Multaq (dronedaron)

Sammanfattning

Dronedaron är ett nytt läkemedel avsett för behandling av patienter med tidigare episoder av, eller pågående, icke-permanent förmaksflimmer. Dronedaron uppvisar elektrofysiologiska karakteristika inom alla fyra klasser enligt Vaughan-Williams klassificering av antiarytmika. Verkningsmekanismen liknar därmed den för amiodaron, men halveringstiden är kortare (30 timmar jämfört med cirka 70 dygn för amiodaron).

Den kliniska effekten av dronedaron har utvärderats i sex kliniska studier varav fem var placebokontrollerade. I den sjätte studien jämfördes dronedaron med amiodaron. Efter tolv månaders behandling med dronedaron hade 64,1 % av patienterna fått återfall vilket skall jämföras med 75,2 % av de placebobehandlade. Dronedaron gav, efter 14 dagars behandling, en signifikant sänkning av kammarfrekvensen (12 slag per minut) jämfört med placebo.

Den studerade populationen är representativ för den förväntade målpopulationen. Patienter med svår och/eller instabil hjärtsvikt ingick dock inte i dessa studier och då en studie som inkluderade denna patientgrupp avbröts i förtid på grund av ökad mortalitet i dronedarongruppen, är behandling av patienter med svår och/eller instabil hjärtsvikt kontraindicerad. Andelen patienter med stabil hjärtsvikt i NYHA klass III eller med LVEF < 35 % som inkluderats var låg varför behandling av dessa patienter ej rekommenderas.

I den studie som jämförde effekten av dronedaron med amiodaron visades att dronedaron verkar vara mindre effektivt än amiodaron beträffande bibehållande av sinusrytm (rytmkontroll). I dronedarongruppen hade 75,1 % återfallit i förmaksflimmer eller avbrutit på grund av intolerans eller bristande effekt efter tolv månader jämfört med 58,8 % i amiodarongruppen (HR = 1,59, log-rank p-värde < 0,0001). När det gäller säkerheten verkar dock dronedaron ha fördelar jämfört med amiodaron, framför allt vad beträffar de jodrelaterade tyreoideabiverkningarna. Dessa har inte observerats vid dronedaronbehandling. Fotosensitivitet, som är en vanlig biverkan hos amiodaron, förekom i lätt ökad frekvens vid dronedaronbehandling (0,5 %) jämfört med placebo (< 0,1 %). I de kliniska studierna har inte de för amiodaron kända neurologiska biverkningarna eller lungbiverkningar observerats, dock är underlaget ännu för litet och observationstiden för kort för att utesluta att dessa kan uppträda även vid dronedaronbehandling. Vid dronedaronbehandling sågs framför allt gastrointestinala biverkningar.

Beträffande dronedarons proarytmiska potential visar tillgängliga data att incidensen av ventrikulär arytmi och hjärtstillestånd var låg (0,7 % för dronedaron och 0,4 % för placebo). Ett fall av torsade de pointes rapporterades under behandling med dronedaron. Eftersom dronedaron sänker hjärtfrekvensen samt förlänger PR och QTc korrigerat enligt Bazett (QTcB), är dronedaron kontraindicerat för patienter med AV-block II eller III, bradykardi (< 50 slag per minut) eller QTcB ≥ 500 millisekunder.

Ett observandum är att exponeringen är högre för kvinnor, vilket medför en ökad risk för biverkningar i denna grupp eftersom dosen inte kan reduceras då det endast finns en tablettstyrka. Företaget ska därför presentera registrerade biverkningar uppdelat på kön i sina återkommande säkerhetsrapporter i syfte att klargöra om detta innebär några risker i klinisk användning.

Med tanke på den begränsade långtidserfarenheten av dronedaron har företaget ålagts att noggrant följa dronedarons biverkningsprofil med speciell inriktning på de biverkningar som beskrivits för amiodaron. Läkemedelsverket rekommenderar att användningen av dronedaron registreras i befintliga nationella kvalitetsregister för patienter med förmaksflimmer för att få en samlad bild av dronedarons effekt/säkerhet i klinisk praxis. 

