Ozurdex, tidigare godkänd för behandling av makulaödem efter retinala venocklusioner, har nu godkänts för behandling av vuxna patienter med inflammation i ögats bakre segment i form av icke-infektiös uveit. (Tryckt version: 2011;22(6)).
Sammanfattning
Ozurdex, tidigare godkänd för behandling av makulaödem efter retinala venocklusioner, har nu godkänts för behandling av vuxna patienter med inflammation i ögats bakre segment i form av icke-infektiös uveit. Ozurdex består av en applikator innehållande ett nedbrytbart implantat med dexametason som levereras via en glaskroppsinjektion. Implantatet injiceras med en 22G-nål vilket är att jämföra med 30G vid glaskroppsinjektioner och 20 eller 23 G vid vitrektomier.
Godkännandet baseras på en pivotal, patient- och utvärderarmaskerad, randomiserad och shamkontrollerad multicenterstudie. Studien inkluderade patienter med icke-infektiös intermediär eller bakre uveit med minst 1,5 enheters inflammationsorsakad glaskroppsgrumling (”vitrous haze”) på en skala från 0 till 4 enligt en modifiering av SUN-skalan, samt synnedsättning. De 229 inkluderade patienterna behandlades med ett implantat innehållande 350 (DEX 350) eller 700 μg (DEX 700) dexametason eller med en simulerad injektion vid studiestart och följdes under 6 månader. Fördelningen sham, DEX 350 och DEX 700-behandlade patienter var 1:1:1. Vid studiestart var den genomsnittliga glaskroppsgrumlingen 2 enheter och jämförbar mellan grupperna.
Efter åtta veckor hade glaskroppsgrumlingen försvunnit (primärt effektmått, vitreous haze score = 0) hos 47 % i DEX 700-gruppen jämfört med hos 12 % i sham-gruppen, p < 0,001. Effekten var väsentligen jämförbar oberoende graden av inflammation vid studiestart, men få patienter med svår inflammation inkluderades i varje grupp. Effektstorleken något större hos män än hos kvinnor. Efter sex månader observerades ingen glaskroppsgrumling hos 31 vs. 14 % av patienter i DEX 700- respektive shamgruppen, p = 0,014. Effekten av DEX 350 var också överlägsen sham, men numeriskt sämre än den för DEX 700.
Efter åtta veckor var andelen DEX 700-behandlade patienter som förbättrade sin syn med mer än 15 bokstäver på en standardiserad ETDRS-tavla 43 % jämfört med 7 % i shamgruppen, p < 0,001. Motsvarande värden var 38 och 13 % efter 26 veckor, p < 0,001. Behovet av kompletterande terapi i form av intravitreala eller systemiska kortikosteroider var väsentligt högre i shamgruppen.
Biverkningsprofilen liknade den man tidigare sett hos patienter som behandlats för retinala ventromboser och inkluderade ett förhöjt intraokulärt tryck hos 25 % av DEX 700-behandlade patienter vs. 7 % i shamgruppen samt katarakt hos 12 respektive 5 %. Tryckökningarna sågs från cirka tre veckor efter injektionen och var mer frekventa hos patienter under 45 år. De var vanligen måttliga och reversibla och kunde oftast hanteras med trycksänkande ögondroppar. Bland de allvarliga behandlingsrelaterade komplikationerna rapporterades ett fall av endoftalmit, två retinaavlossningar och två katarakter.
Eftersom en ovarsam injektion i ögat kan ge allvarliga komplikationer skall behandlingen förbehållas ögonläkare med vana att ge injektioner i glaskroppen. Behandlingen kräver en noggrann uppföljning av patienterna. Företaget har ålagts att upprätta ett utbildningsprogram för att minimera dessa risker. Erfarenhet av upprepad behandling saknas och företaget har även ålagts att studera detta.
Läkemedelsverkets värdering
Ozurdex är det första läkemedlet som har godkänts för att behandla patienter med inflammation i ögats bakre segment. Behandlingen ger en ytterligare minskning av inflammationen och en markant synförbättring hos patienter av vilka majoriteten redan behandlades med antiinflammatorisk topikal och/eller systemisk bakgrundsbehandling. Ozurdex bedöms därför vara av värde som ett komplement till etablerad behandling. Behovet av behandlingen ska dock vägas mot de inte försumbara riskerna med glaskroppsinjektioner och de kortikosteroidinducerade ögonbiverkningarna. Då befintliga studier är begränsade till sex månader (ett implantat) har varken effekter eller biverkningar karakteriserats efter upprepad behandling.
Indikationer
Ozurdex är avsett för behandling av vuxna patienter med
• makulaödem efter antingen grenocklusion av retinalvenen (BRVO) eller efter centralocklusion av retinalvenen (CRVO).
