Pradaxa (dabigatranetexilat), kompletterande monografi - ny indikation

Sammanfattning

Pradaxa, dabigatranetexilat (DE) är en trombinhämmare som nyligen fått rekommendation om godkännande av den europeiska läkemedelskommittén (CHMP) för förebyggande av stroke och artärembolism hos patienter med förmaksflimmer utan hemodynamiskt betydelsefull klaffsjukdom och med ytterligare minst en riskfaktor för ischemisk stroke/emboli (se nedan). Doseringen i normalfallet är 150 mg × 2 men vid ålder över 80 år är den rekommenderade dosen 110 mg × 2. Pradaxa är sedan tidigare godkänt i dosen 220 mg × 1 för profylax mot venös tromboembolisk sjukdom vid elektiv ortopedisk kirurgi. Dabigatran ges peroralt som inaktivt dabigatranetexilat (DE) som metaboliseras till den aktiva substansen dabigatran.
Huvudsaklig klinisk dokumentation som stöd för godkännandet utgör RE-LY-studien där drygt 18 000 patienter med förmaksflimmer och ytterligare riskfaktorer randomiserades till en av tre behandlingsarmar, warfarin eller DE 150 mg × 2 eller DE 110 mg × 2. Cirka 67 % av patienterna hade permanent eller persisterande flimmer. Av inkluderade patienter var 64 % män, medelåldern var 72 år och 40 % var äldre än 75 år. Vid studiens start hade hälften sedan tidigare AVK-behandling. CHADS2-score (se Faktaruta) var i medeltal 2,1 och 22 % hade haft stroke, artärembolism (dvs. andra systemembolier än cerebrala) eller TIA. I övrigt hade 79 % hypertoni, 32 % hjärtsvikt, 23 % diabetes mellitus och 16 % tidigare hjärtinfarkt. Medianuppföljningstiden var två år.
Primärt effektmått var tid till första stroke/artäremboli. Samtliga utfall bedömdes av en expertkommitté som inte kände till vilken behandling patienten fått. Båda DE-doserna var minst lika bra som warfarin med avseende på det primära effektmåttet enligt de förutbestämda kriterierna på hazard ratio för tid till primär händelse var 0,90 och 0,65 för DE 110 mg x 2 respektive 150 mg × 2 jämfört med warfarin. Dosen 150 mg × 2 var dessutom bättre än warfarin med avseende på det primära effektmåttet. Den årliga incidensen av stroke eller artärembolism var 1,53; 1,10 och 1,68 % för DE 110 mg × 2, DE 150 mg × 2 respektive warfarin. Antalet hemorragiska stroke var färre i dabigatrangrupperna jämfört warfaringruppen men antalet hjärtinfarkter var något fler hos dem med dabigatranbehandling.
Antalet större blödningar hos dem som behandlades med DE i dosen 110 mg × 2 var signifikant färre jämfört med warfarin medan antalet större blödningar i gruppen med 150 mg × 2 inte skilde sig signifikant från de warfarinbehandlade. För äldre patienter såg man ingen skillnad i antalet större blödningar mellan behandlingsgrupperna. De gastrointestinala blödningarna var genomgående fler i dabigatrangrupperna. Antalet permanenta behandlingsavbrott var fler i dabigatrangrupperna, framför allt på grund av gastrointestinala biverkningar som diarré, dyspepsi och illamående.
Vid centra med väl inställd warfarinbehandling, vilket i stor utsträckning torde motsvara svenska förhållanden, var inte dabigatranbehandling i någon av doserna överlägsen warfarin varken med avseende på stroke/artärembolism eller blödningar.

Läkemedelsverkets värdering

Pradaxa (dabigatran) bedöms vara ett värdefullt tillskott till den profylaktiska behandlingen mot stroke och artärembolism vid icke valvulärt förmaksflimmer och är ett viktigt alternativ hos individer där AVK-behandling inte fungerar tillfredsställande. För patienter med välfungerande AVK-behandling förefaller däremot inte Pradaxa erbjuda några tydliga fördelar. Vid start av koagulationshämmande behandling rekommenderas en individuell bedömning av terapival där hänsyn måste tas till ett flertal faktorer. Det är önskvärt att patienter som behandlas med Pradaxa följs upp inom ramen för AVK- mottagningarnas verksamhet och att effekt- och säkerhetsutfall registreras i befintliga uppföljningsregister.