Läkemedelsverkets värdering

Dronedaron är ett nytt läkemedel i samma läkemedelsklass som amiodaron, avsett för behandling av kliniskt stabila patienter med tidigare episoder av, eller pågående, icke-permanent förmaksflimmer. Dronedaron kan ha ett användningsområde inom den patientgrupp som är aktuell för amiodaronbehandling då halveringstiden är kortare och säkerhetsprofilen sannolikt mer gynnsam, framför allt med avseende på tyreoideapåverkan och neurologiska biverkningar. Detta måste dock i det enskilda fallet vägas mot en sämre effekt jämfört med amiodaron med avseende på återfallsfrekvens.

Verksam beståndsdel

Dronedaron.

Indikationer

Multaq är indicerat för behandling av vuxna, kliniskt stabila patienter med tidigare episoder av, eller pågående, icke-permanent förmaksflimmer för att förhindra återfall av förmaksflimmer eller för att sänka kammarfrekvensen.
Dosering
Behandling med Multaq kan påbörjas polikliniskt. Rekommenderad dosering är 400 mg två gånger dagligen hos vuxna. Dosen ska tas som
• en tablett i anlutning till frukostmålet och
• en tablett i anslutning till middagsmålet.
Grapefruktjuice bör inte kombineras med Multaq.

Om en dos glöms bort ska patienten ta nästa dos vid nästa ordinarie doseringstillfälle. Dosen ska inte dubbleras.

Behandling med klass I- eller III-antiarytmika (såsom flekainid, propafenon, kinidin, disopyramid, dofetilid, sotalol, amiodaron) måste avslutas innan behandling med Multaq påbörjas.

Klinik

Klinisk effekt

Effekten av dronedaron har utvärderats i sex kliniska studier (DAFNE, EURIDIS/ADONIS, ERATO, ATHENA och DIONYSOS). Alla studier var multinationella, multicenter, dubbelblinda, placebokontrollerade studier med parallelldesign, utom DIONYSOS som hade en aktiv kontroll (amiodaron) istället för placebo. Demografiska karakteristika för de inkluderade patienterna var jämförbara mellan studierna. Äldre (> 30 %) och kvinnor (43,6 %) var väl representerade vilket återspeglar målpopulationen. Huvuddelen av patienterna var kaukasier, övriga etniska grupper utgjorde 10 %. De inkluderade patienterna uppvisade bakomliggande sjukdomar representativa för målpopulationen såsom strukturell hjärtsjukdom, ischemisk kärlsjukdom och hypertension. Dock var patienter med hjärtsvikt (NYHA klass III eller LVEF < 35 %) underrepresenterade (< 4 %), och patienter med svår hjärtsvikt (NYHA klass IV) var exkluderade från studierna. Läkemedel som ofta ges till patienter med förmaksflimmer (betablockerare, digoxin och kalciumkanalblockerare) tilläts under dessa studier vilket gav möjlighet att utvärdera effekten av samtidig behandling. Klass I- och III-antiarytmika var kontraindicerade i studierna.

DAFNE

I denna studie, som inkluderade totalt 199 patienter, utvärderades EKG-effekten av tre doser (400 mg, 600 mg och 800 mg; alla givna två gånger dagligen) i jämförelse med placebo. Syftet med studien var att fastställa effektivaste dos för att bibehålla sinusrytm hos patienter som elkonverterats på grund av förmaksflimmer. Primärt utfallsmått var tid till första återfall i förmaksflimmer och en signifikant effekt sågs vid behandling med dronedaron 400 mg, två gånger dagligen jämfört med placebo (59,92 dagar vs 5,32 dagar). Efter sex månaders behandling var återfallsfrekvensen 65 % för patienter behandlade med dronedaron 400 mg × 2, jämfört med 90 % för placebobehandlade patienter. Högre doser gav inte bättre effekter avseende det primära utfallsmåttet. Däremot var utfallet för sekundära utfallsmått såsom spontankonvertering och kammarfrekvens vid återfall något bättre för de högre doserna. Lägre doser än 400 mg × 2 har ej utvärderats och 400 mg är den enda tillgängliga styrkan vilket är en brist, särskilt med tanke på att vissa patientgrupper kan utsättas för ökad exponering, till exempel på grund av interaktioner med andra läkemedel.
Resultaten från DAFNE låg till grund för dosvalet i alla övriga studier.

EURIDIS/ADONIS

Studiedesignen för dessa båda studier var densamma och studierna presenteras därför tillsammans. EURIDIS genomfördes i Europa medan ADONIS genomfördes i Amerika/Australien/Afrika.

