Intelence (etravirin)

I de pivotala studierna (DUET 1 och 2) randomiserades uttalat behandlingserfarna patienter (minimum 1 NNRTI-mutation och 3 primära PI-mutationer) till behandling med etravirin eller placebo i kombination med optimerad bakgrundsbehandling. Cirka 2 % fler patienter behandlade med etravirin uppnådde ej detekterbar HIV-RNA-nivå efter 48 veckors behandling (etravirin 62 %, placebo 41 %).

Alla patienter i DUET-studierna erhöll den nya potenta proteashämmaren darunavir/ritonavir som del av optimerad bakgrundsbehandling. I en tidigare studie (C227) sågs suboptimal effekt med etravirin + 2 NRTI givet till patienter med tidigare NNRTI-svikt. Detta har sammantaget medfört att resultaten i de pivotala studierna inte ansetts helt generaliserbara, och att indikationen således innefattar att boostrad PI skall ingå i behandlingen med etravirin. I svensk klinisk praxis kan det förväntas att etravirin emellanåt kommer att ges även utan boostrad PI, beroende på situation och resistensmönster. Om ett sådant val görs, är det speciellt viktigt att behandlingen innefattar ytterligare två läkemedel som anses fullt aktiva.

Ett flertal av de NNRTI-mutationer som bäst predikterar nedsatt känslighet för etravirin ingick inte i tidigare genotypiska algoritmer för NNRTI-resistens. Först nu efter godkännandet av etravirin kommer dessa etravirinassocierade mutationer att utsvaras i samband med resistensbestämning. Inför eventuell behandling med etravirin hos patient med tidigare NNRTI-svikt (men utan NNRTI-preparat i aktuell behandling) bör man därför beakta möjligheten att reanalysera tidigare prover, för att erhålla ett uppdaterat svar som inkluderar etravirinassocierade mutationer.

I Sverige torde antalet patienter som sviktat med NNRTI-innehållande behandling under längre tid, med uttalad ackumulerad NNRTI-resistens som följd, vara begränsat. Etravirin kan således förväntas ha god effekt för flertalet patienter som är aktuella för behandling.

Säkerheten med etravirin har hittills generellt varit god. Typiskt för NNRTI-gruppen är risken för utslag, och detta sågs även med etravirin i en frekvens som var signifikant högre än med placebo. Utslagen, vanligen lindriga, gick dock i regress i flertalet fall trots fortsatt behandling och föranledde sällan behandlingsavbrott. Drygt 1 % hade utslag av grad 3 i de pivotala studierna, och ingen grad 4-reaktion sågs. Övriga biverkningar, inklusive leverpåverkan och neuropsykiatriska, förekom i liknande frekvens med placebo och etravirin.

Värdering

Etravirin är ett värdefullt tillskott till patienter med tidigare NNRTI-svikt. Indikationen är för närvarande begränsad att gälla behandlingserfarna patienter med resistens mot efavirenz/nevirapin, och givet i kombination som inkluderar boostrad proteashämmare.

Verksam beståndsdel

Den verksamma beståndsdelen i Intelence är etravirin.

 

Indikationer

Etravirin är indicerat för behandling av HIV-1 hos vuxna patienter med antiretroviral behandlingserfarenhet, som del i antiretroviral kombinationsbehandling som inkluderar boostrad proteashämmare.

Dosering

Rekommenderad dos Intelence är 200 mg två gånger dagligen, efter måltid.´

Farmakokinetik

Absorption  

Etravirin är svårlösligt i vatten och har låg permeabilitet. Ett stort antal beredningsformer har utvecklats för att öka biotillgängligheten, vilket innebär att doserna (i mg) har kunnat minskas under utvecklingsprogrammet. Etravirin absorberas långsamt, med Cmax efter cirka fyra timmar. Den absoluta biotillgängligheten är inte känd eftersom det inte finns någon intravenös formulering av etravirin. Med tillgängliga data är det svårt att dra slutsatser gällande dosproportionalitet för den kommersiella beredningen av etravirin.

Exponeringen (AUC) för etravirin är cirka 50 % högre när etravirin tas i anslutning till måltid jämfört med intag fastande.

Distribution

 
Etravirin har hög proteinbindningsgrad (99 %) och binder företrädesvis till albumin och orosmukoid (99,6 % respektive 97,7–99,0 % i fysiologisk koncentration). Distribution till cerebrospinalvätska har inte studerats.

