Lucentis (ranibizumab)

Sammanfattning

Lucentis, ranibizumab, tidigare godkänt för behandling av neovaskulär (våt) åldersrelaterad makuladegeneration (AMD), har nu godkänts för att behandla nedsatt syn på grund av diabetiska makulaödem (DME).

Godkännandet baseras på två randomiserade, dubbelmaskerade multicenterstudier som båda inkluderade ungefär lika många kvinnor som män med en genomsnittlig ålder av 64 år. I den första, en sham-kontrollerad (simulerad injektion med en nållös spruta), fas II-studie (RESOLVE, n = 151), studerades effekten och säkerheten av 0,3 och 0,5 mg ranibizumab som en glaskroppsinjektion. Denna dos kunde dubblas från 0,3 till 0,6 mg eller från 0,5 till 1,0 mg om behandlingssvaret baserat på ödemtjocklek bedömdes otillräckligt. Den andra studien var en pivotal, fas III-studie (RESTORE, n = 345) där patienterna behandlades med antingen 0,5 mg ranibizumab (plus simulerad laser fotokoagulation), 0,5 mg ranibizumab med samtidig laser eller laser (plus en simulerad injektion). I båda studierna fick patienterna tre inledande månatliga ranibizumab- eller sham-injektioner varefter doseringen kunde avbrytas om synskärpan var stabil. Behandlingen återupptogs om patienterna förlorade synskärpa (båda studierna) eller om makulaödemet ökade (RESOLVE). I RESTORE fick patienterna laserbehandling (eller sham-laser) studiedag 1 och därefter enligt ETDRS riktlinjer. När ranibizumab och laser kombinerades gavs laser 30 minuter före injektionen.

I båda studierna gav glaskroppsinjektioner med ranibizumab en märkbar synförbättring och en reduktion av makulaödemets tjocklek. Den genomsnittliga synskärpevinsten mellan en och tolv månader (primär effektvariabel) förbättrades med åtta respektive sex bokstäver på en standardiserad syntavla (ETDRS-tavla) i RESOLVE- och RESTORE-studierna jämfört med en försumbar förbättring (cirka en bokstav) hos kontrollpatienterna. Effekter av de flexibla doserna i RESOLVE syntes små och gick ej att särskilja. Den samtidiga laserbehandlingen i RESTORE varken förbättrade eller försämrade effekten av ranibizumab.

I RESOLVE förbättrade 62 % respektive 36 % av patienterna sin syn med mer än 10 och 15 bokstäver på syntavlan (sekundära effektmått). I RESTORE var andelen något lägre; 40 % och 20 % vann mer än 10 respektive 15 bokstäver. Motsvarande siffror för kontrollpatienter som behandlades med en simulerad injektion var 19 respektive 9 % (RESOLVE) eller 15 respektive 8 % med laser (RESTORE).

Sammantaget liknade säkerhetsprofilen den man tidigare sett hos patienter med AMD. Väsentliga ögonbiverkningar i RESOLVE var en hög frekvens av ett övergående förhöjt intraokulärt tryck hos de patienter som behandlats med 1 mg ranibizumab och fler fall av endoftalmiter än förväntat. Dessa komplikationer rapporterades inte från den pivotala studien (RESTORE) med 0,5 mg ranibizumab där biverkningarna i de flesta fall var lindriga och reversibla. Det fanns inga indikationer att en samtidig laserbehandling ökade incidensen av eller gav svårare biverkningar. Liksom hos patienter med AMD finns en möjlig signal om en ökad risk för arteriella tromboemboliska händelser som kan vara förknippade med en partiell hämning av systemiskt VEGF.