Godkänd ny indikation

Prevention av stroke och artärembolism hos vuxna patienter med förmaksflimmer utan hemodynamsikt betydelsefullt klaffel och med ytterligare en eller fler av följande riskfaktorer
• Tidigare stroke
• TIA-attack eller systemembolism
• Vänsterkammardysfuntion med ejektionsfraktion < 40 %
• Symtomgivande hjärtsvikt, New York Heart Association (NYHA)
   klass ≥ II
• Ålder ≥ 75 år
• Ålder ≥ 65 år samt något av följande, diabetes mellitus, kronisk ischemisk hjärtsjukdom eller hypertoni

Dosering

Normaldos är 150 mg två gånger dagligen. För patienter över 80 års ålder är dosen 110 mg två gånger dagligen.

Farmakodynamik och kinetik

Dabigatranetexilat (DE) är en reversibel hämmare av trombin med relativt låg affinitet till receptorn. DE omvandlas snabbt och fullständigt till dabigatran i levern. Absolut biologisk tillgänglighet av dabigatran efter oral tillförsel av Pradaxa var cirka 6,5 %. Dabigatran elimineras huvudsakligen i oförändrad form i urin. Den terminala halveringstiden är cirka 12–14 timmar. Exponeringen av dabigatran ökar markant hos patienter med nedsatt njurfunktion. Användning vid gravt nedsatt njurfunktion är därför kontraindicerad. Äldre patienter och patienter med låg kroppsvikt har en förhöjd exponering av dabigatran och därmed en ökad blödningsrisk. DE är ett substrat för P-glykoprotein (P-gp). Vid samtidig administrering av P-gp-hämmare ökar exponering av dabigatran. Hos patienter med förmaksflimmer rekommenderas dosreduktion av Pradaxa vid kombination med verapamil och försiktighet vid samadministrering av starka P-gp-hämmare (amiodaron, kinidin, verapamil). Pradaxa är kontraindicerat tillsammans med ketokonazol, cyklosporin, itrakonazol och takrolimus.

Dostitreringsstudier

Den huvudsakliga dostitreringsstudien gjordes på knappt 600 patienter med förmaksflimmer, kronisk ischemisk hjärtsjukdom och ytterligare minst en riskfaktor för stroke. I denna studie randomiserades patienterna till tre olika doser DE, 50 mg × 2, 150 mg × 2 eller 300 mg × 2 och i en faktoriell design randomiserads de även till inget ASA, 81 mg eller 325 mg. Som kontroll gavs enbart warfarin i en tionde behandlingsarm. Behandlingstiden var tolv veckor men 361 patienter gick vidare till en långtidsstudie där patienterna randomiserades till DE 150 mg × 1, DE 150 mg × 2, 300 mg × 1 eller 300 mg × 2. De behandlades i upp till fem år och majoriteten hade mer än ett års behandling.
I dessa studier hade patienterna med DE-doser under 150 mg per dag högre incidens av tromboemboliska händelser medan doser om 600 mg gav oacceptabelt många blödningar (Figur 1). Baserat på dessa fynd antogs att en optimal daglig dos torde ligga över 150 mg men under 600 mg.

Figur 1.

Pivotal klinisk studie

Huvudsaklig klinisk dokumentation till stöd för godkännandet utgörs av RE-LY-studien, där drygt 18 000 patienter randomiserades till en av tre behandlingsarmar, warfarin, DE 150 mg × 2 eller DE 110 mg × 2. I studien, som var en så kallad non-inferiority-studie (”lika bra”), behandlades de två dabigatranarmarna dubbelblint medan warfarinarmen var öppen. Patienter med icke valvulärt förmaksflimmer och minst en av följande riskfaktorer inkluderades

• Tidigare ischemiskt stroke (TIA) eller systemembolism (SEE)
• Symtomgivande hjärtsvikt (NYHA klass II eller högre)
• Vänsterkammardysfuntion med ejektionsfraktion ≤ 40 %
• Ålder ≥ 75 år
• Ålder ≥ 65 och en av följande riskfaktorer, diabetes, känd koronarsjukdom, behandlingskrävande hypertoni.

