Oxynorm & Oxycontin (oxykodon)

Sammanfattning

Den verksamma beståndsdelen i Oxycontin (depottabletter) och Oxynorm (kapslar) är oxykodonhydroklorid, som är ett semisyntetiskt derivat av den naturligt förekommande opioidalkaloiden tebain. Oxykodonhydroklorid är en opioidagonist som är kemiskt och farmakologiskt besläktad med opioider såsom morfin och kodein.

Oxykodon introducerades internationellt 1917 och har länge varit i kliniskt bruk i flera länder för behandling av måttlig till svår smärta. I kliniska studier på cancerpatienter har oxykodon visats ha jämförbar analgetisk effekt med morfin. I ekvianalgetiska doser är biverkningsprofilen jämförbar med morfinets. Effekterna är naloxonreversibla. Risken att utveckla beroende bedöms lika stor som för morfin. Indikationen är långvarig opioidkänslig smärta såsom vid cancersjukdom.

Läkemedelsverkets värdering

Oxykodon har inga direkta fördelar jämfört med morfin. Den prekliniska och kliniska dokumentationen är begränsad. Medlet kan dock ha en plats som alternativ till morfin i fall där morfinbiverkningar kvarstår trots individanpassad dos, eftersom interindividuella skillnader i biverkningar för de olika preparaten ej kan uteslutas. Dokumentationen för långvarig behandling till patienter med olika typer av organfunktionsnedsättning är begränsad.

Verksam beståndsdel

Den aktiva beståndsdelen är oxykodonhydroklorid. Substansen har god löslighet i vatten. Oxykodon har fyra asymmetriska kolatomer och föreligger som en ren isomer i preparatet.

Indikation

Svår opioidkänslig smärta såsom vid cancer.

Dosering

Individuell dostitrering på grund av stora skillnader mellan patienterna i kinetik, smärtintensitet, smärtgenes, eventuell tolerans och ålder.

Se produktresumé.

Läkemedelsverket anser att liksom vid behandling med oralt morfin bör dosen vid behandlingens början prövas ut med den kortverkande beredningsformen, dvs Oxynormkapslar med övergång till depottabletterna Oxycontin, när effektiv total dygnsdos titrerats fram. Vid smärtgenombrott kan Oxynorm kapslar administreras med en dos som är 1/8 eller 1/6 av dygnsdosen av oxykodon.

Klinik

Dokumentationen baseras på data från sammanlagt sex studier, vilka främst har fokuserats på Oxycontinbehandling av smärta vid cancersjukdom. Depotberedningen av oxykodon har jämförts med morfin i slow release-beredning i två studier och med Oxynormkapslar i tre studier.

Dostitreringsstudier

Singeldosstudier på friska frivilliga och historiska jämförelser antyder att förhållandet mellan ekvianalgetisk dos av oralt oxykodon jämfört med morfin ligger i storleksordningen 1:2. Här föreligger dock sannolikt stora interindividuella skillnader, vilket får betydelse vid den kliniska dostitreringen.

Enstaka kliniska studier antyder att oxykodon och morfin sannolikt är ekvipotenta vid parenteral administrering, medan tillgängliga data talar för att oralt morfin behöver ges i något högre doser jämfört med oxykodon. Data talar för ett dosförhållande på 4:3 för oralt morfin jämfört med oxykodon. Data är emellertid ej helt konklusiva. I en tidig dubbelblind crossover singeldosstudie där oxykodon jämfördes med morfin och kodein var oxykodonets maximala effekt vid intramuskulär administrering 8/10 av morfinets medan total effekt över sex timmar var 2/3 till 3/4. I jämförelse med kodein var oxykodon tio och tolv gånger mer potent med avseende på maximal respektive total effekt (1).

Ekvipotensförhållande vad avser parenterala/orala förhållanden belyses i en kontrollerad studie på cancerpatienter (n=20), som efter initial dostitrering med parenteralt oxykodon respektive morfin sattes över på orala doser (2). Efter initial intravenös titrering under 48 timmar erhölls adekvat och jämförbar analgesi med båda preparaten efter övergång till orala mixturberedningar. Dygnsdoserna för oxykodon var 84 mg intravenöst följt av orala doser på 150 mg och för morfin var motsvarande doser 75 respektive 204 mg. Resultaten antyder att det parenterala/orala dosförhållandet för oxykodon är cirka 1 till 3. Detta har emellertid ej studerats för depot-beredningen.