Metabolism och utsöndring

In vitro-försök med humana levermikrosomer indikerar att etravirin primärt genomgår oxidativ
metabolism via det hepatiska cytokrom CYP450-systemet (CYP3A), och i mindre utsträckning via
CYP2C-familjen. Glukuronidering av metaboliter sker sedan via uridindifosfatglukuronosyltransferas (UDPGT). In vivo har monohydroxylerade och dihydroxylerade metaboliter av etravirin samt glukuronidkonjugat av dessa metaboliter identifierats. Halveringstiden för etravirin är cirka 30–40 timmar.

Farmakokinetik i särskilda patientgrupper

Nedsatt leverfunktion
Etravirin metaboliseras och elimineras primärt via levern. Effekten av nedsatt leverfunktion har studerats i en studie, där åtta patienter med lätt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh Class A) och åtta patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh Class B) jämfördes med matchade kontroller. Baserat på uppmätta totala koncentrationer i plasma ändrades inte den farmakokinetiska dispositionen efter upprepade doser av etravirin i patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion. Eftersom etravirin är bundet till plasmaproteiner i mycket hög utsträckning kan en förändring i proteinbindning, till följd av förändrade proteinnivåer vid leversjukdom, dölja en förändring av inneboende eliminationskapacitet. Obundna koncentrationer mättes inte i dessa studier men en ökad obunden exponering kan förväntas. Ingen dosjustering föreslås men försiktighet rekommenderas för patienter med måttligt nedsatt leverfunktion. Etravirins farmakokinetik har inte studerats i patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh Class C) och rekommenderas därför inte till sådana patienter.

Co-infektion med hepatit B- och/eller hepatit C-virus

Populationsfarmakokinetisk analys av DUET-1- och DUET-2-prövningarna visade minskad clearance (vilket potentiellt kan leda till ökad exponering och förändrad säkerhetsprofil) av etravirin hos HIV-1-infekterade patienter med co-infektion med hepatit B- och/eller hepatit C-virus. Med hänsyn till de begränsade data som finns att tillgå skall viss försiktighet iakttas när etravirin används till dessa patienter.

Nedsatt njurfunktion

Farmakokinetiken för etravirin har inte studerats hos patienter med njurinsufficiens. I en massbalansstudie kunde inget läkemedel i oförändrad form påvisas i urinen, varför påverkan av nedsatt njurfunktion på eliminationen av etravirin kan förväntas vara liten.  Eftersom etravirin i mycket hög grad är bundet till plasmaproteiner är det osannolikt att det kommer att elimineras nämnvärt via hemodialys eller peritonealdialys.

Barn och ungdomar

Farmakokinetiska data saknas.

Äldre

Farmakokinetiken skiljde sig inte avsevärt inom det utvärderade åldersintervallet (18–77 år), där det dock endast fanns sex patienter som var 65 år eller äldre.

Kön

Inga signifikanta farmakokinetiska skillnader mellan män och kvinnor har observerats. Ett begränsat antal kvinnor ingick i studierna.

Etnicitet

Ingen påtaglig skillnad i exponering för etravirin har påvisats mellan kaukasiska, latinamerikanska och svarta patienter.

Interaktioner med andra läkemedel

Etravirin metaboliseras via CYP3A4, CYP2C9 och CYP2C19, varefter följer glukuronidering med uridindifosfatglukuronosyltransferas (UDPGT). Läkemedel som hämmar eller inducerar nämnda CYP-enzymer kan således medföra ökad respektive minskad exponering av etravirin. Etravirin i sig är en måttlig inducerare av CYP3A4, och kan medföra sänkta koncentrationer av läkemedel som metaboliseras via detta enzym. Absorptionen är ej pH-känslig och etravirin kan således samadministreras med syrahämmare. Protonpumpshämmare ökar etravirinexponeringen cirka 40 % (ej relevant) via hämning av CYP2C19.

För detaljer hänvisas till FASS. Avseende interaktioner med andra antiretroviraler kan man sammanfattningsvis konstatera att:

• etravirin ges tillsammans med alla godkända boostrade proteashämmare utan dosjusteringar, undantaget tipranavir/ritonavir som medför kraftigt sänkt exponering av etravirin (kontraindicerat),
• etravirin sänker signifikant exponeringen av oboostrad proteashämmare (till exempel atazanavir AUC 0,83, Cmin 0,53; medel ratia). Etravirin är indicerat i kombination med boostrad proteashämmare,
• etravirin ges utan dosjusteringar tillsammans med raltegravir,
• etravirin halverar exponeringen av maravirok. Etravirin är för närvarande indicerat tillsammans med boostrad proteashämmare. I sådan kombination doseras etravirin i normaldos och maravirok i samma dos som med boostrad PI utan samtidig behandling med etravirin,
• ingen relevant interaktion ses tillsammans med nukleosidanaloger.