Totalt 1 237 patienter randomiserades polikliniskt och behandlades med antingen dronedaron 400 mg två gånger dagligen (n = 828) eller placebo (n = 409) utöver konventionell behandling. Patienterna hade minst en EKG-dokumenterad episod av förmaksflimmer/förmaksfladder under de senaste tre månaderna före randomisering. De skulle också ha sinusrytm under minst en timme före randomisering. Uppföljningstiden var tolv månader.
Primärt effektmått var tid från randomisering till första dokumenterade återfall i förmaksflimmer/fladder (se Figur 1). Mediantiden till återfall skiljde sig signifikant mellan dronedaron (116 dygn) och placebo (53 dygn) i båda studierna (Log-rank test, p = 0,00007, poolade data). Efter tolv månader hade 64,1 % av de dronedaronbehandlade patienterna fått återfall vilket skall jämföras med 75,2 % av de placebobehandlade.

 

Figur 1. Tid till första förmaksflimmer/fladder recidiv.

 

Dronedaronbehandlade patienter hade signifikant lägre kammarfrekvens i samband med återfall i förmaksflimmer/fladder (medelvärde) än placebobehandlade i båda studierna (p < 0,0001, poolade data).

I studierna utvärderas också tid från randomisering till första sjukhusinläggning eller död. Efter tolv månader hade 22,8 % av de dronedaronbehandlade patienterna och 30,9 % av de placebobehandlade patienterna antingen lagts in på sjukhus eller avlidit (relativ riskreduktion 27 %).

ERATO

Denna studie inkluderade 174 patienter (dronedaron 85 patienter, placebo 89 patienter) med förmaksflimmer. Syftet med studien var att utvärdera effekten av dronedaron, 400 mg x 2, på kammarfrekvensen i vila hos patienter med förmaksflimmer. Studien pågick under sex månader och det primära effektmåttet var hjärtfrekvens mätt i vila med Holter-EKG dag 14 (vid steady state). Som sekundärt effektmått utvärderades arbetskapaciteten under arbetsprov. Arbetskapaciteten mättes som tid från start till avbrott av arbetsprovet. Hjärtfrekvensen var signifikant lägre dag 14 jämfört med baslinjevärdet hos patienterna som behandlades med dronedaron (Tabell I). Effekten kvarstod vid förnyad mätning efter fyra månaders behandling.

 

Tabell I. Hjärtfrekvens (slag/min) mätt med 24-timmars Holter-EKG efter 14 dagars behandling. 

		Placebo (N = 89)	Dronedarone 400 mg BID (N = 85)
Baseline       D14	Mean SEM Mean SEM	90,6 1,5 90,2 1,5	86,5 1,4 76,2 1,4
Change from baseline(a)	Mean 95 % CI(b)	0,7 [–1,9; 3,3]	–11,0 [–13,5; –8,5]
Treatment effect(a)	Mean 95 % CI(b) p-value(b)	–11,7          [–14,8; –8,5]                     22 × 10-14

 

Motsvarande sänkning av hjärtfrekvensen sågs vid maximal ansträngning under arbetsprov. Effekten på hjärtfrekvensen var dock inte associerad med någon förändring i arbetskapaciteten under arbetsprov.

ATHENA

Denna studie som inkluderade 4 628 patienter (dronedaron 2 301 patienter, placebo 2 327 patienter) syftade till att utvärdera om behandling med dronedaron kan förebygga risken för akut sjukhusinläggning på grund av kardiovaskulär sjukdom eller död hos patienter med persisterande förmaksflimmer/fladder eller förmaksflimmer/fladder i sjukhistorien kombinerat med ytterligare riskfaktorer. Studien pågick i minst tolv månader.

Patienterna som inkluderades var minst 75 år gamla. Patienter som var minst 70 år gamla inkluderades om de hade en eller fler av följande riskfaktorer: hypertension, diabetes, tidigare cerebrovaskulär incident, vänster förmaksdiameter ≥ 50 mm eller LVEF < 0,40.

 

Tabell II. Patientkarakteristika vid studiestart, ATHENA.

 

Drygt 30 % av patienterna avbröt behandlingen under studietiden, avbrotten var dock jämnt fördelade mellan studiegrupperna.

Det primära effektmåttet var tid från randomisering till första akuta sjukhusinläggningen på grund av kardiovaskulär sjukdom eller död. Studien visade att incidensen av sjukhusinläggningar eller död var signifikant minskad i gruppen som behandlats med dronedaron 400 mg × 2 jämfört med placebo. Efter ett år var den absoluta riskreduktionen 7,4 % (Tabell II, Figur 2). NNT för att förhindra en händelse är 16 per år.

