Ozurdex (dexametason)

Sammanfattning

Ozurdex har godkänts för behandling av vuxna patienter med makulaödem efter antingen grenocklusion av retinalven (BRVO) eller centralocklusion av retinalven (CRVO).

Ozurdex består av en applikator innehållande ett nedbrytbart implantat med dexametason som levereras via en intravitreal injektion. Dexametason har som andra kortikosteroider visats kunna dämpa inflammation, till exempel genom att förhindra ödem och kapillärläckage, till del genom att minska frisättningen av vaskulär endotelcellstillväxtfaktor (VEGF).

Godkännandet av Ozurdex baseras på två pivotala, dubbelmaskerade, randomiserade och sham-kontrollerade (simulerad injektion med en applikator utan nål) multicenterstudier med identiska upplägg. Patienterna behandlades med ett implantat innehållande 350 (DEX 350, n = 414) eller 700 μg (DEX 700, n = 427) dexametason eller med en simulerad injektion (n = 426). Patienterna följdes under sex månader, därefter följde en sex månader öppen fas då samtliga patienter utan en fullgod syn (³ 84 bokstäver, ~1,0) eller ett kvarstående makulaödem (> 250 mm) erbjöds aktiv behandling med DEX 700.

Behandling med DEX 700 och DEX 350 gav en statistiskt signifikant och kliniskt relevant större andel patienter som fick en synförbättring med mer än 15 bokstäver på en standardiserad synskärpetavla (ETDRS-tavla) jämfört med sham-behandlade patienter (primär effektvariabel). Effektstorleken var störst de första tre månaderna efter behandlingen (29 och 21 % hos DEX 700-behandlade, 11 och 13 % hos kontrollpatienter dag 60 och 90, p < 0,001) men skillnaden mellan grupperna avtog efter sex månader då andelen sham-behandlade patienter med en synförbättring ökade (p > 0,05). Effekten var jämförbar mellan doserna, hos patienter med BRVO och CRVO och mellan patienter som hade ett kortvarigt (< 6 månader) och långvarigt (> 6 månader) ödem.

Avseende förändring i medelsynskärpa (sekundärt effektmått) sågs den största visusförbättringen (5–7 bokstäver bättre än sham) 60 och 90 dagar efter behandlingen. Andra sekundära effektparametrar såsom central retinatjocklek samt andel patienter som förlorade mer än 15 bokstäver på syntavlan gav stöd åt det primära effektmåttet. Utfallsmått som kontrastkänslighet och synrelaterade hälsoeffekter (Visual Function Questionnaire-25) visade dock inte några övertygande effekter av behandlingen. Att notera är att behandlingen tenderade att minska neovaskulära komplikationer av ventrombosen (retinal neovaskularisering och rubeos). Effektstorleken var jämförbar mellan doserna med en tendens till en något bättre effekt för den högre dosen, vilken är den som nu godkänts.

Hos de patienter som fick en upprepad behandling efter sex månader, dvs. de patienter som inte hade en fullgod syn eller ett kvarstående makulaödem efter den första behandlingen, sågs återigen en förbättring av synskärpan. Effekten hos de patienter som fick en upprepad behandling var något bättre än den hos patienter som fick initial sham-behandling, dvs. de patienter som fick Ozurdex med sex månaders fördröjning. Fler patienter som fick sin behandling uppskjuten förlorade också > 15 bokstäver i synskärpa vilket tyder på att ödemet bör behandlas så tidigt som möjligt.

Dock är hos patienter med retinala ventromboser, framför allt hos de med BRVO, en spontan reduktion av ödemet med åtföljande visusförbättring inte ovanlig. Tillgängliga studiedata har inte kunnat definiera några patientkarakteristika för att prediktera vilka patienter som kan ha en nytta av behandling med Ozurdex. Därför ska patienten ges ett andra implantat endast efter ett behandlingssvar av det första, dvs. om patienten fått en visusförbättring efter det första implantatet men därefter återigen tappar synskärpa. Patienter som inte förbättras efter ett implantat ska inte återbehandlas, likaså ska patienter som har en stabil syn inte ges ett andra implantat. Det saknas för närvarande data från behandling med fler än två injektioner och företaget har ålagts att studera detta.

