Pradaxa (dabigatranetexilat)

Sammanfattning

Pradaxa har en förebyggande effekt mot tromboemboliska komplikationer vid elektiv proteskirurgi som är likvärdig med enoxaparin.

Pradaxa är indicerat för profylax av venös tromboembolisk sjukdom hos patienter som genomgått elektiv total protesoperation i höft- eller knäled. Profylax vid höftfrakturkirurgi har inte undersökts. Den normala dosen är två kapslar à 110 mg en gång dagligen. Eftersom dabigatran elimineras huvudsakligen via njurarna i oförändrad form betyder det att patienter med nedsatt njurfunktion och äldre patienter (> 75 år) ska ha lägre dos.

Inför godkännandet har de kliniska effekterna av dabigatran undersökts i tre studier och i en doseringsstudie. Två studier inkluderade patienter som opererades med knäprotes och en inkluderade patienter med höftprotes. En av knäledsstudierna utfördes i Nordamerika och i den studien användes en annan dos av enoxaparin än den som används i Europa, varför den studien endast kan anses bidra med säkerhetsdata.

I knäledsstudien drabbades 183 (36,4 %) patienter med dabigatran i dygnsdosen 220 mg av död eller en tromboembolisk komplikation jämfört med 193 (37,3 %) i enoxaparingruppen.
Resultaten från studien på höftledsopererade visade att 53 (6 %) av patienterna med en dygnsdos på 220 mg dog eller drabbades av en tromboembolisk komplikation. Motsvarande antal för enoxaparin var 60 (6,7 %). Dessa resultat var inte statistiskt signifikant skilda åt. Se vidare Tabell II och III.

Blödningar förekom hos en ungefär lika stor andel patienter i samtliga behandlingsgrupper och som förväntat var det blödning från operationssåret som var vanligast. Det fanns således inga skillnader mellan dabigatran och enoxaparin oavsett dabigatrandos. Se vidare Tabell IV.

Läkemedelsverkets värdering

Pradaxa är ett nytt intressant läkemedel inom gruppen antikoagulantia. Effekterna på tromboemboliska komplikationer är väl jämförbara med enoxaparin. Någon signifikant skillnad i blödningsrisk noterades dessutom inte för Pradaxa. En fördel för Pradaxa kan vara att det tas oralt.

Resultat

Kinetik

Dabigatranetexilat omvandlas snabbt och fullständigt till dabigatran. Absolut biologisk tillgänglighet av dabigatran efter oral tillförsel av Pradaxa var cirka 6,5 %. Den postoperativa absorptionen av dabigatranetexilat är relativt långsam och maximal plasmakoncentration uppnåddes sex timmar efter administrering. Dabigatran konjugeras till farmakologiskt aktiva acylglukuronider. Efter en intravenös dos eliminerades dabigatran framför allt i urinen (85 %). Utsöndring i faeces motsvarade 6 % av den tillförda dosen.

Klinisk effekt

 En doseringsstudie (1160.19; fas II) och tre kliniska fas III-studier (1160.25, 1160.48 och 1160.24) ingick i dossiern vid godkännandet.
I doseringsstudien undersöktes fyra doser dabigatran, 300 mg en gång dagligen, 225 mg två gånger dagligen, 150 mg två gånger dagligen och 50 mg också det två gånger dagligen. Frekvensen venös tromboembolism för respektive doser dabigatran var 13,1 %; 16,6 %; 17,4 % och 28,5 % och för enoxaparin 24,0 %. I de tre kliniska fas III-studierna användes doserna 150 mg och 220 mg en gång dagligen i stället. I samtliga studier användes enoxaparin som aktiv kontroll.
Tabell I sammanfattar de fyra kliniska studierna. Studie 1160.24 utfördes i Nordamerika – därav den annorlunda enoxaparindosen – och därför används studien enbart som stöd till de andra två.

Tabell I

Alla de tre fas III-studierna var randomiserade och dubbelblinda och hade ”non inferiority-design”. Den primära analysen baserades på de patienter som fått minst en dos studieläkemedel, genomgått det planerade ingreppet och där det fanns användbara uppföljningsdata avseende förekomst av de i effektvariabeln ingående händelserna, vilket bland annat innebar att det krävdes en bedömbar flebografi under uppföljningen (FAS-populationen). Hos 25 % till 30 % av de inkluderade patienterna uppfylldes inte kravet på en godtagbar flebografi, vilket är i paritet med vad andra studier inom området brukar uppvisa.
I studie 1160.48 (höftled) behandlades patienterna 28 till 35 dagar, medan behandlingstiden i studie 1160.25 (knäled) var sex till tio dagar. Samtliga inkluderade patienter genomgick elektiv kirurgi varför indikationen är begränsad till denna typ av ingrepp.
Resultaten beträffande den primära effektvariabeln (minst en av följande händelser: bekräftad lungemboli, bekräftad symtomgivande djup ventrombos [DVT] eller DVT påvisad med flebografi men utan symtom samt total död) redovisas i Tabell II. I Tabell III redovisas resultaten för de olika komponenterna ingående i den primära effektvariabeln.

