Lucentis, ranibizumab, tidigare godkänd för behandling av neovaskulär (våt) åldersrelaterad makuladegeneration (AMD) samt nedsatt syn på grund av diabetiska makulaödem (DME), har nu godkänts för att behandla nedsatt syn på grund av makulaödem till följd av retinal venocklusion (RVO) (grenvensocklusion, BRVO eller centralvensocklusion, CRVO). (Tryckt version: 2011;22(5)).
Sammanfattning
Lucentis, ranibizumab, tidigare godkänd för behandling av neovaskulär (våt) åldersrelaterad makuladegeneration (AMD) samt nedsatt syn på grund av diabetiska makulaödem (DME), har nu godkänts för att behandla nedsatt syn på grund av makulaödem till följd av retinal venocklusion (RVO) (grenvensocklusion, BRVO, eller centralvensocklusion, CRVO).
Godkännandet baseras på två randomiserade, dubbelmaskerade multicenterstudier: BRAVO, som inkluderade patienter med BRVO, och CRUISE som inkluderade patienter med CRVO. Studierna inkluderade tillsammans knappt 800 patienter, ungefär lika många kvinnor som män med en genomsnittlig ålder av 67 år. Under det första halvåret behandlades patienterna med antingen en simulerad glaskroppsinjektion (sham) eller med ranibizumab 0,3 mg respektive 0,5 mg (1:1:1) en gång per månad. Från månad 3 kunde alla patienter med BRVO behandlas med laser vid behov. Efter sex månader fick patienter i shamgruppen 0,5 mg ranibizumab, medan övriga fortsatte med sin ursprungliga behandling vid behov. Under det andra halvåret följdes patienterna månatligen och återbehandlades vid försämrad syn eller ökat ödem. Patienterna från båda studierna fortsatte sedan behandling med 0,5 mg ranibizumab i en upp till två års förlängningsstudie, HORIZON (genomsnittlig behandlingstid var ytterligare 1,2 år). Under de första tolv månaderna fick patienterna i genomsnitt nio injektioner, under förlängningen ytterligare cirka tre injektioner.
I båda studierna gav behandling med ranibizumab en snabb (efter en vecka) och märkbar synförbättring på en standardiserad syntavla. I BRAVO var den genomsnittliga synförbättringen efter sex månader jämfört med studiestart (primärt effektmått) 7 respektive 18 bokstäver hos sham- respektive ranibizumabbehandlade (0,5 mg) patienter (p < 0,0001). Efter tolv månader hade patienter med BRVO som fått sham det första halvåret vunnit i genomsnitt 14 bokstäver, medan synskärpan bibehölls hos dem som behandlats med ranibizumab från studiestart (+18 bokstäver). Motsvarande utfall för patienter med CRVO var 1 respektive 15 bokstäver efter sex månader (p < 0,0001) och 7 respektive 14 bokstäver efter tolv månader. Avseende andelen patienter med en synskärpevinst på ³ 3 rader var skillnaden hos ranibizumabbehandlade BRVO-patienter jämfört den ursprungligen shambehandlade gruppen 32 och 16 % efter sex respektive tolv månader. För CRVO var motsvarande utfall 31 % och 7 %. Preliminära data från HORIZON tyder på att effekten är väsentligen bibehållen efter två års behandling, dock förbättrades synen ytterligare hos de ursprungligen shambehandlade patienterna med BRVO under det andra året. Få patienter med uttalat ischemiska tromboser inkluderades i studierna och få patienter utvecklade neovaskulära komplikationer. Inga slutsatser om en eventuell effekt av ranibizumab i dessa fall kan därför dras.