Patienter med klaffel exkluderades liksom patienter som tidigare haft en intrakraniell blödning eller bedömdes ha en generellt ökad blödningsbenägenhet. De med aktiv leversjukdom och/eller AST, ALT, alkaliska fosfataser > 2 gånger övre normalvärdesgränsen exkluderades liksom patienter med grav njurfunktionsnedsättning (uppskattat GFR ≤ 30 mL/min).
Studien genomfördes vid cirka 950 centra i 40-talet länder där 26 % av patienterna kom från Västeuropa, 12 % från Centraleuropa, 36 % från Nordamerika, 15 % från Asien och 5 % från Sydamerika. Medianuppföljningstiden var två år. Av inkluderade patienter var 64 % män, medelåldern var 72 år och 40 % var äldre än 75.
Cirka 33 % hade paroxysmalt och 67 % permanent/persisterande förmaksflimmer. Hälften behandlades redan före inklusionen med AVK men 32 % hade aldrig haft sådan behandling. CHADS2-score var i medeltal 2,1 och 22 % hade haft stroke/systemembolier eller TIA. I övrigt hade 32 % hjärtsvikt, 23 % diabetes mellitus, 79 % hypertoni och 16 % tidigare hjärtinfarkt. Vid studiestart behandlades 40 % med ASA, 44 % med statiner och 63 % med betablockerare, 20 % fick ASA under hela studien där dosen ej fick överskrida 100 mg.
Färre patienter i dabigatrangrupperna (cirka 85 % efter ett år, 79 % vid två år) fullföljde behandlingen än i warfaringruppen (90 % respektive 87 %).
Kontrollen av warfarinbehandlingen mättes som andel tid inom det terapeutiska området (PK-INR 2–3) enligt metod beskriven av Rosendaal. Den första veckan efter randomiseringen och dagar runt ett tillfälligt utsättande exkluderades från kalkylen. Genomsnittlig tid inom området (TTR) var 64 % (median 67 %) vilket får betraktas som något lågt jämfört med vad som rapporterats från Sverige där man i kvalitetsregister uppmätt högre TTR (t.ex. 75 % i Auricularegistret). Patienter som tidigare behandlats med warfarin låg, som förväntat, bättre till och TTR blev också totalt sett bättre under studiens gång (för tidigare AVK-behandlade 67 % respektive 69 % vid studiens början respektive slut och för behandlingsnaiva 62 % respektive 65 %). De svenska patienterna låg generellt sett bäst till av alla dem som deltog i studien med ett TTR 77 %. Primärt effektmått var tid till första stroke/SEE. Samtliga utfall bedömdes av en expertkommitté som var blindad för behandlingen. Non-inferiority (”lika bra”) kunde visas för båda dabigatranarmarna, dvs. de övre gränserna för det 95-procentiga konfidensintervallet för hazard ratio understeg den förutbestämda marginalen på 1,46. I en superiorityanalys (”bättre än”) var DE 150 mg × 2 bättre än warfarin men DE 110 mg × 2 var lika bra som warfarin (Tabell I).

Tabell I. Tabell II.

Årliga incidenstal för det sammansatta effektmåttet och dess komponenter ges i Tabell II.

Skillnaderna i incidens av hemorragisk stroke är viktig mot bakgrund av den välkänt dåliga prognos dessa stroke ofta har hos warfarinbehandlade patienter. Antalet systemembolier var som förväntat lågt men skillnaderna mellan behandlingsarmarna är konsistenta med det totala utfallet.

Den kumulativa incidensen av det sammansatta effektmåttet över tid återges i Figur 2.

Figur 2.

Utfallet för de sekundära effektmåtten återges i Tabell III.

Tabell III.

Orsaker till skillnaderna i hjärtinfarktincidens mellan dabigatranarmarna och warfarinarmen har inte kunnat klarläggas. Risken för hjärtinfarkt var störst hos dem med kända riskfaktorer för ischemisk hjärtsjukdom. Det var också något fler lungembolier i dabigatranarmarna men händelserna var få. En förklaring skulle kunna vara att warfarin ger ett något bättre skydd mot hjärtinfarkt och venös tromboembolisk sjukdom än vad dabigatrans isolerade trombinhämning ger.
Samtliga ovanstående analyser utfördes på ITT-populationen som innefattade alla randomiserade patienter. Motsvarande analyser av per protokollpopulationen liksom analyser av händelser rapporterade av undersökarna gav konsistenta resultat. För tolkning av studieresultaten är det viktigt att ta hänsyn till att kvaliteten av warfarinbehandlingen varierade mellan olika geografiska regioner och centra. För centra som uppnådde TTR-värden ≥ 70 % skilde sig inte dabigatrangrupperna från warfaringruppen signifikant med avseende på det primära effektmåttet även om antalet händelser var något färre i dabigatrangrupperna (Tabell IV).