 

Tabell III. Ojusterad analys av tid från randomisering till första akuta sjukhusinläggning eller död – alla randomiserade patienter.

 
Figur 2. Kaplan-Meierkurva över kumulativ incidens från randomisering till första akuta sjukhusinläggning eller död – alla randomiserade patienter.

 

Resultatet drevs huvudsakligen av antalet sjukhusinläggningar. Incidensen för död skiljde sig inte signifikant mellan grupperna. Detta fynd är av betydelse eftersom en annan studie (ANDROMEDA – se säkerhetsvärderingen) som inkluderade patienter med instabil/svår hjärtsvikt hade avbrutits i förtid på grund av en högre mortalitet i den grupp som behandlades med dronedaron.

Minskningen av antalet sjukhusinläggningar berodde till största delen på en minskning av andelen sjukhusinläggningar relaterade till förmaksflimmer (12,9 % [296/2 301] vs 19,6 % [457/2 327]) i den dronedaronbehandlade gruppen (2).

Subgruppsanalyser kunde ej påvisa några interaktioner med andra läkemedel.

Gruppen av patienter med förmaksfladder var så liten att någon konklusion angående behandlingseffekt ej kunde dras; denna grupp är därför inte inkluderad i indikationen.

Sammanfattningsvis var majoriteten av de akuta sjukhusinläggningarna relaterad till förmaksflimmer.

DIONYSOS

I denna studie jämfördes dronedaron (400 mg × 2) med en aktiv kontroll, amiodaron (600 mg dagligen i 28 dagar, därefter 200 mg dagligen). Patienter med förmaksflimmer sedan minst 72 timmar som var aktuella för konvertering och fortsatt antiarytmisk behandling inkluderades. Patienter med hjärtsvikt (NYHA klass III och IV) exkluderades.

Av 618 patienter som screenades randomiserades 504 patienter till antingen dronedaron (249 patienter) eller amiodaron (255 patienter). Studien pågick i tolv månader. Det primära utfallsmåttet var en kombination av återfall i förmaksflimmer och avbrott på grund av intolerans eller bristande effekt.

Fler patienter i dronedarongruppen (38,6 %) än i amiodarongruppen (27,1 %) avbröt behandlingen i förtid, huvudsakligen på grund av bristande effekt. Å andra sidan var det färre i dronedarongruppen som avbröt behandlingen på grund av biverkningar (12,9 %) jämfört med amiodaron (17,6 %). Fler patienter i dronedarongruppen genomgick elkonvertering inom nio dagar efter första läkemedelsintaget än i amiodarongruppen. Incidensen för det primära utfallsmåttet (återfall i förmaksflimmer eller avbrott på grund av intolerans eller bristande effekt) var 75,1 % för dronedaron och 58,8 % för amiodaron efter tolv månader (HR = 1,59, log-rank p-värde < 0,0001).

Beträffande återfall i förmaksflimmer hade 63,5 % återfallit i dronedarongruppen jämfört med 42 % i amiodarongruppen efter tolv månader.

Säkerhetsprofilen för dronedaron i direkt jämförelse med amiodaron var dock gynnsam. En icke signifikant riskreduktion på 19,8 % (p = 0,129) sågs för selekterade biverkningar (tyreoidea-, lever-, lung-, neurologiska, hud- och ögonbiverkningar). Fler gastrointestinala biverkningar (framför allt diarré) sågs i dronedarongruppen.