Väsentliga ögonbiverkningar var till stor del förväntade och inkluderade en hög andel patienter med ett förhöjt intraokulärt tryck. Tryckökningarna var vanligast ungefär 60 dagar efter injektionen, men var vanligen måttliga och reversibla och kunde i de flesta fallen hanteras med trycksänkande ögondroppar. Incidensen av katarakter ökade också något hos den återbehandlade populationen. Incidensen allvarliga biverkningar relaterade till behandlingen var låg och bestod i huvudsak av svårare tryckökningar. Komplikationer relaterade till injektionen inkluderade konjunktivalblödningar och ögonsmärta i huvudsak av mild eller begränsad svårighetsgrad. Inga fall av endoftalmiter rapporterades från studierna.

Eftersom en ovarsam injektion i ögat kan ge allvarliga komplikationer skall behandlingen förbehållas ögonläkare med vana att ge injektioner i glaskroppen. Behandlingen kräver en noggrann uppföljning av patienterna.

Läkemedelsverkets värdering

Ozurdex är det första läkemedlet för att behandla synförsämring orsakad av retinala gren- och centralvenstromboser. Även om behandlingen innebär risker framför allt för ett förhöjt intraokulärt tryck och kataraktutveckling, bedöms den vara av värde då den ger en kliniskt relevant synförbättring hos patienter med båda typerna av retinal ventrombos. Nyttan med behandlingen bedöms dock störst hos gruppen med centralvenstrombos som sällan får en spontan visusförbättring. Dessa patienter saknar också andra behandlingsalternativ såsom laser. Hos patienter med grenvenstrombos där en spontan visusförbättring inte är ovanlig, kan det dock vara svårare att identifiera vilka patienter som förväntas ha nytta av Ozurdexbehandling. Då befintliga studier är begränsade till ett år (två implantat) har varken effekter eller risker karaktäriserats efter en längre tids behandling.

Indikationer

Ozurdex är avsett för behandling av vuxna patienter med makulaödem efter antingen grenocklusion av retinalven (BRVO) eller centralocklusion av retinalven (CRVO).

Dosering

Ozurdex ska administreras av utbildad oftalmolog med erfarenhet av intravitreala injektioner.

Rekommenderad dos är ett Ozurdeximplantat injicerat intravitrealt i det drabbade ögat. Administrering i båda ögonen samtidigt rekommenderas inte.

Upprepade doser bör övervägas om en patient svarar på behandlingen och därefter förlorar i synskärpa och patienten enligt läkarens bedömning skulle ha nytta av upprepad behandling utan att därmed utsättas för någon signifikant risk. Behandlingen ska inte upprepas när patienten får en kvarstående synförbättring. Behandlingen ska inte upprepas när patienten får en synförsämring som inte bromsas av Ozurdex. Det finns endast mycket begränsad information om upprepad dosering med doseringsintervall kortare än sex månader. Det finns för närvarande ingen erfarenhet av upprepad administrering utöver två implantat vid retinalvensocklusion.

Patienterna bör följas upp efter injektionen för att möjliggöra tidig behandling om infektion inträffar eller om patienten får ett förhöjt intraokulärt tryck.

Klinik

Bakgrund

Ozurdex är en steril injektionsenhet för engångsbruk som administrerar ett 0,46 mm i diameter och 6 mm långt nedbrytbart implantat. Implantatet som består av laktid-glykolid-sampolymerer innehållande 700 mikrogram dexametason injiceras i glaskroppen varefter dexametasonet gradvis ska frisättas under upp till sex månader.

Makulaödem uppträder nästan alltid vid CRVO då ocklusionen sitter i centralvenen och involverar större delen av näthinnan. Vid BRVO beror graden av ödem på lokalisation och utbredning av trombosen, dock kan makulaödem uppträda under senförloppet av sjukdomen. Ett långvarigt ödem kan orsaka irreversibla skador vilket kan innebära en permanent synförsämring eller synförlust. Dexametason har, liksom andra kortikosteroider, visats kunna dämpa inflammation, till del genom att minska frisättningen av vaskulär endotelcellstillväxtfaktor (VEGF). Detta leder till ett minskat kapillärläckage, en reduktion av makulaödemet och en förbättring av synskärpan.