Tabell IV.

Strokeincidensen ökade som förväntat med ökande ålder, men skillnaderna mellan behandlingsgrupperna var konsistenta. Kvinnor hade något högre strokeincidens och en något större skillnad mellan behandlingsgrupperna än män vilket möjligen kan bero på en högre exponering av dabigatran. Den relativa effekten av dabigatran var konsistent i andra subgrupper såsom de med måttligt sänkt njurfunktion (de med svår exkluderades), de med olika CHADS₂ score, de som haft respektive inte haft AVK-behandling tidigare, liksom för olika raser även om svarta var för få för att tillåta säkra slutsatser.

Säkerhet

I de kombinerade fas II/III-studierna har cirka 12 500 patienter behandlats med dabigatran varav 42 % behandlats mellan ett och två år och 39 % mellan två och tre år. Medianen för behandlingstiden i studierna var 1,8 år (upp till 5 år) och den totala erfarenheten omfattade över 32 000 behandlingsår vid ansökningstillfället. Blödningar utgjorde den viktigaste biverkningen. Större blödning definierades enligt följande kriterier:

• blödning med reduktion av Hb-koncentrationen med minst 20 g/L eller transfusionskrävande med minst 2 enheter blod/erytrocytkoncentrat
eller
• symtomgivande blödning i ”kritiskt organ”, dvs. intraokulärt, intrakraniellt, intraspinalt, intraartikulärt, retroperitonealt, perikardiellt eller intramuskulärt med kompartmentsyndrom.
eller
• blödning som gav hypotension och som krävde behandling med inotropa läkemedel eller som behövde behandlas kirurgiskt eller en fatal blödning..

I RE-LY-studien var incidensen för större blödning signifikant lägre i gruppen med dabigatran 110 mg × 2 jämfört med de warfarinbehandlade (HR = 0,80; 95 % KI: 0,70; 0,92; p = 0,0026). Den var numeriskt men ej signifikant lägre hos dem med DE 150 mg × 2 jämfört med warfarin (HR = 0,93; 95 % KI: 0,81; 1,07; p = 0,31). Den sammantagna risken för livshotande blödning, hemorragiska stroke och intrakraniella blödningar var signifikant lägre hos de dabigatranbehandlade.

Tabell V. 

Blödningspanoramt återges i större detalj i Tabell IV. Generellt var symtomgivande blödningar med kritisk lokalisation i relation till det totala antalet större blödningar färre i dabigatrangrupperna än hos de warfarinbehandlade. Fatala intrakraniella blödningar rapporterades oftare i warfaringruppen än hos dem med DE 110 mg × 2 och 150 mg × 2 (23, 10 respektive 9 patienter). Fatala gastrointestinala blödningar var däremot vanligare i DE 150 mg × 2-gruppen än i DE 110 mg × 2- och warfaringruppen (10, 4 respektive 6 patienter). Gastrointestinala blödningar utgjorde en väsentlig del av alla blödningar och var vanligare i dabigatrangrupperna med årliga incidenstal på 5,4 %, 6,1 % och 4,0 % för DE 110 mg × 2, 150 mg × 2 respektive warfarin, och för större gastrointestinala blödningar 1,1 %, 1,5 % och 1,0 %, respektive. Risken för större gastrointestinal blödning var signifikant högre för patienter behandlade med DE 150 mg × 2 jämfört med warfarin (HR = 1,52; 95 % KI:1,20; 1,91; p = 0,0004).

Tabell VI.

De relativa skillnaderna mellan behandlingsgrupperna avseende större blödningar varierade signifikant med ålder (Tabell VII).

Tabell VII. 