Farmakodynamik och farmakokinetik

Farmakodynamiska egenskaper

Dronedaron uppvisar elektrofysiologiska egenskaper inom alla fyra Vaughan-Williamsklasserna. Dronedaron är en multijonkanalblockerare som hämmar kaliumkanaler (inklusive IK (Ach), IKur, IKr, IKs) och som därmed förlänger hjärtats aktionspotentialer och refraktärperioder (klass III). Den hämmar också natriumkanaler (klass Ib) och kalciumkanaler (klass IV). Adrenerg aktivitet motverkas på ett icke-kompetitivt sätt (klass II). Dronedaron minskar hjärtfrekvensen i djurmodeller. Den förlänger Wenckebachs cykellängd och AH-, PQ- och QT-tider, utan markant eller med endast svag inverkan på QTc-tiden och utan påverkan på HV- och QRS-tider. Den förlänger effektiva refraktärperioder (ERP) i förmaken, atrioventrikulärnoden. Ventrikelns refraktärperiod förlängs något. Effekterna uppvisar en minimal grad av omvänt frekvensberoende. Dronedaron minskar arteriellt blodtryck och myokardkontraktilitet (dP/dt max) utan påverkan på vänsterkammarens ejektionsfraktion och minskar myokardiets syreförbrukning. Dronedaron har kärlvidgande egenskaper i koronarartärer (relaterat till ökad NO-frisättning) och i perifera artärer. Dronedaron har indirekta antiadrenerga effekter och är partiell antagonist till adrenerg stimulering. Den reducerar alfa-adrenergt blodtryckssvar på adrenalintillförsel och beta-1- och beta-2-svar på isoprenalintillförsel.

Farmakokinetik

Dronedaron absorberas väl efter oral tillförsel till patienter som ej är fastande. Efter oral tillförsel till patienter som ej är fastande uppnås de högsta plasmakoncentrationerna av dronedaron och dess aktiva cirkulerande huvudmetabolit inom tre till sex timmar.

Efter upprepad tillförsel av 400 mg två gånger dagligen nås jämviktskoncentration inom fyra till åtta dagar. Ett liknande koncentrationsområde ses för den viktigaste metaboliten. En tvåfaldig dosökning leder till en ungefär 2,5–trefaldig ökning av Cmax och ytan under koncentrationskurvan (AUC).

Plasmaproteinbindningen in vitro av dronedaron och dess huvudmetabolit är 99,7 % respektive 98,5 % och är inte mättnadsbar. Båda föreningarna binds huvudsakligen till albumin.

Dronedaron metaboliseras i stor utsträckning. Detta sker huvudsakligen via CYP3A4.

Efter oral tillförsel utsöndras 6 % av den radioaktivt märkta dosen i urinen och 84 % utsöndras i faeces, huvudsakligen som metaboliter. Den terminala halveringstiden för dronedaron och dess metabolit är omkring 25–30 timmar. Dronedaron och dess metabolit elimineras fullständigt från plasma hos patienter inom två veckor efter avslutad behandling med 400 mg två gånger dagligen.

Särskilda populationer

Dronedarons farmakokinetiska egenskaper är desamma hos patienter med förmaksflimmer som hos friska försökspersoner.

Kön

Hos kvinnliga patienter är plasmakoncentrationerna av dronedaron och dess metabolit i medeltal 1,3 till 1,9 gånger högre jämfört med hos manliga patienter. Dosjustering anses dock inte nödvändig.

Äldre

Av det totala antalet patienter i kliniska prövningar med dronedaron var 73 % 65 år eller äldre och 34 % var 75 år eller äldre. Hos patienter som var 65 år eller äldre var plasmakoncentrationerna av dronedaron 23 % högre jämfört med hos patienter under 65 år. Dosjustering anses dock inte nödvändig.

Nedsatt leverfunktion

Hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion ökar plasmakoncentrationerna av obundet dronedaron tvåfaldigt. För den aktiva metaboliten sker en minskning om 47 %.
Effekten av svårt nedsatt leverfunktion på dronedarons farmakokinetik är inte studerad, dronedaron är därför kontraindicerat i denna patientgrupp.

Nedsatt njurfunktion

Effekten på dronedarons farmakokinetik vid nedsatt njurfunktion har inte studerats. Nedsatt njurfunktion förväntas inte påverka dronedarons farmakokinetik. På grund av bristen på data är dronedaron kontraindicerat vid gravt nedsatt njurfunktion.

Säkerhetsvärdering

Säkerhetsvärderingen av dronedaron i en population av patienter med förmaksflimmer/fladder baseras på totalt 6 285 patienter av vilka 3 410 behandlats med dronedaron och 2 875 behandlats med placebo. Av de patienter som fått dronedaron har 96,2 % fått den föreslagna dosen på 400 mg × 2 och 60,8 %, 34,9 % och 12,9 % har exponerats i ett år, ett och ett halvt år och upp till två år. De inkluderade patienterna uppvisade bakomliggande sjukdomar representativa för målpopulationen såsom ischemisk kärlsjukdom och hypertension. Dock var patienter med hjärtsvikt (NYHA klass III eller LVEF < 35 %) underrepresenterade (< 4 %). Patienter med svår hjärtsvikt (NYHA klass IV) exkluderades i studierna. Dessa patienter studerades dock i ANDROMEDA som inkluderade 627 patienter med hjärtsvikt NYHA klass III–IV och i studie DR13151/LTS3841 som inkluderade 116 patienter med implanterad ICD.