Fotokoagulation med argonlaser ökar sannolikheten för en synförbättring hos patienter med makulaödem på grund av BRVO, men inte hos patienter med CRVO. Dock behandlas neovaskulära komplikationer i sekundärförloppet med laser hos båda grupperna. Ozurdex är det första godkända läkemedlet för att behandla synförsämring orsakad av retinala grenvens- eller centralvenstromboser.

Klinisk effekt

Effekten av intravitrealt administrerat dexametason har värderats i flertalet studier (fas I–III). I två av dessa (Studie 206207-008 och Studie 206207-009, pivotala studier) har den godkända formuleringen med implantatet värderats efter behandling av patienter med makulaödem och synförsämring på grund av retinala ventromboser. De två pivotala studierna var dubbelmaskerade, randomiserade och shamkontrollerade (simulerad injektion med en applikator utan nål) och hade identiska upplägg. De två studierna inkluderade totalt 1267 patienter jämnt fördelat i tre grupper (DEX 700 – 700 mg dexametason, DEX 350 – 350 mg dexametason och sham).
Studierna bestod av en sex månaders kontrollerad fas följd av en sex månaders öppen fas då patienterna kunde erbjudas aktiv behandling med DEX 700 om de ej fått en fullgod syn (> 84 bokstäver, ~1,0) eller hade ett kvarstående makulaödem (central näthinnetjocklek > 250 mm). Detta innebar att tidigare kontrollpatienter fick ett första implantat och patienter som tidigare behandlats med DEX 350 eller DEX 700 fick ett andra implantat.
Den intravitreala injektionsproceduren utfördes under aseptiska förhållanden under lokalanestesi (topikal och subkonjunktival). Ett topikalt bredspektrumantibiotikum administrerades före och på injektionsdagen.
Studierna inkluderade vuxna patienter med CRVO (6 veckor till 9 månader före studiestart) eller BRVO (6 veckor till 12 månader före studiestart), en synskärpa mellan 34 och 68 bokstäver (cirka 0,1 – 0,5) på en standardiserad synskärpetavla (ETDRS-tavla), samt ett ödem på mer än 300 mm mätt med optical coherence tomography (OCT).
Huvudsakliga patientkarakteristika vid studiestart summeras i Tabell I.

 
Tabell I. 

Patientpopulationerna i de två studierna var i stort sett jämförbara vid studiestart. Andelen patienter med ett mer akut ödem (< 90 dagar) var i snitt 16,5 %.

Patienter med en höggradig retinal ischemi exkluderades från studien. Även om fluorescensangiografi utfördes, kvantifierades inte graden av bortfall av det kapillära kärlnätet. Den stora spridningen i synskärpa vid studiestart indikerar dock att patienter med varierande grad av ischemi inkluderades i studien. Tyvärr saknas dock data på effekten och säkerheten av Ozurdex hos undergrupper av patienter med mer eller mindre uttalad ischemi liksom analyser av effekten hos patienter med en dålig initial synskärpa jämfört med de som såg bättre.

Ungefär 95 % av patienterna i samtliga behandlingsgrupper avslutade de initiala sex månaderna av studien.

Den primära effektvariabeln var andelen patienter som vann mer än tre rader (15 bokstäver) i synskärpa på syntavlan (ETDRS-tavla) dag 180 (Studie -009) eller dag 90 (Studie -008) efter ett implantat (eller sham-injektion), se resultat i Tabell II och III.

Tabell II, Tabell III. 
 

Sammanslagna data från Studie 206207-009 och Studie 206207-008 visade att andelen patienter som vann mer än 15 bokstäver var större bland Ozurdexbehandlade patienter de första tre månaderna efter behandlingen men att efter 180 dagar fanns inte längre någon effekt jämfört med kontrollgruppen (Tabell III). Det var små skillnader mellan doserna.

