 0, 21, 42 och 180 efter vaccinationen.

 Tabell II. Sammanfattning av de kliniska studierna med Prepandrix.

Studie 007

Den första studien, 007 var en dostitreringsstudie där 3,8 µg; 7,5 µg; 15 µg och 30 µg gavs med eller utan adjuvans. Före vaccination var nio individer seropositiva för H5N1-virus, men bara tre hade en HI-titer = 1:40.  Först efter två doser uppnåddes tröskelvärdet = 70 % för seroprotektion (spann: 84 till 96 %) och endast i de adjuvanterade grupperna (Tabell III). Ingen av de icke-adjuvanterade grupperna uppfyllde detta kriterium.

Den geometriska medeltiterökningen överskred 2,5 efter den första vaccination med samtliga adjuvanterade doser utom den lägsta, samt med 30 µg icke-adjuvanterat vaccin. Efter den andra dosen var titerökningen avsevärt högre med de adjuvanterade doserna (från 27,9 till 60,5 gångers ökning) än de icke-adjuvanterade (3,9) (Tabell IV).

Andelen försökspersoner som serokonverterade var signifikant högre i de grupper som fick adjuvanterat vaccin än i de som fick icke-adjuvanterat vaccin efter både första och andra dosen (Tabell IV). Efter den andra dosen hade mer än 40 % av dem som fått adjuvanterat vaccin serokonverterat.

Det fanns inga signifikanta skillnader i antikroppssvar mellan de olika adjuvanterade doserna. Vid dag 180 hade frekvensen seroprotektion sjunkit något, men var fortfarande högre i de grupper som fått adjuvanterat vaccin än i de grupper som fått icke-adjuvanterat vaccin (Tabell III). Den lägsta adjuvanterade dosen (3,8 µg) valdes baserat på dessa resultat för vidare konfirmerande studier.

 Tabell III. Frekvens seroprotektion och GMT (HI) mot A/Vietnam/1194/2004 (H5N1).

 Tabell IV. Ökning av serumtitrar och serokonversion (HI) mot A/Vietnam/1194/2004 (H5N1). 

Neutraliserande antikroppar (se nedan Tabell VI).

Heterologt antikroppssvar
I studie 007 uppmättes även antikroppssvar mot heterologa clade 2 H5N1-stammar. Ingen försöksperson var seropositiv (HI) före vaccination, men efter andra vaccinationen med 3,75 µg adjuvanterat vaccin uppnåddes seroprotektiva nivåer (HI = 1:40)) hos:

• 20 % mot A/Indonesia/5/2005.
• 35 % mot A/Anhui/01/2005.
• 60 % mot A/Turkey/1/2005.

Även neutraliserande antikroppar uppmättes mot dessa driftvarianter efter vaccination med 3,75 µg adjuvanterat vaccin.

Studie 002

I studie 002 jämfördes fyra olika adjuvanterade produktionssatser av 3,75 µg vaccin och två satser utan adjuvans. Man kunde visa att de olika adjuvanterade vaccinsatser som testades gav liknande immunsvar (mätt med HI), och därför slogs grupperna ihop för vidare analyser. Resultaten för de sammanslagna grupperna visas i Tabell V. De två grupper som fått icke-adjuvanterat vaccin uppvisade mycket låga antikroppssvar (data visas ej). Även antikroppssvaren mot en heterolog H5N1-stam, (A/H5N1/Indonesia) mättes, och var påvisbara efter två doser, men avsevärt lägre än mot homolog stam (Tabell V). Det geometriska medelvärdet för titerökning (GMTR) överskred gränsvärdet 2,5 efter första dosen av Prepandrix (4,1) och efter andra dosen (39,8) mot A/Vietnam. Mot A/Indonesia-stammen var GMTR 4,9 efter andra dosen, men < 2,5 efter första dosen. Gränsvärdet för serokonversion (40 %) uppnåddes efter första vaccination mot homolog stam, och efter andra dosen var frekvensen av försökspersoner som serokonverterat 94 % mot A/Vietnam, och 50 % mot A/Indonesia.

