Neupro (rotigotin)

Sammanfattning

Neupro depotplåster innehåller den aktiva substansen rotigotin som är en ny icke-ergotderiverad dopaminagonist för behandling av Parkinsons sjukdom. Rotigotin tillförs som ett depotplåster en gång dagligen. I en placebokontrollerad sexmånadersstudie visade rotigotin signifikant bättre effekt än placebo på Parkinsonsymtom enligt del II och III av UPDRS-skalan. Andelen responders (patienter med minst 20 % förbättring på summan av del II och III av UPDRS-skalan) var 48 % i rotigotingruppen mot 19 % i placebogruppen. I ytterligare en sexmånadersstudie med likartad design jämfördes rotigotin med placebo och ropinirol tabletter. I den studien var andelen responders 52 % i rotigotingruppen, 68 % i ropinirolgruppen och 30 % i placebogruppen.

Det första godkännandet gällde monoterapi (det vill säga utan levodopa) vid tidigt stadium av Parkinsons sjukdom. Företaget har därefter utfört studier även vid mer avancerad Parkinsons sjukdom där rotigotin givits som tillägg till levodopa, och en utvidgad indikation som även innefattar kombinationsterapi med levodopa har godkänts senare.

Biverkningsmönstret för rotigotin liknar det för redan godkända dopaminagonister. De vanligaste biverkningarna för rotigotin är illamående, reaktioner på applikationsstället, somnolens, yrsel, huvudvärk, kräkningar, insomningssvårigheter och trötthet. Reaktioner på applikationsstället sågs hos 35,7 % av patienterna. Huvudparten av dessa rektioner var lätta till måttliga och begränsade till applikationsstället.

Utvidgad indikation godkänd 2007-01-07.

Läkemedelsverkets värdering

Neupro (rotigotin) är den första dopaminagonisten vid Parkinsons sjukdom som tillförs som ett depotplåster. Beredningsformen kan vara ett alternativ för patienter med sväljningssvårigheter och en fördel är att plåstret ges en gång dagligen.

Verksam beståndsdel

Rotigotin.

Rotigotin är kiral och föreligger som S-enantiomer i Neupro. Substansens egenskaper och särskilt dess låga orala biotillgänglighet är skälet till att Neupro formulerats som depotplåster. Läkemedelsberedningen är ett silikonbaserat matrisplåster tillgängligt i fyra styrkor med en nominell frisättning av 2; 4; 6 och 8 mg respektive av rotigotin över en 24-timmarsperiod.

Indikationer

Neupro är indicerat som monoterapi (det vill säga utan levodopa) för behandling av symtom vid tidigt stadium av idiopatisk Parkinsons sjukdom eller i kombination med levodopa, det vill säga under hela sjukdomsförloppet fram till sena stadier, när effekten av levodopa avtar eller blir ojämn och fluktuationer i den terapeutiska effekten uppträder (dosglapp eller ”on-off”-fenomen).

Dosering

Se produktresumé.

Klinik

Bakgrund

Rotigotin är en icke-ergotderiverad dopaminagonist som har utvecklats för behandling av Parkinsons sjukdom. På grund av låg biotillgänglighet vid oralt intag och lämpliga fysikalisk-kemiska egenskaper har rotigotin utvecklats som ett depotplåster. Plåstret appliceras en gång om dagen och bör ges vid ungefär samma tidpunkt varje dag. Plåstret bör sitta kvar på huden i 24 timmar och därefter bytas ut mot ett nytt plåster som appliceras på ett annat ställe.

Klinisk effekt

Dos-respons analyserades i studien SP506 (n = 329), där doser på mellan 2 mg/24 timmar och 8 mg/24 timmar utvärderades (1). Studien visade ett dos-responssamband med en platå vid 6 mg/24 timmar. Den högre dosen 8 mg/24 timmar gav likartad effekt som 6 mg/24 timmar. I två kliniska huvudstudier (SP512 och SP513), där rotigotin gavs som monoterapi vid tidigt stadium av Parkinsons sjukdom, utvärderades dosnivåerna 6 mg/24 timmar och 8 mg/24 timmar. Båda studierna var multicenter, dubbelblinda, placebo-kontrollerade och med parallella grupper. I inklusionskriterierna ingick att patienterna skulle ha tidig Parkinsons sjukdom med Hoehn & Yahr-stadium = 3. Medicinering med andra dopaminagonister, levodopa eller COMT-hämmare var inte tillåten.