Läkemedelsverkets värdering

Lucentis är det första läkemedlet för att behandla synförsämring orsakad av diabetiska makulaödem. Jämfört med dagens standardterapi, fotokoagulation med laser vilken endast bromsar synförsämringen, är Lucentis den första terapi som kan ge dessa patienter en märkbar och kliniskt relevant förbättring av synskärpan. Lucentis anses därför vara ett mycket värdefullt tillskott för behandling av dessa patienter. För att uppnå bästa möjliga behandlingseffekt krävs dock en omfattande uppföljning av patienten. Erfarenheten av behandlingen är också begränsad till ett år vilket innebär att varken effekter eller risker är karakteriserade efter en längre tids användning.

Indikationer

Lucentis är indicerat till vuxna för
• behandling av neovaskulär (våt) åldersrelaterad makuladegeneration (AMD)
• behandling av nedsatt syn på grund av diabetiska makulaödem (DME).

Dosering

Vid behandling av synnedsättning orsakad av DME

Vid nedsatt syn på grund av DME är den rekommenderade dosen av Lucentis 0,5 mg, administrerad en gång som en intravitreal injektion. Detta motsvarar en injektionsvolym på 0,05 mL.

Behandlingen ges en gång i månaden och fortsätter tills maximal synskärpa har uppnåtts, bekräftat med stabil synskärpa vid tre på varandra följande månatliga bedömningar som görs under pågående behandling med ranibizumab. Om ingen förbättring av synskärpan ses under loppet av tre injektioner, är fortsatt behandling inte att rekommendera.

Därefter ska patienternas synskärpa kontrolleras en gång i månaden.

Behandlingen återupptas när kontrollerna indikerar en nedsatt synskärpa på grund av DME. Månatliga injektioner bör ges till dess att stabil synskärpa nås igen vid tre konsekutiva månatliga kontroller, vilket innebär minst två injektioner. Intervallet mellan två doser ska inte vara kortare än en månad.

Lucentis och fotokoagulation med laser vid DME

Det finns en viss erfarenhet av att administrera Lucentis samtidigt med fotokoagulation med laser. När det ges samma dag ska Lucentis administreras minst 30 minuter efter fotokoagulation med laser. Lucentis kan administreras till patienter som tidigare har fått fotokoagulering med laser.

Klinik

Bakgrund

Ranibizumab är ett humaniserat, monoklonalt fragment av en antikropp, ett så kallat Fab-fragment, producerat i E. coli. Ranibizumab förhindrar specifikt att de biologiskt verksamma formerna av VEGF (vaskulär endotelcellstillväxtfaktor, VEGF121, VEGF165 och VEGF110) binder till sina receptorer.
 
Diabetesretinopati är ett samlingsbegrepp för de kärlförändringar som uppkommer i näthinnan vid diabetes och innefattar de exsudativa förändringar som definieras som makulaödem. En mycket vanlig orsak till synpåverkan vid diabetes är ödem i makularegionen, som kan vara synhotande. VEGF har påvisats i ökade koncentrationer i glaskroppen hos patienter med diabetesretinopati. VEGF ökar kärlläckaget, vilket bidrar till makulaödem med åtföljande synnedsättning. Ranibizumab hämmar denna effekt.

En god metabol kontroll minskar sannolikt risken för synhotande komplikationer av diabetes, men patienter med kliniskt signifikant DME behandlas idag med laser, fokal- eller så kallad gridbehandling, även om synskärpan är opåverkad. Denna behandling minskar risken för synnedsättning och blindhet med cirka 50 %, dock förväntas inte någon genomsnittlig synförbättring. Lucentis är det första godkända läkemedlet för att behandla synförsämring orsakad av DME.