Biverkningsprofilen liknade den man tidigare sett hos patienter med AMD och DME, det vill säga i huvudsak komplikationer associerade med glaskroppsinjektionen. Företaget har därför fått upprätta ett utbildningsprogram för att minimera risken för dessa komplikationer. Även för patienter med RVO är signalen om en möjlig ökad risk för arteriella tromboemboliska händelser relevant. Då säkerheten hos patienter med ischemiska tromboser inte är tillräckligt karakteriserad har företaget också åtagit sig att vidare studera detta i ett uppföljningsprogram där också effekter på neovaskulära komplikationer ska belysas.
Läkemedelsverkets värdering
Lucentis har visats leda till en snabb och markant förbättring av synskärpan hos patienter med retinala ventromboser. För patienter med centralvenstrombos där möjligheten till en spontan synförbättring kan vara begränsad bedöms Lucentis vara ett mycket värdefullt tillskott jämfört med tillgängliga alternativ. Också för patienter med grenvenstrombos bedöms behandlingen vara av värde. Dock måste den snabba synförbättringen efter behandlingen vägas mot riskerna med injektionen och den inte ovanliga spontana visusförbättringen.
Indikationer
Lucentis är indicerat till vuxna för
• behandling av neovaskulär (våt) åldersrelaterad makuladegeneration (AMD)
• behandling av nedsatt syn på grund av diabetiska makulaödem (DME)
• behandling av nedsatt syn på grund av makulaödem till följd av retinal venocklusion (RVO) (grenvensocklusion eller centralvensocklusion).
Dosering
Vid behandling av synnedsättning sekundärt till RVO
Den rekommenderade dosen av Lucentis 0,5 mg, administrerad en gång som en intravitreal injektion. Detta motsvarar en injektionsvolym på 0,05 mL.
Behandlingen ges en gång i månaden och fortsätter tills maximal synskärpa har uppnåtts, bekräftat med stabil synskärpa vid tre på varandra följande månatliga bedömningar som görs under pågående behandling med ranibizumab. Om ingen förbättring av synskärpan ses under loppet av de första tre injektionerna, är fortsatt behandling inte att rekommendera.
Därefter ska patienternas synskärpa kontrolleras en gång i månaden.
Behandlingen återupptas när kontrollerna indikerar en nedsatt synskärpa på grund av DME eller makulaödem till följd av RVO. Månatliga injektioner bör ges till dess att stabil synskärpa nås igen vid tre konsekutiva månatliga kontroller, vilket innebär minst två injektioner. Intervallet mellan två doser ska inte vara kortare än en månad.
Lucentis och fotokoagulation med laser vid RVO
Det finns en viss erfarenhet av att administrera Lucentis samtidigt med fotokoagulation med laser. När det ges samma dag ska Lucentis administreras minst 30 minuter efter fotokoagulation med laser. Lucentis kan administreras till patienter som tidigare har fått fotokoagulering med laser.
Klinik
Bakgrund
Ranibizumab är ett humaniserat, monoklonalt Fab-fragment av en antikropp som förhindrar att VEGF (vaskulär endotelcellstillväxtfaktor, VEGF121, VEGF165 och VEGF110) binder till sina receptorer.
Makulaödem uppträder nästan alltid vid centralvenstrombos (CRVO) då ocklusionen sitter i centralvenen och involverar större delen av näthinnan. Vid grenvenstrombos (BRVO) beror graden av ödem på lokalisation och utbredning av trombosen, men makulaödem kan även uppträda under senförloppet av sjukdomen. Ett långvarigt ödem kan orsaka irreversibla skador vilket kan innebära en permanent synförsämring eller synförlust. VEGF har påvisats i ökade koncentrationer i glaskroppen hos patienter med ventromboser. VEGF ökar kärlläckaget, vilket bidrar till makulaödem med åtföljande synnedsättning. Ranibizumab hämmar denna effekt.
Fotokoagulation ökar sannolikheten för en långsiktig synförbättring hos patienter med makulaödem på grund av BRVO och en spontan synförbättring över tid är inte ovanlig hos dessa patienter. Patienter med CRVO har generellt en sämre prognos, särskilt då sjukdomen är ischemisk och någon nytta av laserbehandling har inte etablerats hos dessa patienter. Dock behandlas neovaskulära komplikationer under sekundärförloppet med laser hos båda grupperna. Lucentis är det andra läkemedlet, och den första VEGF-hämmaren, som godkänts för denna sjukdom.