Mer än 60 % av alla patienter i förmaksflimmer/fladdergruppen rapporterade någon biverkan. De vanligaste biverkningarna vid behandling med dronedaron 400 mg × 2 var diarré, illamående och kräkningar, trötthet och asteni. Inget dos-responsförhållande noterades. Det var dock vanligare med avbrott på grund av oväntade händelser i grupperna som behandlades med dronedaron 400 mg eller 800 mg × 2 än i placebogruppen.

Allvarliga biverkningar var ungefär lika vanliga i dronedarongruppen (18,0 %) som i placebogruppen (19,7 %). En tendens till högre incidens av hjärtsvikt sågs i den dronedaronbehandlade gruppen (0,5 % vs 0,2 % i placebogruppen). Dock var incidensen av död respektive kardiovaskulär död numeriskt lägre i dronedarongruppen än i placebogruppen.

För dosen 400 mg × 2 så var den vanligaste rapporterade biverkningen stegrat plasmakreatinin. En ökning av plasmakreatininvärdet har observerats vid behandling med dronedaron 400 mg två gånger dagligen både hos friska försökspersoner och hos patienter. Denna ökning inträffar tidigt efter behandlingsstart och når ett platåvärde efter sju dagar. Om en ökning av kreatinin observeras bör detta platåvärde användas som nytt utgångsvärde eftersom detta kan förväntas av dronedaron.
En ökning av kreatinin bör inte nödvändigtvis föranleda avbrott i behandling med ACE-hämmare eller angiotensin II-receptorantagonister (ARB).

De extrakardiella säkerhetsproblem som tidigare rapporterats för amiodaron (lungbiverkningar, neurologiska biverkningar endokrina biverkningar och ögonbiverkningar), rapporterades i jämförbara frekvenser för dronedaron och placebo. Fotosensitivitet som är en vanlig biverkan hos amiodaron förekom i lätt ökad frekvens vid dronedaronbehandling (0,5 %) jämfört med placebo (< 0,1 %). I den studie där dronedaron jämfördes med amiodaron studerades särskilt de vanligaste biverkningarna för amiodaron. Rapporteringen av tyreoideapåverkan (0,8 % vs 5,9 %) och neurologiska biverkningar (1,2 % vs 6,7 %) var påtagligt lägre i dronedarongruppen. Jämförbar förekomst sågs beträffande lever-, hud- och ögonbiverkningar. Antalet rapporterade gastrointestinala biverkningar, framför allt diarré (8,0 % vs 2,0 %), var högre i dronedarongruppen. Sammantaget ger dock data stöd för att dronedaron har en bättre extrakardiell säkerhetsprofil än amiodaron.

Beträffande dronedarons proarytmiska potential, visar tillgängliga data att den relativa risken för ventrikulär arytmi och hjärtstillestånd är 1,61 (CI: 0,78–3,3) jämfört med placebo. Incidensen av dessa allvarliga händelser var dock låg (0,7 % för dronedaron och 0,4 % för placebo). Ett fall av torsade de pointes rapporterades under behandling med dronedaron 400 mg × 2, hos en kvinna med förlängd QTcB (522 ms vid baslinje). Dronedarons farmakologiska effekt kan medföra en måttlig QTc (Bazett) förlängning (i storleksordningen 10 ms) på grund av förlängd repolarisering. Dessa förändringar är kopplade till dronedarons terapeutiska effekt och är inte ett uttryck för toxicitet. Klinisk uppföljning, inklusive EKG, rekommenderas under behandlingen. Vid QTc (Bazett) ≥ 500 ms skall dronedaronbehandlingen avslutas.

Eftersom dronedaron sänker hjärtfrekvensen samt förlänger PR och QTcB, vilket kan förväntas med tanke på dess farmakodynamiska egenskaper, är dronedaron kontraindicerat för patienter med AV-block II eller III, bradykardi (< 50 slag per minut) eller QTcB ≥ 500 millisekunder.