Klinisk effekt

Ranibizumabs effekt undersöktes i en fas II-studie (RESOLVE) och en pivotal fas III-studie (RESTORE).
Båda studierna var tolv månaders randomiserade, dubbel-maskerade och kontrollerade multicenterstudier som sammanlagt rekryterade cirka 500 patienter, ungefär lika många kvinnor som män, med en genomsnittlig ålder av 64 år.
RESOLVE (n = 151) var en sham-kontrollerad (simulerad injektion med en nållös spruta), ursprungligen explorativ studie, där en genomsnittlig synförbättring noterades i en interimsanalys baserad på data från cirka en tredjedel av patienterna. Syftet med studien ändrades då till att bli konfirmerande. På grund av metodologiska osäkerheter kring ändringar i studien betraktas den första delen av studien som explorativ och den andra som konfirmerande.
Två doser av ranibizumab, 0,3 (6 mg/mL) och 0,5 mg (10 mg/mL), utvärderades. Dosen kunde dubbleras (dubblerad injektionsvolym) om patienten inte fick en tillräcklig reduktion av ödemet (central tjocklek ³ 300 mm mätt med optical coherence tomography – OCT, eller vid en ökning med ³ 50 mm). Tre inledande månatliga injektioner gavs. Därefter administrerades ranibizumab eller sham vid behov, dvs. vid synförlust (försämring med ³ 5 bokstäver) eller vid förtjockning av ödemet (³ 50 mm). Patienterna behandlades med i genomsnitt tio injektioner under studien. Efter de inledande tre månaderna kunde patienterna få laserbehandling vid behov (rescue).
I RESTORE (n = 345) jämfördes 0,5 mg ranibizumab som monoterapi (plus simulerad laser) eller ranibizumab kombinerat med laser mot laser (plus simulerad injektion). Som i RESOLVE inleddes behandlingen med tre månatliga injektioner. Den månatliga behandlingen fortsatte tills synskärpan var stabil under två månader (ingen ytterligare förbättring eller en synskärpa på 84 bokstäver ~1,0). Därefter gavs nya injektioner endast då synen försämrades. Laser administrerades studiedag 1 och därefter enligt ETDRS-kriterierna. När Lucentis kombinerades med laser gavs injektionen 30 minuter efter laser för att minimera manipulation av ögat efter en injektion. Patienterna fick i genomsnitt sju injektioner (1–12) och två laserbehandlingar (1–5) under studien.
Studierna inkluderade patienter med typ 1- eller 2-diabetes och synförsämring orsakad av DME involverande centrala makula. Patienter med proliferativ diabetesretinopati, liksom patienter med ej behandlad diabetes, ej kontrollerat blodtryck samt tidigare stroke exkluderades från studierna. Huvudsakliga skillnader i inklusions- och exklusionskriterier mellan de två studierna summeras i Tabell I.

Tabell I.

Huvudsakliga patientkarakteristika vid studiestart summeras i Tabell II.

Tabell II.

Patientpopulationerna i de två studierna var i stort sett jämförbara vid studiestart, undantaget en marginellt bättre initial synskärpa (cirka 3 bokstäver) och ett mindre uttalat ödem (cirka 40 mm) i RESTORE. En större andel av patienterna i RESTORE hade också fått tidigare laserbehandling.

I båda studierna var den primära effektvariabeln medelförändringen i synskärpa på en standardiserad syntavla (ETDRS-tavla) mellan månad 1 och 12 jämfört med studiestart. Sekundära utfallsmått inkluderade den genomsnittliga synförändringen månad 12 jämfört med studiestart, andelen patienter som vann mer än två eller tre rader i synskärpa på syntavlan, andel som såg bättre än 73 bokstäver (cirka 0,5) eller sämre än 39 bokstäver (cirka 0,1), tjockleken på ödemet samt genomblödningen i näthinnan. Se resultat i Tabell III och IV.

Tabell III.
Tabell IV.

Den primära effektvariabeln, medelförändring i synskärpa (bokstäver) mellan månad 1 och 12 jämfört med utgångsvärdet, är konservativ då en kontinuerlig förbättring av synen noterades i RESOLVE medan i RESTORE sågs en förbättring under de första sex till åtta månaderna av studien (Figur 1). Därför anses förändring i synskärpa månad 12 jämfört med utgångsvärdet vara lika viktig.

Figur 1.