Klinisk effekt
Ranibizumabs effekt undersöktes i två fas III-studier, en med patienter med BRVO (BRAVO) och en med patienter med CRVO (CRUISE).
Båda studierna var tolv månaders randomiserade, patient- och utvärderar-maskerade och kontrollerade multicenterstudier som sammanlagt rekryterade knappt 800 patienter, ungefär lika många kvinnor som män, med en genomsnittlig ålder av 67 år. Femtio patienter med hemitrombos inkluderades i BRAVO. Patienterna från båda studierna fortsatte sedan behandling med 0,5 mg ranibizumab i en upp till två års förlängningsstudie, HORIZON (genomsnittlig behandlingstid var ytterligare 1,2 år). Majoriteten av inkluderade patienter hade någon riskfaktor för RVO (t.ex. högt bloddtryck, glaukom, diabetes), hade en genomsnittlig synskärpa på 0,25 (BRAVO) och 0,2 (CRUISE) samt ett genomsnittligt makulaödem mätt med OCT på 520 mm (BRAVO) och 685 mm (CRUISE). Cirka 12 % och 29 % av patienter med BRVO respektive CRVO hade en synskärpa sämre än 0,1 vid studiestart. Patienter med en uttalad afferent pupilldefekt från studien exkluderades från studien och fluoresceinangiografi styrkte att endast enstaka patienter med en förmodligen mer utbredd ischemi deltog.
Under de första sex studiemånaderna behandlades patienterna antingen med en simulerad glaskroppsinjektion med en nållös spruta (sham), med ranibizumab 0,3 mg eller med ranibizumab 0,5 mg (1:1:1) en gång per månad. Från månad 3 kunde alla patienter med BRVO behandlas med laser vid behov (kriterier enlig Branch Vein Occlusion Study, 1984). Från månad 6 fick patienter som erhållit shambehandling under det första halvåret 0,5 mg ranibizumab medan övriga fortsatte med sin ursprungliga behandling. Under det andra halvåret (månatlig uppföljning) och under uppföljningsstudien (kvartalsvis uppföljning) återbehandlades patienterna vid synförlust (< 0,5 i synskärpa) eller om makulaödemets tjocklek (central area mätt med OCT) översteg 250 mm. Den maskerade studiedesignen bibehölls.
I båda studierna erhöll majoriteten av patienter månatliga injektioner under det första halvåret följt av ytterligare tre till fyra injektioner från månad 6. Laser (BRAVO) administrerades till 58 % av shambehandlade och 20 % av ranibizumabbehandlade patienter det första halvåret. Därefter var laserbehandlingen relativt jämnt fördelad mellan behandlingsgrupperna (cirka 25 %). I HORIZON administrerades i genomsnitt ytterligare tre injektioner. Cirka en fjärdedel av patienterna återbehandlades inte under uppföljningen.
Ranibizumab gav en snabb och märkbar synförbättring. Huvudsakliga effektdata från BRAVO och CRUISE summeras i Tabell I och Figur 1–2. Preliminära 24-månaders effektdata från HORIZON visas också i Tabell I.
Tabell I. Figur 1. Figur 2.
Det centrala makulaödemet reducerades till £ 250 mm hos cirka 90 % av ranibizumab- och 46 % shambehandlade patienter med BRVO under det första halvåret (p < 0,0001). Motsvarande utfall för patienter med CRVO var cirka 75 och 23 % (p < 0,0001). När tidigare shambehandlade patienter fick aktiv behandling reducerades ödemet i en motsvarande grad. Få patienter hade kärlnybildning vid studiestart och även om ingen slutsats kan dras om ranibizumab har en gynnsam effekt på dessa sekundärkomplikationer sågs en trend till en högre grad av kärlnybildning hos shambehandlade patienter (p > 0,05).