Farmakodynamik

 

Verkningsmekanism

Etravirin, en icke-nukleosid omvänd-transkriptashämmare (NNRTI), binder direkt till omvänt transkriptas och blockerar aktiviteten av RNA-beroende och DNA-beroende polymeras genom att orsaka ett brott i enzymets katalytiska centrum.

Antiviral aktivitet in vitro

EC50-värden på laboratoriska HIV-1-isolat (HIV1/IIIB dominerande) varierade ~1–3 nM i T-cellslinjer och var ~1,5 nM i human PBMC. Kliniska HIV-1-isolat i färsk PBMC uppvisade EC50-värden med median 0,7 (0,3–1,4) nM för grupp M (n = 25 fördelat på subtyper A,B,C,D,E,F,G) och 11–36 µM för grupp O (n = 3).

Ovanstående försök görs i närvaro av 10 % fetalt kalvserum. Vid tillsats av 50 % humanserum ökar EC50-värden storleksordningen 6-faldigt (proteinbindningsgrad > 99 %).

Aktiviteten mot HIV-2 är som förväntat för NNRTI-klassen låg, med EC-värden på µM-nivå.

Resistens in vitro

In vitro-resistens selekterades dels med successivt ökande koncentrationer av etravirin i cellkultur med låg initial infektionsdos (klassiskt selektionsförsök), dels med hög infektionsdos och fasta koncentrationer av etravirin. Detta utfördes på både WT-virus och muterat virus (med NNRTI-resistens).

De mutationer som mest frekvent utvecklades var L100I, E138K, V179I, Y181C och M230I. Mindre vanliga, medförande nedsatt in vitro-känslighet var V179F, G190E, M230L och Y318F (Vingerhoets J, et al. J Virol 2005;79:12773–82).

Vid försök med fasta koncentrationer inträffade virusgenombrott senare och vid lägre koncentrationer med etravirin jämfört med efavirenz och nevirapin, Figur 1 nedan.

Figur 1. Virusgenombrott (WT-virus) med olika fasta koncentrationer av NNRTI.

Det råder osäkerhet avseende vilken fenotypisk fold-change (FC) som motsvarar nedsatt effekt in vivo. Den aktuella arbiträra gränsen med användande av antivirogram är nedsatt känslighet vid FC > 3 och < 13, uttalat nedsatt känslighet däröver – baserat på 24 veckors data i de pivotala studierna.
I försök med mutanter (site-directed mutants) medför ett antal singelmutationer en FC > 3 (M230L, K101Q, Y181T, E138G, Y181C, E138Q, K101A, K101P, Y181I och Y181V) och några även en FC 10 eller strax över (K101P, Y181I/V, 230L). Ett flertal dubbelmutationer gav i dessa försök upphov till FC >> 10. Mutation Y181C ingick i de flesta dubbelmutationer som medförde FC > 3.

Sammanfattningsvis antyder in vitro-försök att resistensbarriären är högre för etravirin än vad som är fallet för tidigare godkända NNRTI. För efavirenz och nevirpin ses snabb selektion av singelmutationer som ger kraftigt nedsatt känslighet (> 30-faldigt nedsatt känslighet), vilket inte är fallet med etravirin. Däremot ses uttalat nedsatt känslighet vid vissa dubbelmutationer, varför resistensbarriären torde vara klart lägre än den som ses för boostrade proteashämmare.

Mutation K103N, den vanligast förekommande efter behandlingssvikt med efavirenz, drevs inte fram in vitro och påverkar inte som ensam mutation känsligheten för etravirin in vitro. Däremot medförde K103N ytterligare nedsatt känslighet i kombination med vissa kombinationer av andra NNRTI-mutationer. Således är det inte uteslutet att K103N kan medföra nedsatt känslighet i fall av ackumulerande resistens hos vissa patienter.

Resistens in vivo
Två studier (C201, C208) har utförts med etravirin givet i monoterapi till behandlingsnaiva patienter, med sammanlagt 32 patienter som erhöll etravirin under sju dagar.

Man såg ingen resistensutveckling under eller efter avslutad exponering. Vilka mutationer som drivs fram hos patienter utan tidigare NNRTI-resistens vid sviktande behandling med etravirin är således inte känt.