Hos patienter ≥ 80 år var den årliga incidensen av större blödningar 5,3 %, 6,2 % och 4,7 % i DE 110 mg × 2-, 150 mg × 2- och warfaringrupperna, respektive, motsvarande en relativ riskökning jämfört med warfarin på 11 % respektive 32 %.
De som intog ASA under studien hade nära fördubblad risk för större blödning (HR 1,91) men utan tydliga skillnader mellan behandlingsgrupperna. Även de med nedsatt njurfunktion och eller/låg vikt löpte ökad risk men de relativa skillnaderna i blödningsincidens mellan behandlingsgrupperna var konsistenta med de totala resultaten.
Incidensen av större blödning var högre vid centra som hade sämre INR-värden. Vid centra med TTR-värden under 70 % tenderade dabigatranpatienterna att ha färre större blödningar än de warfarinbehandlade (HR 0,72; 95 % KI: 0,60; 0,86, och HR 0,86; 95 % KI: 0,72; 1,02 för DE 110 mg × 2 respektive 150 mg × 2). Vid centra med TTR ≥ 70 % sågs inga signifikanta skillnader avseende större blödningar (HR 0,96; 95 % KI: 0,75; 1,21, och 1,10; 95 % KI: 0,87; 1,38 för DE 110 mg × 2 respektive 150 mg × 2 jämfört med warfarin). Dock var incidensen intrakraniella blödningar lägre hos de dabigatranbehandlade även vid centra med god TTR. 
Det är svårt att dra säkra slutsatser om blödningsrisken hos yngre patienter med dabigatran jämfört med välinställd warfarinbehandling eftersom det rör sig om få observerade blödningar.

Andra biverkningar

De vanligaste biverkningarna var diarré, dyspepsi och illamående. DE 110 mg × 2- och 150 mg × 2-behandlade patienter hade högre incidens av gastrointestinala besvär (34,6 % respektive 34,5 %) såsom dyspepsi jämfört med warfarin (24,1 %). För övriga ogynnsamma händelser förelåg inga tydliga skillnader mellan behandlingsgrupperna.

Behandlingsavbrott

Behandlingsavbrott på grund av biverkningar var vanligare i dabigatrangrupperna (DE 150 mg × 2; 20,5 %, DE 110 mg × 2; 19,0 %) jämfört med warfaringruppen (15,7 %). Avbrott på grund av gastrointestinala biverkningar var vanligast (DE 150 mg × 2; 6,9 %; DE 110 mg × 2; 6,5 %; warfarin 3,9 %).

Dosval

För patienter över 75 års ålder har man på basis av studieresultaten uppskattat att man med DE 110 mg × 2 får 68 färre större blödningar och tre färre intrakraniella blödningar än med DE 150 mg × 2 per 10 000 behandlade patienter, samtidigt som man skulle få 46 fler stroke/SEE där stroke skulle utgöra den stora majoriteten. Eftersom stroke medför större risk för bestående men har man valt att inte generellt rekommendera en dosreduktion för dem mellan 75 och 80 års ålder utan att man i stället för dessa patienter tar hänsyn till individuell blödningsrisk. Däremot för patienter över 80 år har man med liknande uppskattning 99 färre större blödningar och 37 färre intrakraniella blödningar och för dessa har man valt att rekommendera den lägre dosen.
För patienter med moderat njurfunktionsnedsättning rekommenderas generellt den högre dabigatrandosen. Vid svår njursvikt (CrCl < 30 mL/min) är dabigatran kontraindicerat. Generellt rekommenderar man dock att överväga reducerad dos hos patienter med ökad blödningsrisk och hållpunkter för ökad exponering.
Man kan notera att den amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA inte tyckt sig kunna identifiera någon kategori där 110 mg × 2 skulle vara att föredra framför 150 mg × 2 varför man valt att inte godkänna den lägre dosen. Däremot godkände FDA dosen 75 mg × 2 för dem med nedsatt njurfunktion med ett kreatininclearance mellan 15 och 30 mL/min.
Vid klinisk blödningsbenägenhet kan det vara av värde att uppskatta plasmanivån av dabigatran. aPTT är för okänsligt för att uppskatta plasmakoncentrationen men som ett grovt och allmänt tillgängligt mått på exponeringen har det angetts att en aPTT över 80 sekunder 10–16 timmar efter dabigatranintag skulle indikera plasmanivåer förenade med ökad blödningsrisk. Det är dock osäkert hur mycket olika känslighet hos olika aPTT-reagens kan påverka analysen. Däremot har god korrelation mellan plasmanivåer och ECT (ecarintid) och modifierad trombintid konstaterats. Av produktresumén framgår vilka plasmanivåer av dabigatran som uppmätts i RE-LY-studien.