Undergruppsanalyser av patienter med BRVO och CRVO visade en effekt i båda grupperna. I de sammanslagna studierna var andelen som vann ³15 bokstäver hos BRVO-patienter 23–24 % (DEX 700 dag 90 och 180) och 14 och 20 % (sham-behandlade, dag 90 och 180). Motsvarande siffror för patienter med CRVO var 18 % (DEX 700 dag 90 och 180) respektive 11–12 % (sham). Dock sågs en skillnad mellan studierna: i studie -009 sågs en kliniskt relevant och statistiskt signifikant effekt av behandlingen hos patienter med CRVO vid i stort sett alla tidpunkter, medan i studie -008 syntes nyttan av behandlingen mer begränsad. Bland patienter med BRVO sågs också en spontan förbättring över tid hos en relativt hög andel kontrollpatienter. Detta är att förvänta då en betydande andel av de inkluderade patienterna hade en relativt kortvarig duration av ödemet (< 90 dagar). Då dessa patienter exkluderades minskade också andelen obehandlade patienter där en spontan förbättring sågs i studie -009, dock sågs ej detta i studie -008.

Ytterligare undergruppsanalyser baserade på ödemduration (> 6 månader, < 6 månader) visade dock inga signifikanta skillnader mellan de två undergrupperna.

I den öppna förlängningen av studierna fick sammanlagt 997 patienter från samtliga behandlingsgrupper ett andra implantat (DEX 700) och följdes ytterligare sex månader. Bortfallet var lågt även under det andra halvåret (cirka 96 % avslutade studien). De patienter som inte fick ett andra implantat (n = 199) följdes också under totalt 12 månader (86 % avslutade studien).

Effektprofilen efter en andra behandling liknade den efter den första. Efter 12 månader hade 22–25 % som ursprungligen behandlades med DEX 700 ³ 15 bokstävers förbättring i synskärpa. Motsvarande synvinst för de som tidigare fått en sham-injektion sågs hos 19–23 % av patienterna (p > 0,05).

Andelen patienter, även sham-injicerade patienter, som vann mer än tre rader på syntavlan bland de som inte fick en andra behandling var relativt stabil eller ökade under uppföljningsfasen. Då dessa patienter hade en god synskärpa och ett begränsat ödem sex månader efter den första behandlingen, tyder data på att patienter som svarar bra efter ett implantat ska inte återbehandlas förrän synskärpan återigen försämras.

Sekundära utfallsmått inkluderade medelförändring i synskärpa jämfört med utgångsvärdet, andel som förlorade ³ 15 bokstäver i synskärpa, andel som vann ³ 10 bokstäver, tid till > 15 bokstävers förbättring, central retinatjocklek, kontrastkänslighet, samt synrelaterade hälsoeffekter (Visual Function Questionnaire-25).

Också avseende medelförändring i synskärpa sågs de största effekterna under de tre första månaderna efter injektionen (p £ 0,003 jämfört med sham). I studie -009, men ej i studie -008, var effekten signifikant också dag 180 (DEX 700, p = 0,016). Ett liknande mönster sågs efter den andra behandlingen, se Figur 1, då även tidigare kontrollpatienter fick en synförbättring, dock något mindre jämfört med de som tidigare behandlats med DEX 700.

Figur 1. 

Effekten var jämförbar hos patienter med BRVO och CRVO.

Andelen patienter som vann mer än tio bokstäver i synskärpa summeras i Tabell IV.

Tabell IV. 
 

Liksom för analyserna baserade på synskärpa sågs en reduktion av den centrala retinatjockleken till och med dag 90, med effekten kvarstod inte dag 180. Inga betydande skillnader sågs mellan patienter med BRVO och CRVO.

Behandling med Ozurdex kortade tiden till en synförbättring och minskade andelen patienter som förlorade mer än 15 bokstäver i synskärpa jämfört med kontrollpatienterna med nästan hälften (sammanslagna data: 3,5 vs. 6,7 % dag 90, 6,0 vs. 10,5 % dag 180). Behandlingen gav ingen effekt avseende ökad kontrastkänslighet och gav endast marginella effekter avseende synrelaterade hälsoeffekter.