 Tabell V. Frekvens seroprotektion, anti-HA antikroppar och geometriska medeltitrar vid dag 0, 21 och 42, sammanslagna vaccingrupper.

Neutraliserande antikroppar

I studie 002 var 17–20 % av försökspersonerna seropositiva för neutraliserande antikroppar mot vaccinstammen (A/Vietnam) redan före vaccination och 5–11 % var seropositiva mot A/Indonesia/2005. I studie 007 var 19–34 % seropositiva mot vaccinstammen och 8–21 % mot den heterologa stammen före start av vaccination.

Resultaten i de båda studierna, 002 och 007 var likartade (Tabell VI). Antikroppssvaren var högre mot vaccinstammen än mot den heterologa stammen.

Vid dag 180 var 98 % seropositiva och 72 % hade serokonverterat (minst fyrfaldig ökning av antikroppsnivåerna) mot vaccinstammen. Motsvarande resultat för den heterologa stammen var 82 % och 40 % .

 Tabell VI. Neutraliserande antikroppar mot vaccinstammen och H5N1 A/Indonesia/5/2005 i vuxna 18–60 år efter två vaccindoser i studie H5N1-002 och H5N1-007.

Säkerhetsvärdering

Cirka 5 000 försökspersoner över 18 år har deltagit i kliniska studier med Prepandrix (inklusive studie 008). Av dessa har mer än 3 800 fått en HA-dos på minst 15 µg, det vill säga fyra gånger högre än den aktuella dosen i Prepandrix. Säkerhetsdata saknas för personer under 18 år, samt för riskgrupper. Företaget har ålagts att efter godkännandet genomföra säkerhetssstudier inkluderande barn, äldre och riskgrupper med underliggande sjukdom.

Generellt var biverkningar, lokala som systemiska, vanligare i grupperna som vaccinerades med adjuvanterade vaccinformuleringar. De vanligaste biverkningarna var induration, svullnad, smärta och rodnad vid injektionsstället, samt trötthet, huvudvärk och muskelvärk Samtliga av dessa biverkningar inträffade hos mer än 10 % av försökspersonerna. Feber rapporterades i mycket låg frekvens i alla vaccingrupperna.

Studie 002
De vanligaste lokala biverkningarna som rapporterades av försökspersonerna i de grupper som fick adjuvanterat vaccin var smärta vid injektionsstället, svullnad och rodnad. Frekvensen av dessa biverkningar var lägre i de grupper som fick icke-adjuvanterat vaccin. Myalgi och trötthet var de vanligaste systemiska reaktionerna.

Studie 007
Smärta vid injektionsstället var den vanligaste oönskade händelsen och rapporterades hos upp till 86 % av försökspersonerna. Incidensen av smärta var signifikant högre i grupperna som fick adjuvanterat vaccin, 86–92 % efter dos 1 och 69–80 % efter dos 2 jämfört med 28–50 % respektive 22–40 % i grupperna som fick icke-adjuvanterat vaccin. Signifikans påvisades också för induration, medan för svullnad och rodnad endast en trend av en högre frekvens sågs i de adjuvanterade grupperna. Inga allvarliga vaccinrelaterade biverkningar rapporterades. Ingen avbröt studien på grund av biverkningar.

Studie 008
I studie 008 sågs liknande biverkningsmönster som i de andra studierna med högre frekvens av biverkningar i den grupp som fått det adjuvanterade H5N1-vaccinet än i de grupper som fick Fluarix (icke-adjuvanterat trivalent vaccin mot säsongsinfluensa) eller placebo. En högre andel av de yngre försökspersonerna, 18–60 år, upplevde någon biverkning jämfört med de äldre, framför allt efter den första dosen. Det var också fler som rapporterade biverkningar efter första dosen än efter andra dosen (Tabell VII). Den vanligaste lokala reaktionen var smärta vid injektionsstället, och de vanligaste allmänna reaktionerna var trötthet, huvudvärk och myalgi.