Erfarenheterna från långtidsstudier är sparsamt dokumenterade. Det finns två öppna studier som utgör utvidgade femdagars dubbelblindstudier vilka initialt inkluderade 86 patienter, varav 46 kunde följas under tolv veckor (3). Patienterna erhöll oxykodon i depotberedning (CR) och kortverkande oxykodon vid behov av tilläggsdos. Dosökningstakten varierade mellan 85 och 119 mg/dag och totala dygnsdoserna mellan 10 och 700 mg. Totalt tog 94,4% kortverkande oxykodon vid genombrottssmärta vid åtminstone ett tillfälle och 54,4% tog regelbundet tilläggsdoser av kortverkande oxykodon.

Jämförelse med placebo

Oxycontin 10, 20 och 30 mg har jämförts med immediate-release (IR) oxykodon 15 mg, oxykodon 10 mg plus paracetamol 650 mg och placebo i en singeldos dubbelblind randomiserad studie med parallella grupper, där patienter som genomgått buk- eller gynekologisk operation följdes under tolv timmar (4). Studien omfattade 182 patienter. Effekten av Oxycontin 20 och 30 mg var signifikant skild från placebo under 2-12 timmar efter dosintag. Efter elva timmar förelåg behov av tilläggsmedicinering hos 50% av patienterna i de tre grupper som erhöll oxykodon jämfört med 80% av dem som erhöll annan behandling. Patienterna som erhöll oxykodon i depotberedning 30 mg och kortverkande oxykodon rapporterade signifikant fler biverkningar (somnolens, yrsel och huvudvärk) jämfört med placebogruppen (73% och 71% jämfört med 39%).

Jämförelse med aktiv substans

Oxycontin 20 mg har jämförts med morfin slow release i två dubbelblindkontrollerade studier totalt omfattande 145 patienter med cancersjukdom (5, 6). I den ena gavs morfin respektive oxykodon i crossover-design (n=45) och i den andra i parallella grupper (n=100). Doserna för oxykodon och morfin varierade, efter initial dostitrering, mellan 40 och 360 mg respektive 60 och 600 mg doserat var tolfte timma under behandlingsperioder från 3 till 28 dygn. Effekten på smärtintensitet bedömdes som jämförbar liksom behovet av tilläggsdoser. Tiden till optimal stabil smärtlindring var 2-3 dygn i båda grupperna. Det förelåg inga signifikanta skillnader i typ eller frekvens av biverkningar. Om periodeffekten beaktas gav de båda behandlingsalternativen jämförbar analgesi, medan bedömning av kombinationen av båda perioderna visade högre antal tilläggsdoser och större smärtintensitet med oxykodon jämfört med morfin. Totala antalet biverkningar var jämförbar. Illamående var vanligare med morfin, och obstipation förekom oftare vid oxykodonbehandling (7).

Oxycontin har jämförts med kortverkande oxykodon i en dubbelblind randomiserad multicenterstudie på 111 cancerpatienter i parallella grupper som erhöll dygnsdoser på 60 mg. Det förelåg inga signifikanta skillnader i effekt eller biverkningar (8). Det finns ytterligare två dubbelblindkontrollerade multicenterstudier där depotberedningen jämförts med kortverkande oxykodon. I en av dessa studier (n=180) gav den planerade doskonvertering på 2:1 från morfin till oxykodon otillräcklig smärtlindring (9). Efter ändring i protokollet som medgav dostitrering och tilläggsdoser erhölls bortfall till följd av otillräcklig effekt hos 4% av patienterna som erhöll oxykodon i depotberedning jämfört med 19% hos dem som erhöll kortverkande oxykodon. Biverkningsfrekvensen var högre i den senare gruppen. I den andra studien (n=50) som omfattade initial dostitrering erhöll 92% smärtkontroll inom första dygnet vid behandling med oxykodon i depotberedning jämfört med 79% för kortverkande oxykodon (10).

Säkerhetsvärdering

Säkerhetsdata härrör främst från kinetikstudier. Resultat från de olika studierna av vilka merparten utförts på friska frivilliga med låga singeldoser och där jämförelse med morfin saknas visar dosberoende biverkningsprofil som överensstämmer med övriga opioider såsom illamående, kräkningar, muntorrhet, obstipation, svettningar, yrsel, klåda och somnolens.

I en dubbelblind kontrollerad jämförelse mellan oxykodon och morfin, båda i depotberedningar, omfattande 36 cancerpatienter registrerades totalt 256 biverkningar av oxykodon jämfört med 292 för morfin. Typen och incidensen av de vanligaste biverkningarna såsom illamående, somnolens , obstipation och muntorrhet var likartad för oxykodon och morfin (5). Påverkan på andningsfunktionen med en ökning i CO2 har visats på friska frivilliga som erhöll intramuskulära doser av oxykodon på 0,13 mg/kg. I samma studie noterades även psykomotoriska och neuroendokrina effekter (11).