Att notera är att behandlingen tenderade att minska neovaskulära komplikationer (retinal neovaskularisering och rubeos), se Säkerhetsvärdering, Tabell V.

I populationen som återbehandlades med DEX 700 (cirka 80 %, jämt fördelade mellan grupperna) sågs, efter 12 månader, en lägre andel som förlorade > 15 bokstäver i synskärpa bland de patienter som fick DEX 700 initialt (6,2 %, p = 0,039) jämfört med de som fick en initial DEX 350 (11,4 %) eller sham-injektion (11,3 %). Bland de patienter som inte fick ett andra implantat sågs en marginell, men ej statistiskt signifikant, fördel för Ozurdexbehandlingen efter 12 månader. Dessa siffror baseras dock på få patienter och ska tolkas med försiktighet. Även om en fördröjd behandling också gav en synförbättring verkar en fördröjning innebära en ökad risk för en större synförlust. Sammantaget tyder data på att behandlingen inte ska fördröjas. Detta är rimligt då ett långvarigt ödem antas kunna ge strukturella näthinneskador vilka försämrar möjligheten till en förbättring av visus.

Farmakodynamik och farmakokinetik

Dexametason är en välkarakteriserad glukokortikoid. I en kaninmodell där VEGF administrerades intravitrealt för att efterlikna de patofysiologiska processerna efter en retinalvenstrombos blockerade 350 och 700 mg dexametason blod-retina-barriärläckaget och det efterföljande ödemet. Effektstorleken var jämförbar mellan de två doserna, men effektdurationen var längre med den högre dosen. I en fas II-studie som inkluderade patienter med makulaödem av olika genes noterades också en större effekt när den högre dosen administrerades i en tablettformulering. I de pivotala kliniska studierna var effektstorleken jämförbar mellan doserna, dock sågs oftare en numerisk fördel för den högre dosen. Då även säkerhetsprofilen var jämförbar mellan doserna och den högre dosen förväntas ge en längre effektduration ansöktes om ett godkännande av den högre dosen.

Det är inte känt hur länge Ozurdex ligger kvar i glaskroppen hos människa, men djurdata (cynomolgusapa) tyder på att höga mängder dexametason avges från implantatet under cirka 1,5 månader varefter lägre nivåer av dexametason frisätts under minst sex månader (Figur 2).

Figur 2. 
 

Som förväntat var plasmanivåerna av dexametason (Studie -008 och -009) mycket låga (pg/mL) och under de nivåer som behövs för en relevant systemisk immunosuppressiv verkan.

Säkerhetsvärdering

De senaste åren har ett antal läkemedel som levereras via en injektion i glaskroppen godkänts i Sverige. Eftersom en ovarsam injektion in i ögat kan öka risken för allvarliga komplikationer i form av infektioner, näthinnerupturer eller traumatiska katarakter skall behandlingen förbehållas ögonläkare med vana att ge injektioner i glaskroppen. En noggrann desinficeringssprocedur av konjunktiva före injektionen är nödvändig för att minimera risken för endoftalmit. En detaljerad instruktion för hur Ozurdex ska tillföras ögat har utarbetats av företaget.

Säkerheten av dexametasonimplantatet har studerats hos totalt 2 114 patienter i nio kliniska studier (785 med DEX 700, 599 med DEX 350 och 730 kontrollpatienter). I de två fas III-studierna som inkluderade patienter med retinala ventromboser erhöll sammanlagt 427 patienter DEX 700 och 414 patienter DEX 350, varav cirka 80 % av dessa patienter fick ett andra implantat med DEX 700. Få patienter avbröt studien på grund av ögon- eller systembiverkningar under de 12 månader som studierna pågick (cirka 3 % det första halvåret, cirka 1 % under de följande sex månaderna).