Särskilda populationer

Patienter med hjärtsvikt
ANDROMEDA-studien syftade till att undersöka om dronedaron påverkar risken för död eller sjukhusinläggning på grund av försämrad hjärtsvikt hos patienter med symtomatisk hjärtsvikt (NYHA II–IV) i jämförelse med placebo. Dronedaron gavs som tillägg till övrig hjärtsviktsbehandling. Studien avbröts efter sju månader på grund av en högre dödlighet i dronedarongruppen (n = 25) jämfört med placebo (n = 12). Skälet till att antalet dödsfall var fler i dronedarongruppen är inte klarlagt. Proarytmi uteslöts som dödsorsak då inga fall av torsade de pointes observerades.
I ATHENA-studien sågs ingen skillnad i mortalitet mellan dronedaron och placebo och det var ingen skillnad mellan grupperna vad beträffar ACEI/ARB-behandling. ANDROMEDA-studien inkluderade patienter med instabil, svår hjärtsvikt. Även om ett mindre antal patienter med hjärtsvikt NYHA klass III alternativt LVEF < 35 % inkluderades i ATHENA-studien så bedömdes detta ej som tillräckligt för att anse att dronedaron är säkert vid samtidig instabil, svår hjärtsvikt. Dronedaron är därför kontraindicerat till dessa patienter.

 

Kvinnor

Kvinnor verkade ha en högre risk att utveckla behandlingsrelaterade biverkningar än män. Detta överensstämmer med observationen att kvinnor hade en högre exponering för plasmadronedaron i de farmakokinetiska studierna. Då endast en dosering föreslagits kan behandling av kvinnor komma att bli problematisk i klinisk praxis, dock föreslås ingen dosreduktion. Företaget ska dock i sina återkommande säkerhetsrapporter presentera registrerade biverkningar uppdelat på kön.

 

Barn

Det finns ingen erfarenhet av behandling av barn och ungdomar under 18 år. Dronedaron rekommenderas därför inte till denna patientgrupp.

 

Äldre

Behandlingseffekt och säkerhet var jämförbara hos både äldre och yngre patienter. I en farmakokinetisk studie på friska frivilliga sågs att plasmaexponeringen ökade hos äldre kvinnor men trots detta anses inte dosjustering nödvändig för denna grupp.

 

Nedsatt leverfunktion

Dronedaron är kontraindicerat för patienter med gravt nedsatt leverfunktion på grund av avsaknad av data. Dosjustering är inte nödvändig till patienter med mild eller måttligt nedsatt leverfunktion.

 

Nedsatt njurfunktion
Dronedaron är kontraindicerat för patienter med gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 30 mL/min). Dosjustering är inte nödvändig hos andra patienter med nedsatt njurfunktion.

Säkerhet relaterad till läkemedelsinteraktioner

Dronedaron metaboliseras huvudsakligen via CYP3A4 och har en måttlig potential att hämma CYP3A4 och CYP2D6 vilket gör dronedaron till en potentiell kandidat för viktiga interaktioner med andra läkemedel. Samtidig användning med potenta CYP3A4-hämmare, såsom ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, telitromycin, klaritromycin, nefazodon och ritonavir, är därför kontraindicerad.

Den relativa risken för digitalisintoxikation är fyra gånger högre vid samtidig medicinering med dronedaron bland patienter med förmaksflimmer/fladder.

Inga kliniskt betydelsefulla interaktioner med warfarin observerades i de kliniska studierna.

De observerade biverkningar som sågs vid samtidig medicinering med betablockerare och kalciumantagonister var som förväntat utifrån de farmakodynamiska profilerna och hade ingen stor inverkan på antalet biverkningar.

Generellt var läkemedelsinteraktionerna i studierna hanterbara och påverkade inte påtagligt vare sig effekt eller säkerhet. Betablockerare, kalciumantagonister och digoxin ska dock ges i låga doser och upptitrering endast ske efter EKG-kontroll.
Riskhanteringsplan
I sin riskhanteringsplan har företaget åtagit sig att vidare följa handläggningen av förhöjt serumkreatinin vid klinisk användning. Vidare skall interaktioner med andra läkemedel följas. Företaget skall också noggrant följa biverkningsprofilen med speciell inriktning på de biverkningar som beskrivits för amiodaron.

Litteratur

1. EPAR (http://www.ema.europa.eu/humandocs/Humans/EPAR
/multaq/multaq.htm).
2. Av företaget insända data.