Patienterna i RESOLVE fick en högre grad av synförbättring än de i RESTORE. Detta skulle kunna förklaras med att patienterna i RESTORE hade lägre förbättringspotential då de, i genomsnitt, såg något bättre vid studiestart och också hade ett mindre uttalat ödem.

Behandling med Lucentis (med och utan laser) försämrade inte graden av diabetesretinopati (enligt ETDRS-kriterierna). Av vikt är att Lucentis inte påverkade genomblödningen i näthinnan och behandlingen gav en synförbättring även hos patienter med en centralt belägen (£ 500 mm från centrala makula) ischemi med en sammanlagd yta ³ 500 mm. Synförbättringen var jämförbar med den hos patienter utan märkbara ischemier.

Flertalet undergruppsanalyser gjordes i studierna, dock är antalet patienter i många av dessa begränsat och data skall tolkas med försiktighet. Sammanfattningsvis så hade varken typ av diabetes (typ 1, typ 2), typ av ödem (fokalt, diffust), tidigare laserbehandling (fokal, grid), tid med DME eller metabol status (t.ex. HbA1c, triglycerider, blodtryck) någon avgörande inverkan på utgången av resultaten. Den grupp som såg sämst (< 60 bokstäver, knappt 0,3) vid studiestart hade den största synvinsten avseende medelförändring i synskärpa och de som hade den bästa synen (> 73 bokstäver, cirka 0,5) fick en mer modest synförbättring. I en analys av RESTORE-data vann dock 33 % av dessa patienter mer än två och tre rader på syntavlan jämfört med 7 % av dem som behandlades med laser vilket tyder på att även patienter med en måttlig synnedsättning kan ha nytta av behandlingen. Dock hade inte patienter som både hade ett begränsat ödem (< 300 mm) och en initial synskärpa bättre än 73 bokstäver någon nytta av behandlingen. Tills det är visat att denna grupp kan ha en framtida nytta av Lucentis, rekommenderas inte behandling av dessa patienter.

Dosering

Den rekommenderade doseringen för patienter med DME skiljer sig något från doseringen vid AMD där behandlingen i första hand syftar till att förhindra en synförlust. Vid AMD administreras tre inledande, månatliga injektioner varefter patienten återbehandlas då visus försämras. Vid DME syftar behandlingen till att ge en synförbättring. För att uppnå den bästa möjliga synskärpevinsten rekommenderas en månatlig behandling tills, den för patienten, maximala synskärpan uppnåtts och funnits stabil under tre månaders ranibizumabterapi. Studiedata tyder på att vissa patienter kan svara sent, dvs. synen börjar förbättras först efter den tredje behandlingen och att patienter som förlorar syn efter de första två behandlingarna kan förbättras med en fortsatt behandling. Om patienten däremot inte har fått någon synförbättring efter en tredje månatlig behandling tyder studiedata på en låg sannolikhet för ett ännu senare behandlingssvar och en fortsatt behandling rekommenderas då inte.

Patientens synskärpa bör kontrolleras en gång i månaden. Behandlingen med månatliga injektioner återupptas då synskärpan försämras tills patientens syn är stabil under tre månader (minst två injektioner).

Begränsade data från RESOLVE visade att patienter som fått återbehandling då ödemet ökade inte fick någon relevant förbättring av synen vilket var fallet då återbehandlingen baserades på synförlust. Tills det finns data som visar att en behandling av ett ödem som ännu ej orsakat någon synförlust är av framtida nytta för patienten, rekommenderas därför att behandling med Lucentis baseras på synförsämring.

Säkerhetsvärdering

De senaste åren har ett antal läkemedel som administreras genom en injektion i glaskroppen godkänts Sverige. Eftersom en ovarsam injektion in i ögat kan öka risken för allvarliga komplikationer i form av infektioner, näthinnerupturer eller traumatiska katarakter skall behandlingen förbehållas ögonläkare med vana att ge injektioner i glaskroppen. En noggrann desinficeringssprocedur av konjunktiva före injektionen är nödvändig för att minimera risken för endoftalmit.