Vare sig dexametason eller polymeren har visat någon toxicitet för näthinnan, varken i kliniska studier eller i djurexperiment, men en ökad risk för katarakt (djur och människa) samt en ökad incidens av patienter med ett förhöjt intraokulärt tryck har noterats. På grund av den låga systemexponeringen bedöms risken för systemiska biverkningar mycket begränsad. Några systemiska biverkningar som kan relateras till behandlingen sågs inte heller i de pivotala studierna.

Lokala injektions- och läkemedelsrelaterade biverkningar dominerade. De vanligaste förekommande biverkningarna var ett ökat intraokulärt tryck och konjunktivala blödningar, de senare som en följd av injektionen. Incidensen av katarakter ökade hos de patienter som fått två behandlingar med DEX 700. I Tabellen nedan visas de biverkningar som uppträdde hos mer än 5 % av patienterna efter 12 månader.

Tabell V. 

Biverkningsprofilen var jämförbar hos patienter med BRVO och CRVO. Patienter med retinala blödningar hade i de flesta fallen haft tidigare blödningar och majoriteten bedömdes ej vara relaterade till behandlingen.

Ett förhöjt ögontryck är en förväntad effekt efter intravitreala kortikosteroidinjektioner och incidensen av tryckökningar var hög efter behandlingen. Tryckökningarna var vanligen måttliga och reversibla och kunde i de flesta fallen hanteras med trycksänkande ögondroppar och kvarstod hos 4–5 % av patienterna (okulär hypertension). Hos sju av de återbehandlade patienterna och sex av de som fått ett implantat krävdes dock filtrationskirurgi. Av de patienter som fick ett förhöjt tryck på ≥ 10 mmHg jämfört med baslinjen, uppträdde detta hos majoriteten ungefär 60 dagar efter en injektion. Medelförändringen i ögontryck över tid visas i Figur 3. En ökad incidens av ett högt ögontryck sågs också bland de få (5 %) patienter som var yngre än 45 år. Regelbundna kontroller av det intraokulära trycket är därför nödvändiga efter en Ozurdexbehandling.

Figur 3. Medelförändring i intraokulärt tryck efter ett och två implantat. Sammanslagna 12-månadersdata från Studie 206207-009 och Studie 206207-008.
 
Incidensen av katarakter ökade hos den återbehandlade populationen. Detta är också en förväntad effekt efter användning av intraokulära kortikosteroider. I Studie -008 och -009 genomgick tio patienter en kataraktoperation (9 dexametason, 1 sham) och sex patienter opererades i det obehandlade kontrollögat. Utfallet av kataraktoperationerna påverkades inte negativt av implantaten.

Incidensen allvarliga biverkningar var jämförbar mellan behandlingsgrupperna och få var relaterade till implantatet. Efter den första behandlingen bedömdes tre fall relaterade till ett ökat ögontryck som allvarliga (2 i DEX 700, 1 i DEX 350). Bland de återbehandlade patienterna fanns tre allvarliga fall av ett ökat ögontryck (en per grupp) och en retinaavlossning (Dex 700/700). Inga fall av endoftalmiter rapporterades från studien.

Företaget har förbundit sig att i uppföljande studier noggrant övervaka biverkningarna – i synnerhet avseende tryckökningar, katarakter, näthinnerupturer, endoftalmiter och näthinneblödningar. Företaget har också upprättat ett utbildningsprogram för att minimera risken för de komplikationer som kunnat hänföras till själva injektionsproceduren och för att informera om biverkningsprofilen av Ozurdex.

Litteratur

1. EPAR (http://www.ema.europa.eu)

Resultat och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet.
Nedanstående publicerade referenser har inte granskats av Läkemedelsverket.

2. Haller, et al.  Randomized, Sham-Controlled Trial of Dexamethasone Intravitreal Implant in Patients with Macular Edema Due to Retinal Vein Occlusion. Ophthalmology 2010;117(6):1134–46.
3. Kuppermann, et al. Randomized Controlled Study of an Intravitreous Dexamethasone Drug Delivery System in Patients With Persistent Macular Edema. Arch Ophthalmol 2007;125(3):309–17.