• inflammation i ögats bakre segment i form av icke-infektiös uveit.
Dosering
Ozurdex ska administreras av oftalmolog med erfarenhet av intravitreala injektioner.
Rekommenderad dos är ett Ozurdeximplantat injicerat intravitrealt i det drabbade ögat. Administrering i båda ögonen samtidigt rekommenderas inte.
Upprepade doser bör övervägas om en patient svarar på behandlingen och därefter förlorar i synskärpa och patienten enligt läkarens bedömning skulle ha nytta av upprepad behandling utan att därmed utsättas för någon signifikant risk. Behandlingen ska inte upprepas när patienten får en kvarstående synförbättring. Behandlingen ska inte upprepas när patienten får en synförsämring som inte bromsas av Ozurdex. Det finns endast mycket begränsad information om upprepad dosering med doseringsintervall kortare än sex månader. Det finns för närvarande ingen erfarenhet av upprepad administrering vid icke-infektiös uveit i det bakre segmentet eller utöver två implantat vid ocklusion av retinalven.
Patienterna bör följas upp efter injektionen för att möjliggöra tidig behandling om infektion inträffar eller om patienten får ett förhöjt intraokulärt tryck.
Klinik
Bakgrund
Ozurdex är en steril injektionsenhet för engångsbruk som levererar ett 0,46 mm i diameter och 6 mm långt nedbrytbart implantat genom en 22 Gauge-nål. Implantatet som innehåller 700 mikrogram dexametason injiceras i glaskroppen varefter dexametasonet gradvis ska frisättas under upp till sex månader.
Inflammationer lokaliserade i den intermediära eller bakre delen av ögat svarar vanligen inte på behandling med ögondroppar utan behandlingen i klinisk praxis inkluderar peri- eller intraokulära kortikosteroider samt systemiska kortikosteroider eller andra immunomodulerande preparat då lokal behandling inte ger avsedd effekt. Sjukdomen innebär ofta en synnedsättning som kan bli permanent eller leda till en förlust av synen.
Klinisk effekt
Godkännandet baseras på en pivotal, patient- och utvärderarmaskerad, randomiserad och shamkontrollerad (simulerad injektion med en applikator utan nål) multicenterstudie som inkluderade patienter med icke-infektiös intermediär (81 %) eller bakre (19 %) uveit med minst 1,5 graders glaskroppsgrumling (”vitrous haze”, skala 0–4 enligt en modifierad SUN-klassificering, SUN Working Group, 2005) och synnedsättning, dvs. den bästa korrigerade synskärpan var mellan 20/640 (0,03) och 20/32 (0,6).
Patienterna behandlades med ett implantat innehållande 350 (DEX 350, n = 76) eller 700 μg (DEX 700, n = 77) dexametason eller med en simulerad injektion (n = 76) vid studiestart och följdes under sex månader. Antiinflammatorisk topikal och systemisk bakgrundsbehandling var tillåten under studien förutsatt att doseringen var stabil och förekom hos cirka 70 % av patienterna. Knappt 60 % av patienterna behandlades med topikal antiinflammatorisk behandling, majoriteten med kortikosteroider (cirka 50 %) och cirka 40 % erhöll systemisk behandling (kortikosteroider cirka 25 %). Patienter som behandlats med periokulära kortikosteroider de senaste månaderna eller med glaskroppsinjektioner det senaste halvåret exkluderades från studien, liksom patienter med glaukom och synfältsbortfall eller om ögontrycket var över 21 mmHg.
Injektionsproceduren utfördes under aseptiska förhållanden under lokalanestesi (topikal och subkonjunktival). Ett topikalt bredspektrumantibiotikum administrerades före och på injektionsdagen.
Huvudsakliga patientkarakteristika vid studiestart summeras i Tabell I.
Tabell I.
Ungefär 95 % av patienterna i samtliga behandlingsgrupper avslutade studien.
Den primära effektvariabeln var andelen patienter utan glaskroppsgrumling (”vitrous haze”) åtta veckor efter implantationen eller shaminjektionen. Glaskroppsgrumlingen definierades på en skala från 0 till 4. Skalan baserades på en modifiering av SUNs (Standardization of Uveitis Nomenclature) klassificeringssystem där 0 motsvarade avsaknad av inflammation och 4 motsvarade en grumling som osynliggjorde området där synnerven löper ut. För huvudsakliga effektdata, se Tabell II–III och Figur 1.
Tabell III, Tabell III. Figur 1.