Undergruppsanalyser gjordes i studierna, dock är antalet patienter i många av dessa begränsat och data skall tolkas med försiktighet. Till exempel så hade inte initial synskärpa (< 34, 35–54, > 55 bokstäver), ödemtjocklek (< 450 mm, > 450 mm), ischemi (> 30 % av centralt fält) eller tid sedan diagnos (≤ 3, 3–12 eller ≥ 12 månader) någon avgörande inverkan på utfallet. Även om en relevant synförbättring noterades hos patienter med en viss grad av retinal ischemi deltog endast enstaka patienter med en uttalad retinal ischemi i studierna och inga slutsatser om en eventuell effekt av ranibizumab i dessa fall kan dras. Behandling är inte rekommenderad till patienter med RVO som uppvisar kliniska tecken på irreversibel ischemisk synfunktionsnedsättning.
Säkerhetsvärdering
De senaste åren har flera läkemedel som administreras genom en injektion i glaskroppen godkänts i Sverige. Eftersom en ovarsam injektion in i ögat kan öka risken för allvarliga komplikationer i form av infektioner, näthinnerupturer eller traumatiska katarakter skall behandlingen förbehållas ögonläkare med vana att ge injektioner i glaskroppen. En noggrann desinficeringssprocedur av konjunktiva före injektionen är nödvändig för att minimera risken för endoftalmit.
Säkerheten av ranibizumab har studerats hos 525 patienter med RVO varav 413 patienter har behandlats under cirka två år. Få patienter (1–2 %) som fick ranibizumab avbröt studien på grund av ögon- eller systembiverkningar.
Vad gäller ögonbiverkningar/komplikationer såsom de tidigare identifierade riskerna för endoftalmit, ökat intraokulärt tryck, inflammation och glaskroppsblödningar liknade biverkningsprofilen den man tidigare sett hos patienter med AMD och DME. Som tidigare dominerade lokala biverkningar, generellt av lindrig och övergående natur. Också incidensen av systemiska biverkningar, till exempel risk för blödningar och arteriella tromboemboliska händelser, var jämförbar med vad som tidigare rapporterats. Allvarliga biverkningar/komplikationer sågs hos få patienter, de flesta hos enstaka patienter och inkluderade ett fall av endoftalmit. Under det första halvåret observerades bortfall av det centrala retinala kapillärnätet hos 6,6 % shambehandlade och 2,3 % ranibizumabbehandlade patienter som bedömts som icke-ischemiska vid studiestart. Andelen patienter med ischemiska områden av varierande utbredning ökade under studiens gång, dock kan detta vara associerat med sjukdomen. Det fanns inga indikationer på att en samtidig laserbehandling ökade incidensen av eller gav svårare biverkningar.
Erfarenheten av Lucentisbehandling av vissa patientgrupper med RVO är begränsad. Företaget har därför förbundit sig att i ett uppföljningsprogram generera ytterligare data för att belysa effekt och säkerhet vad gäller till exempel patienter med neovaskulära komplikationer och ischemisk RVO. Företaget har sedan tidigare ålagts att upprätta ett utbildningsprogram för att minimera risken för de komplikationer som kunnat hänföras till själva injektionsproceduren.
Litteratur
1. EPAR (http://www.ema.europa.eu)
Resultat och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet. Nedanstående publicerade referenser har inte granskats av Läkemedelsverket.
2. Campochiaro PA, Brown DM, Awh CC, et al. Sustained benefits from ranibizumab for macular edema following central retinal vein occlusion: 12-month outcomes of a phase III-study. Ophthalmology 2011, in press.
3. Brown DM, Campochiaro PA, Bhisitkul RB, et al. Sustained benefits from ranibizumab for macular edema following branch retinal vein occlusion: 12-month outcomes of a phase III-study. Ophthalmology 2011, in press.