 Tabell VII. Frekvens av allmänna och lokala reaktioner i studie 008. 

I riskhanteringsplanen för Prepandrix ingår följande potentiella säkerhetsproblem: Guillain-Barré-syndrom, allvarlig allergisk reaktion, syncope, konvulsioner, encefalit, neurit, Bells pares, vaskulit, trombocytopeni och autoimmuna sjukdomar (t.ex. multipel skleros, optikus-neurit, diabetes mellitus). Dessa reaktioner har inträffat i mycket sällsynta fall i samband med andra influensavacciner och bevakas därför särskilt.

Information saknas eller är mycket begränsad beträffande användning av Prepandrix hos gravida kvinnor, individer med allvarlig underliggande sjukdom eller immundefekt. Tillräckliga säkerhetsdata för barn och äldre saknas också, varför Prepandrix ej är indicerat för dessa grupper. Studier inkluderande barn och äldre pågår för närvarande. Dessutom pågår uppföljande studier av korsreaktivitet mellan vaccinstammen och driftvarianter av H5N1. Skyddseffekten av vaccinet går dock inte att studera i kliniska prövningar i pre-pandemisk fas, varför sådana studier endast kan äga rum efter att pandemi deklarerats.

Risk/nytta analys

Prepandrix är avsett att användas innan en influensapandemi har deklarerats. Den förväntade nyttan är att vaccinet ska ge visst skydd mot klinisk influensa och/eller svår sjukdom i en pandemi som orsakas av ett H5N1-virus. Detta förutsatt att vaccinet ger en viss grad av korsskydd mot den virusstam som orsakar pandemin. Den verkliga nyttan kan dock bevisas först när effekten av vaccinet utvärderats i en pandemisk situation. Företaget har ålagts att genomföra en strukturerad uppföljning av vaccinets skyddseffekt efter att en pandemi deklarerats. För närvarande kan nyttan av Prepandrix bara antas, baserat på det immunsvar som vaccinet framkallar mot H5N1-vaccinstammen och mot antigent driftade varianter av H5N1-virus. Vaccinet visades i kliniska studier uppfylla de CHMP-krav på immunogenicitet i åldersgruppen 18–60 år som ställts för godkännande av pre-pandemiska vacciner. De risker som påvisats i samband med vaccination med Prepandrix i form av allmänna och lokala biverkningar är vanligen inte allvarliga. Biverkningsprofilen bedöms vara godtagbar i relation till den potentiella vinsten. Säkerhetsdatabasen är tillräcklig för att upptäcka ovanliga biverkningar och ge en indikation om eventuell förekomst av sällsynta biverkningar. Mycket sällsynta biverkningar kommer att följas upp efter godkännandet.

Risk/nytta balansen för Prepandrix bedöms vara positiv. Denna konklusion baseras på antagandet att det immunsvar som påvisats med HI och neutralisationstest korrelerar till partiellt skydd mot den virusstam som slutligen orsakar en pandemi. 

Referenser

1. EPAR. Resultat och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet. Nedanstående publicerade referenser har inte granskats av Läkemedelsverket.
2. Studie: H5N1 007. Safety and reactogenicitety profile of an adjuvanted H5N1 pandemic candidate vaccine in adults within a phase II clinical trial. Rumke, et al. Vaccine 2008;26:2378–88
3. Broad Clade 2 Cross-Reactive Immunity Induced by an adjuvanted Clade 1 rH5N1 Pandemic Influenza Vaccine. Isabel Leroux-Roels et al. PLoS (Public Library of Science). Feb 2008.
4. Studie: H5N1 008. Antigen sparing and cross-reactive immunity with an adjuvanted rH5N1 prototype pandemic influenza vaccine: a randomised controlled trial. Isabel Leroux-Roels et al. Lancet 2007;370:580–9.
5. Övrig publikation: Cross-Protection against Lethal H5N1 Challenge in Ferrets with an Adjuvanted Pandemic Influenza Vaccine. Benoît Baras et al. PLoS (Public Library of Science).