Diskussion

Den pivotala kliniska studien (RE-LY) inkluderade en population som, även för svenska förhållanden, får anses vara representativ för patienter med icke valvulärt förmaksflimmer och där behandling med antikoagulantia är indicerad. Även om jämförelsen med warfarin gjordes öppet värderades alla händelser centralt och resultaten får anses tillfredsställande robusta.
Vid jämförelse med warfarinbehandling måste hänsyn tas till warfarinbehandlingens kvalitet eftersom såväl de övergripande effekt- som säkerhetsfördelar man sett för dabigatran suddas ut om warfarinbehandling håller tillräckligt hög kvalité. Det finns således inga starka skäl för att byta till dabigatran för patienter där warfarinbehandlingen fungerar bra. Hos de individer där warfarinbehandlingen fungerar otillfredsställande på grund av svårighet att uppnå stabila terapeutiska PK-INR-nivåer kan det å andra sidan finnas anledning att överväga byte.
De resultat som ligger till grund för nytta/riskvärderingen har erhållits under noggrann klinisk kontroll av patienterna. Det finns därför inga belägg för att dabigatranbehandlade patienter skulle kunna kontrolleras mindre noggrant än vad som är regel för patienter med warfarinbehandling. Byte av sådana skäl rekommenderas alltså inte. Val av preparat vid nyinsättning bör ske efter noggrant individuellt ställningstagande.

Aspekter att beakta vid val av läkemedel kan vara:

Potentiella fördelar med AVK
• Den mångåriga och gedigna erfarenheten av AVK-behandling med möjlighet till individuell och farmakodynamiskt övervakad titrering av behandlingsintensiteten.
• Följsamhetsaspekter där enstaka glömda warfarindoser sannolikt spelar mindre roll än glömda dabigatrandoser.
• Möjligheten att snabbt reversera warfarineffekten vid t.ex. akutkirurgi med specifika antidoter; motsvarande möjlighet saknas för dabigatran.
• Färre förväntade permanenta behandlingsavbrott med warfarin framför allt sannolikt beroende på bättre gastrointestinal tolerans.

Potentiella fördelar med Pradaxa (dabigatranetexilat)
• Bättre effekt/säkerhet för dabigatran jämfört med mindre väl fungerande warfarinbehandling.
• Den lägre risken för intrakraniella blödningar jämfört warfarin.
• En mindre komplicerad interaktionsproblematik.
• Ett minskat behov av laboratoriemässiga kontroller (se dock nedan).
• Mindre komplicerad dosering utan behov av frekventa dosjusteringar.

Det kan te sig attraktivt att pröva dabigatranbehandling hos patienter som a priori inte anses klara AVK-behandling. Denna stora patientkategori ges idag ofta trombocythämmare. Det är dock viktigt att påpeka att dabigatranbehandling av sådana patienter inte studerats och att effekt och säkerhet således inte karaktäriserats.
För att möjliggöra adekvat klinisk uppföljning av dabigatranbehandling på såväl individ- som gruppnivå ter det sig önskvärt att dessa patienter följs upp inom ramen för AVK-mottagningarnas verksamhet och att effekt och säkerhet registreras i befintliga register. I den kontinuerliga kliniska bedömningen bör värdering av blödningsbenägenhet, kinetiska och farmakodynamiska interaktioner ingå. Med hänsyn till den högre incidensen gastrointestinala blödningar rekommenderas även kontroll av hemoglobin/hematokritnivåer med lämpliga intervall för att fånga eventuella ockulta blödningar. Det är viktigt att övervaka njurfunktionen hos dem med nedsatt sådan eftersom dabigatran är njurberoende för sin elimination och är kontraindicerat vid svår njurfunktionsnedsättning. Vid blödningsbenägenhet eller om det finns annan anledning att befara höga plasmanivåer kan koagulationsprover också vara aktuella (se ovan).
Företaget har åtagit sig att genomföra en större observationell studie för att följa förskrivningsmönster, effekt och säkerhetsutfall när dabigatran introduceras i klinisk rutin.

Faktaruta. CHADS₂-SCORE.

Litteratur
1. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. and the RE-LY Steering Committee and Investigators Dabigatran versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2009;361:1139–51.
2. Av företaget insänd dokumentation.