Utfallet tyder på en konsistent effekt på inflammationen med en åtföljande förbättring av synskärpan. Effekten av Ozurdex avspeglades också i relevanta förbättringar avseende den patientrapporterade upplevda behandlingsvinsten för de flesta synrelaterade funktioner utvärderade med National Eye Institute Visual Function Questionnaire (VFQ-25).
Undergruppsanalyser påvisade en relativt konsistent effekt av behandlingen. Effekten var väsentligen jämförbar oberoende graden av inflammation eller användning av topikal eller systemisk antiinflammatorisk terapi vid studiestart. Hos patienter med en svårare inflammation, det vill säga grad 3 till 4, avtog effekten av behandlingen efter fem månader. Dock inkluderades endast ett tiotal patienter med en svårare uveit i varje grupp. Effekten hos patienter över 65 år syntes mer begränsad, dock med en numerisk fördel för DEX 700 (p > 0,05), men då antalet äldre var mycket få kan inga konklusioner dras. Effektstorleken tycktes emellertid vara något större hos män än hos kvinnor, se Tabell IV.
Tabell IV.
Sammantaget visades en konsistent effekt för grupperna som behandlats med DEX 700 och DEX 350. Effekten av DEX 700 var dock i majoriteten av analyser numeriskt bättre den av DEX 350 och den högre dosen godkändes därför.
Erfarenhet av upprepad behandling saknas och företaget har ålagts att studera långtidseffekterna av behandlingen.
Säkerhetsvärdering
De senaste åren har ett antal läkemedel som levereras via en injektion i glaskroppen godkänts i Sverige. Eftersom en ovarsam injektion i ögat kan öka risken för allvarliga komplikationer skall behandlingen förbehållas ögonläkare med vana att ge injektioner i glaskroppen. En noggrann desinficeringssprocedur av konjunktiva före injektionen är nödvändig för att minimera risken för endoftalmit. En detaljerad instruktion för hur Ozurdex ska tillföras ögat har utarbetats av företaget.
Information om säkerheten av behandlingen hos patienter med uveit är begränsad till de 153 patienter som behandlades med DEX 700 eller DEX 350 i denna studie. Dock fås stöd från tidigare studier där säkerheten av dexametasonimplantatet har studerats hos ytterligare 1 384 patienter i nio kliniska studier (785 med DEX 700, 599 med DEX 350).
Vare sig dexametason eller implantatet har visat någon toxicitet för näthinnan, varken i kliniska studier eller i djurexperiment, men en ökad risk för katarakt (djur och människa) samt en ökad incidens av patienter med ett förhöjt intraokulärt tryck har noterats. På grund av den låga systemexponeringen bedöms risken för systemiska biverkningar mycket begränsad.
Biverkningsprofilen liknade den man tidigare sett hos patienter som behandlats för retinala ventromboser och lokala injektions- och läkemedelsrelaterade biverkningar dominerade. Biverkningsprofilen var likartad för de två dosgrupperna, DEX 700 och DEX 350. De vanligaste förekommande biverkningarna var konjunktivala blödningar hos 30 % av DEX 700-behandlade patienter vs. 21 % i sham-gruppen, ett ökat intraokulärt tryck (25 % vs. 7 %) och katarakt (12 % vs. 5 %). Tryckökningarna sågs från cirka tre veckor efter injektionen. De var vanligen måttliga och reversibla och kunde i de flesta fallen hanteras med trycksänkande ögondroppar. Regelbundna kontroller av ögontrycket är nödvändiga efter en Ozurdexbehandling.
Biverkningsprofilen var likartad för undergrupper av patienter med undantag av en högre incidens tryckökningar hos patienter under 45 år. Detta observerades också i de tidigare studierna med patienter med retinala ventromboser.
Bland de allvarliga Ozurdexrelaterade komplikationerna rapporterades ett fall av endoftalmit, två retinala avlossningar och två katarakter. Patienten som rapporterades med en endoftalmit hade fått injektionen 2,5 månader innan händelsen och inga bakterier kunde isoleras. Enligt dokumentationen fanns misstanken om differentialdiagnosen uppblossande panuveit, vilken inte kunde uteslutas. Det kan inte uteslutas att den relativt grova 22-gauge-nålen som behövs för att injicera implantatet kan öka risken för traumatiska komplikationer.
Företaget har förbundit sig att i en uppföljande studie noggrant övervaka säkerheten efter långtidsbehandling med fokus på biverkningar avseende tryckökningar, katarakter, näthinnerupturer/avlossningar, endoftalmiter och näthinneblödningar. Företaget har också att upprättat ett utbildningsprogram för att minimera risken för de komplikationer som kunnat hänföras till själva injektionsproceduren och för att informera om biverkningsprofilen av Ozurdex.
Litteratur
Resultat och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet.
1. EPAR (http://www.ema.europa.eu).