I studien SP512 jämfördes placeboplåster med rotigotinplåster, medan studien SP513 jämförde placebo med rotigotin plåster och den aktiva kontrollen ropinirol tabletter. Efter en baslinjefas på 28 dagar titrerades patienterna till den optimala dosen eller till den maximalt tillåtna dosen. Därefter gick patienterna över i en underhållsfas som varade i 24 veckor. Vid slutet av studien trappades dosen ner för de patienter som inte fortsatte i en öppen förlängningsstudie. Den primära effektvariabeln var andelen responders baserat på summan av UPDRS-skalans del II (ADL-funktion) och III (motorisk funktion). Responders definierades som patienter med minst 20 % förbättring på summan av del II och III av UPDRS-skalan från baslinjen till slutet av underhållsfasen. Sekundära variabler innefattade förändring i UPDRS över tid samt den separata förändringen i UPDRS del II respektive III.

I studien SP512 (1) titrerades patienterna till sin optimala dos av rotigotin (n = 177) respektive placebo (n = 96) i steg om 2 mg/24 timmar i veckan med start vid 2 mg/24 timmar och upp till en maximal dos på 6 mg/24 timmar. Vid slutet av underhållsbehandlingen hade 91 % av patienterna i rotigotinarmen den maximalt tillåtna dosen 6 mg/24 timmar. Resultaten beträffande responderfrekvens visade 48 % responders i rotigotinarmen jämfört med 19 % i placeboarmen (Tabell I). Skillnaden var statistiskt signifikant (CI_95% 18,0 %;39,4 %)

Studien SP513 var designad som en non-inferiority-studie mot ropinirol (1). Av de sammanlagt 557 patienterna i studien fick 213 patienter rotigotin, 227 fick ropinirol och 117 patienter fick placebo. I slutet av behandlingsperioden var den maximalt tillåtna dosen 8 mg/24 timmar optimal dos hos 92 % av patienterna i rotigotinarmen. I ropinirolarmen titrerades patienterna till optimal dos upp till maximalt 24 mg/dag över 13 veckor. Den genomsnittliga förändringen i poängen för UPDRS (del II + III) över tid i studie SP513 illustreras i Figur 1. I rotigotingruppen var andelen responders (definition se ovan) vid slutet av behandlingsperioden 21,7 %, i ropinirolgruppen var den 38,4 % och i placebogruppen 30 % (Tabell I). Studien lyckades inte visa non-inferiority för rotigotin mot ropinirol. I stället var skillnaden i effekt mellan ropinirol och rotigotin statistiskt signifikant till fördel för ropinirol (Tabell I). Det skall dock påpekas att dosen av ropinirol i denna studie var högre än den som använts i tidigare publicerade studier med ropinirol.

Tabell I. Resultat för responderfrekvens i studierna SP512 och SP513.

Figur 1. Genomsnittlig förändring i poängen för UPDRS (del II + III) över tid i studie SP513. En minskning av poängsumman indikerar förbättring. Av figuren framgår att förbättringen av Parkinsonsymtom mätt med UPDRS-skalan del II + III var större för de båda aktiva grupperna än för placebo och att förbättringen i ropinirolgruppen var större än i rotigotingruppen. Full analysis population (LOCF).

Långtidseffekt för rotigotin undersöktes i två öppna långtidsstudier för SP512 respektive SP513. De data som genererades i de öppna långtidsstudierna tyder på att effekten av rotigotin upprätthålls hos en relevant andel av patienterna upp till tolv månaders behandling, men liksom i studien SP513 förefaller effekten vara mindre för rotigotin än för ropinirol.

I två ytterligare studier utvärderades effekten av rotigotin hos patienter som fick samtidig behandling med levodopa (1). Effekten utvärderades på grundval av patienternas behandlingssvar mätt som responders och absolut minskning av patientens ”off”-tid. I den första studien fick 113 patienter rotigotin upp till en maximal dos om 8 mg/24 timmar, 109 patienter fick rotigotin upp till en maximal dos om 12 mg/24 timmar och 119 patienter fick placebo. Patienterna titrerades till optimal dos rotigotin eller placebo i steg om 2 mg/24 timmar per vecka med början vid 4 mg/24 timmar. Patienterna i vardera behandlingsgruppen kvarstod på optimal dos i sex månader. I slutet av underhållsbehandlingen observerades en förbättring med minst 30 % hos 57 % av dem som fick 8 mg/24 timmar, 55 % hos dem som fick 12 mg/24 timmar, och hos 34 % av den placebobehandlade gruppen (p < 0,001 för båda rotigotingrupperna). Med rotigotin var den genomsnittliga minskningen av ”off”-tid 2,7 respektive 2,1 timmar, medan den i placebogruppen minskade med 0,9 timmar. Skillnaderna var statistiskt signifikanta (p < 0,001 respektive p = 0,003).