Säkerheten av ranibizumab har studerats hos 335 patienter med DME (0,3–1 mg ranibizumab, majoriteten med 0,5 mg) varav 120 patienter fick en kombinerad ranibizumab- och laserbehandling. Patienterna fick i genomsnitt sju till tio injektioner under ett år. Få patienter (2–4 %) som fick ranibizumab avbröt studien på grund av ögon- eller systembiverkningar.

Säkerhetsdata finns också från 523 ranibizumab-behandlade diabetiska patienter från AMD-programmet där ranibizumab har administrerats i upp till två år. Dessa data bedöms som stödjande då AMD-patienterna inte hade DME och därmed förmodligen mindre kärlkomplikationer än patienter som utvecklat DME.

Sammantaget liknade säkerhetsprofilen den man tidigare sett hos patienter med AMD, både vad gäller ögonbiverkningar/komplikationer och systemiska biverkningar. Några betydelsefulla skillnader mellan AMD-patienter med och utan diabetes noterades inte heller.

Lokala biverkningar dominerade. Dessa var generellt av lindrig, övergående natur och dominerades av konjunktivala blödningar. I RESOLVE sågs ett ökat ögontryck hos en hög andel av patienterna (> 25 %) som behandlats med 1 mg ranibizumab samt tre fall av endoftalmiter vilket var fler än förväntat. I RESTORE (0,5 mg ranibizumab) var incidensen behandlingsrelaterade tryckökningar låg (< 1 %) och inga endoftalmiter rapporterades. Förutom hos de patienter som fått 1 mg ranibizumab associerades tryckökningarna i huvudsak med injektionsproceduren och de var också i de flesta fall milda till måttliga och övergående. Till skillnad från AMD-patienter sågs hos patienter med DME inte några ögoninflammationer.

Det fanns inga indikationer på att en samtidig laserbehandling ökade incidensen av eller gav svårare biverkningar.

Begränsade systemexponeringsdata tyder på att det finns en risk för en något högre systemexponering av ranibizumab hos patienter med DME jämfört med den hos AMD-patienter. Hos patienter med AMD har en möjlig signal om en ökad risk för blödningar och arteriella tromboemboliska händelser som kan vara förknippade med en partiell hämning av systemiskt VEGF noterats. Då diabetespatienter har en ökad risk för hjärt- och kärlsjukdomar bedöms denna risk vara högst relevant även för denna grupp. Emellertid var incidensen jämförbar mellan ranibizumab- och sham- eller laserbehandlade patienter i de två studierna som dock ej inkluderade patienter med okontrollerad hypertoni, stroke eller transitoriska ischemiska attacker i anamnesen. Stödjande data från AMD-patienter med och utan diabetes indikerade inte heller någon ökad risk hos diabetespatienterna.

Erfarenheten av Lucentis-behandling av patienter med DME är begränsad, både avseende antalet patienter och längden på behandlingen. Företaget har därför förbundit sig att i ett uppföljningsprogram generera ytterligare effekt- och säkerhetsdata samt att noggrant övervaka biverkningar – i synnerhet näthinneavlossning/rupturer, traumatiska katarakter, höga tryckstegringar och endoftalmit samt potentiella biverkningar som kan förknippas med systemisk VEGF-hämning. Företaget har också upprättat ett utbildningsprogram för att minimera risken för de komplikationer som kunnat hänföras till själva injektionsproceduren.

Litteratur

1. EPAR (http://www.ema.europa.eu).

Resultat och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet. Nedanstående publicerade referenser har inte granskats av Läkemedelsverket.

2. Massin P, Bandello F, Garweg JG, et al. Safety and efficacy of ranibizumab in diabetic macular edema (RESOLVE Study) Diabetes Care 2010;33:2399–405.