En studie på friska frivilliga har visat signifikant påverkan på kognitiva funktioner vid orala doser av oxykodon på 0,28 mg/kg (12).

Långtidsstudier saknas av dos-effektsamband samt biverkningar och därmed uppgifter om obstipation liksom graden av tolerans- och beroendeutveckling. Risken att utveckla beroende av oxykodon bedöms vara lika stor som för morfin.

Farmadynamik

Oxykodon är en opioidagonist. Regelrätta dos-effektstudier saknas. Farmakodynamiska studier på djur talar för att oxykodonets farmakologi överensstämmer med övriga opioider. Mekanismen är dock oklar eftersom man visat att substansen endast har en svag bindning till mu-receptorn. Effekten kan emellertid blockeras med naloxon och nalorfin.

Farmakokinetik

Kinetikstudier har utförts på Oxycontin men ej på Oxynorm kapslar. Kinetikdata finns däremot för andra kortverkande preparationer av oxykodon vilka indikerar att biotillgängligheten av Oxycontin och kortverkande beredningar är jämförbar. Tiden till koncentrationsmaximum är cirka dubbelt så lång för depotberedningen jämfört med kortverkande.

Oxykodonets kinetik har studerats på friska frivilliga, postoperativa patienter och cancerpatienter. Biotillänglighetsstudierna av depotberedningen har enbart utförts på försökspersoner.

Oxykodon absorberas fullständigt, men genomgår första passagemetabolism. Siffror på orala biotillgängligheten varierar i olika patientmaterial mellan 60 och 87%.

Farmakokinetikdata från olika studier som inkluderar olika patientgrupper indikerar stora interindividuella skillnader i Cmax, AUC och halveringstid. Det förelåg inga signifikanta skillnader i plasma-AUC vid jämförelse med och utan födointag.

Eliminationen sker främst genom metabolism i levern. Cirka 50% av dosen har identifierats i urinen, varav merparten som metaboliter. Mindre än 6% utsöndras oförändrat i urinen. Halveringstiden i plasma är 4,1-6,5 timmar. Clearance uppskattas till 0,8 L/min. Metabolismen sker till stor del genom glukuronidering, O- och N-demetylering. Substansen bryts ned till ett flertal metaboliter. CYP3A4 och CYP2D6 är troligen involverade i bildningen av noroxykodon respektive oxymorfon (13). Kinetiken för de enskilda metaboliterna är ofullständigt utredd. Det är ej känt i vilken omfattning metaboliterna bidrar till den farmakologiska effekten.

Patienter med leverinsufficiens har högre plasmanivåer av oxykodon och metaboliten noroxykodon och längre halveringstid (14). Nedsatt njurfunktion ger också högre AUC av oxykodon och norxoxykodon (15). Plasma-AUC av oxykodon var 20% högre hos äldre jämfört med yngre patienter men ej signifikant skild (16). Effekten anses starkare relaterad till plasmanivåerna av oxykodon jämfört med den CYP2D6-medierade metaboliten oxymorfon.

Litteratur

1. Beaver WT et al. Analgesic studies of codeine and oxycodone in patients with cancer. II. Comparisons of intramuscular oxycodone with intramuscular morphine and codeine. J Pharmacol Exp Ther 1978;207:101-8.
2. Kalso E, Vainio A. Morphine and oxycodone hydrochloride in the management of cancer pain. Clin Pharmacol Ther 1990;47:639-46.
3-4. Av tillverkaren inlämnad, ej publicerad dokumentation.
5. Heiskanen T, Kalso E. Controlled-release oxycodone and morphine in cancer related pain. Pain 1997;73:37-45.
6. La Russo P et al. Controlled release oxycodone compared with controlled-release morphine in the treatment of cancer pain: a randomized double-blind, parallel group study. Eur J Pain 1998;2:239-49.
7-10 . Av tillverkaren inlämnad, ej publicerad dokumentation.
11. Saarialho-Kere U et al. Psychomotor, respiratory and neuroendocrinological effects of a mu-opioid receptor agonist (oxycodone) in healthy volunteers. Pharmacol Toxicol 1989;65:252-7.
12. Pöyhiä R et al. Pharmacodynamic interactions of oxycodone and amitryptiline in healthy vounteers. Curr Ther Res 1992;51:739-49.
13. Av tillverkaren inlämnad, ej publicerad dokumentation.
14. Kaiko RF et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of controlled-release opioids. Acta Anaesthesiol Scand 1997;41:166-74.
15. Av tillverkaren inlämnad ej publicerad dokumentation.
16. Kaiko RF et al. Pharmacokinetic-pharmacodynamic relationships of controlled-release oxycodone. Clin Pharmacol Ther 1996;59:52-61.