Den andra studien jämförde effekten av rotigotin (n = 201) med placebo (n = 100) och pramipexol (n = 200) (1). Patienterna titrerades till optimal dos rotigotin i steg om 2 mg/24 timmar i veckan med början vid 4 mg/24 timmar, till en maximal dos om 16 mg/24 timmar. I pramipexolgruppen fick patienterna 0,375 mg den första veckan, 0,75 mg den andra veckan och titrerades sedan i steg om 0,75 mg per vecka till optimal dos, upp till maximalt 4,5 mg/dag. Patienterna i vardera behandlingsgruppen kvarstod på behandling i fyra månader.

I slutet av underhållsbehandlingen observerades en förbättring med minst 30 % hos 60 % av de patienter som fick rotigotin, med 67 % hos dem som fick pramipexol och med 35 % av dem som fick placebo. Den genomsnittliga minskningen av ”off”-tid var 2,5 timmar i rotigotinarmen, 2,8 timmar i pramipexolarmen och 0,9 timmar i placeboarmen. Alla skillnader mellan aktiv substans och placebo var statistiskt signifikanta.

Farmakodynamik och Farmakokinetik

Rotigotin är en icke-ergolin D3/D2/D1-dopaminagonist för behandling av Parkinsons sjukdom. Den gynnsamma effekten beror troligtvis på aktivering av D3-, D2- och D1-receptorer i hjärnans nucleus caudatus och putamen.

Efter applikation frisätts rotigotin kontinuerligt från depotplåstret och absorberas genom huden. Steady state-koncentrationer uppnås efter en till två dagar och ligger kvar på stabil nivå vid daglig applicering av ett plåster som får sitta kvar i 24 timmar. Plasmakoncentrationen av rotigotin ökar dosproportionellt över dosintervallet 2 mg/24 timmar till 16 mg/24 timmar. Cirka 45 % av den aktiva substansen i plåstret frisätts på 24 timmar. Efter applicering av depotplåster är den absoluta biotillgängligheten cirka 37 %.

Byte av applikationsställe kan leda till att plasmanivåerna varierar från dag till dag.

Rotigotin metaboliseras i stor utsträckning. Rotigotin metaboliseras genom N-dealkylering liksom genom direkt och sekundär konjugering.

Cirka 71 % av absorberad rotigotindos utsöndras i urinen och en mindre del på cirka 23 % utsöndras i faeces. Eftersom depotplåstret administreras transdermalt förväntas inte några effekter av födointag eller gastrointestinala sjukdomar.

För ytterligare information se produktresumé.

Säkerhetsvärdering

Totalt 1 087 patienter med Parkinsons sjukdom i tidigt stadium behandlades med rotigotin i åtta kliniska studier (70 i en fas I-studie, 312 i fas II-studier och 705 i fas III-studier). Sammanlagt 164 patienter erhöll en dos på 6 mg/24 timmar och 122 patienter en dos på 8 mg/24 timmar under minst ett år (1).

I de stora kliniska monoterapistudierna (SP506, 512, 513) rapporterade 74 % av patienterna på placebo och 83 % av patienterna på rotigotin biverkningar. Biverkningsspektrum för rotigotin liknar det för andra dopaminagonister. De vanligaste biverkningarna för rotigotin var illamående, reaktioner på applikationsstället, somnolens, yrsel, huvudvärk, kräkningar, insomningssvårigheter, trötthet, ryggvärk och förstoppning. Med undantag av reaktioner på applikationsstället var frekvensen av de vanligaste biverkningarna likartad hos rotigotin- och ropinirolbehandlade patienter. Missstänkt ortostatisk hypotension rapporterades hos 4,2 %, 4,5 % och 4,8 % av patienter behandlade med placebo, rotigotin respektive ropinirol. Motsvarande frekvenser för synkope var 0,7 %; 1,1 % och 3,7 %.

Reaktioner på applikationsstället sågs hos 35,7 % av rotigotinbehandlade patienter. Huvudparten av dessa reaktioner var lätta till måttliga och begränsade till applikationsstället. De orsakade utsättande av behandlingen med Neupro hos 4,3 % av patienterna.

Rotigotin är en icke-ergotderiverad dopaminagonist och förväntas därför inte ge fibrotiska hjärtklafförändringar. Det är dock inte helt klarlagt om även icke-ergotderiverade agonister kan ge denna biverkan, och företaget ska därför göra en säkerhetsstudie efter godkännandet där särskild uppmärksamhet kommer att ägnas eventuella fibrotiska klafförändringar

Referens

1. European Public Assessment Report (EPAR) för Neupro (www.emea.europa.eu).