Tabell II

Tabell III

Av Tabell II och III framgår att den sammansatta primära effektvariabeln dominerades av asymtomatiska tromboser, till stor del distala sådana. Den kliniska relevansen av sådana tromboser kan ifrågasättas men i jämförande studier har de ett värde som surrogatmått.
I den nordamerikanska studien (1160.24) gavs alltså enoxaparin i dosen 30 mg två gånger dagligen, vilket således inte är enligt europeiska rutiner. Patienterna randomiserades efter operationen och behandling gavs först sex till tolv timmar efter avslutad operation under förutsättning att hemostas hade etablerats. Resultaten visade att frekvensen av den primära effektvariabeln (samma som i övriga studier) var 31,1 % för 220 mg dabigatran, 33,7 % för 150 mg och 25,3 % för enoxaparin. På grund av de skillnader som redovisats ovan anses denna studie främst användbar för säkerhetsanalysen.

Säkerhet

Säkerhetsbedömningen vilar på resultaten från totalt 10 084 patienter som gavs åtminstone en dos dabigatran. Av dessa fick 5 419 stycken 150 eller 220 mg dabigatran dagligen. Exponeringstiderna var relativt korta, som framgått ovan. De vanligaste biverkningarna var illamående, kräkningar, förstoppning, djup ventrombos, sömnlöshet, perifera ödem och sekretion från såret, men det förelåg inga stora skillnader mellan dabigatran- och enoxaparinbehandlade patienter vad gäller förekomsten av dessa biverkningar.
Blödningar förekom hos en ungefär lika stor andel patienter i samtliga behandlingsgrupper och som förväntat var det blödning från operationssåret som var vanligast. Blödningsförekomst för de olika doserna dabigatran och enoxaparin redovisas i Tabell IV.

Tabell IV

En relativt stor grupp patienter med lindrigt nedsatt njurfunktion hade inkluderats i studierna, ett mindre antal med måttlig njurfunktionsnedsättning deltog också. Resultaten hos dessa visade att blödningsförekomsten ökade som förväntat med minskat kreatininclearence. Patienter äldre än 75 år hade också ökad risk för blödningar.

Det vanligaste avvikande laboratoriefyndet var ett sjunkande Hb-värde, Detta sågs i samtliga grupper och ungefär 40 % av deltagarna bedömdes ha en kliniskt signifikant Hb-sänkning. Detta fynd var inte oväntat eftersom det är vanligt förekommande i den här typen av studier.

Levereffekter

Förhöjda leverenzymer var vanligare i enoxaparingruppen jämfört med hos dabigatranbehandlade patienter. Några indikationer på signifikant levertoxicitet av dabigatran noterades således inte, men än så länge är erfarenheterna av längre tids exponering inte särskilt stora.
Utöver rutinmässig biverkningsuppföljning planerar man inte att genomföra några särskilda riskminimeringsaktiviteter från företagets sida.

Litteratur

1. Av företaget insänd dokumentation.
2. Följande studier finns publicerade:

Eriksson BI, Dahl OE, Büller HR, et al. A new oral direct thrombin inhibitor, dabigatran etexilate, compared with enoxaparin for prevention of thromboembolic events following total hip or knee replacement: the BISTRO II randomized trial. J Thromb Hæmost 2005;3:103–11 (1160.19).
Eriksson BI, Dahl OE, Rosencher N, et al. Oral dabigatran etexilate vs. subcutaneous enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total knee replacement: the RE-MODEL randomized trial. J Thromb Hæmost 2007;5:2178–85 (1160.25).
Eriksson BI, Dahl OE, Rosencher N, et al. Dabigatran etexilate versus subcutaneous enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after total hip replacement: a randomized, double-blind, non-inferiority trial. Lancet 2007;370:949–56 (1160.48).
Ginsberg JS, Davidson BL, Comp PC, et al. Oral thrombin inhibitor dabigatran etexilate vs North American enoxaparin regimen for  prevention of venous thromboembolism after knee arthroplasty surgery. J Arthroplasty 2009;24:1–9 (1160.24).

3. EPAR www.ema.europa.eu/htms/human/epar/eparintro.htm