En liten (n = 16) och kortvarig studie (sju dagar) har studerat etravirin givet som funktionell monoterapi hos patienter med sviktande NNRTI-innehållande behandling (C207). Den studien tillför ingen information avseende resistensprofil.

I de pivotala studierna (DUET 1 och 2), som beskrivs närmare senare, inkluderas patienter med minst 1 NNRTI-mutation (vid screening eller dokumenterat sedan tidigare) och uttalad PI-resistens. De behandlades med etravirin eller placebo, i kombination med OBT (= darunavir/ritonavir + NRTI +/- enfuvirtid). De mutationer som här selekterades mest frekvent vid sviktande behandling med etravirin var L100I, K103N, V179F, Y181C och Y181I. I lägre frekvens drevs ett antal andra mutationer fram. De flesta av de selekterade mutationerna matchade således de som selekterats fram i WT-virus in vitro.

Utvidgade analyser från dessa studier ligger till grund för den lista på 13 mutationer som anses korrelera starkast till nedsatt känslighet för etravirin:

V90I, A98G, L100I, K101E, K101P, V106I, V179D, V179F, Y181C, Y181I, Y181V, G190A, och G190S

Endast fem av dessa mutationer (markerade med fet text ovan) är gemensamma med IAS–USAs tidigare lista på NNRTI-mutationer, det vill säga mutationer som innan godkännande av etravirin utsvarats i resistensbesked. Inför eventuell behandling med etravirin hos patient med tidigare NNRTI-svikt, bör man därför beakta möjligheten att reanalysera tidigare prover, för att erhålla ett uppdaterat svar som inkluderar etravirinassocierade mutationer.

Som framgår ingår inte K103N (vanligaste mutation vid svikt med efavirenz) bland dessa mutationer. Det är dock inte uteslutet att denna mutation kan nedsätta känsligheten i kombination med vissa andra mutationer (ovan), som antyds i in vitro-försök. Detta kunde inte studeras adekvat inom ramen för DUET-studierna, och kommer att följas i framtida studier av etravirin.

Korsresistens
Som nämnts är det oklart vilka mutationer som selekteras av etravirin givet till patient utan pre-existerande NNRTI-resistens. Mutationer selekterade in vitro gav generellt inte upphov till nedsatt känslighet för efavirenz.

Klinisk effekt

DOSSTUDIER
Etravirin i monoterapi (C201, C208)
Etravirin har testats i sju dagars monoterapi på tidigare obehandlade patienter, fördelat på två studier (Tabell I). Studierna är utförda med olika formuleringar. Den sedermera godkända formuleringen (TF060) i dosering 200 mg bid. ger en exponering som är cirka dubbelt så hög som TF029 doserat 400 mg bid. (rad 2 nedan), och ungefär likvärdig med TF002 doserat 900 mg bid. (rad 3 nedan).

 

Tabell I. Sänkning av HIV-1 RNA dag 8 efter sju dagars monoterapi.

Dos	Antal patienter	Median (range) log10 kopior/mL
100 mg bid.1	10	–0,95    (–1,45; –0,10)
400 mg bid.1	10	–1,19   (–1,75: –0,98)
900 mg bid.2	12	–1,95   (–3,10; –1,26 )

¹formulering TF029 (studie C201)

²formulering TF002 (studie C208)

 
EXPLORATIVA STUDIER I BEHANDLINGSERFARNA PATIENTER

Etravirin som funktionell monoterapi (C207)

En liten studie med funktionell monoterapi (open-label, singel-arm) har utförts. Etravirin (open-label) i dosen 900 mg bid. (formulering TF002, som i studie C208) gavs under sju dagar till 16 patienter med sviktande NNRTI-innehållande behandling. De hade median 2 (1–3) NNRTI-mutationer (IAS–USA) vid baseline. Dag 8 sågs en median HIV-RNA-sänkning på 0,9 log10 kopior/mL. Studien är för liten och för kort för att ge relevant information avseende korttidseffekt i relation till baseline-resistens.

Dose-finding i behandlingserfarna patienter (C203, C223)

I studie C203 studerades etravirin (formulering TF035) i doser 400, 800 och 1 200 mg bid. jämfört med placebo tillsammans med optimerad bakgrund (sammanlagt 240 patienter varav 66 placebo).
Studien blev ett misslyckande då man under den första delen använde olämpliga teströr för HIV-RNA (ppt-rör) som efterhand byttes (EDTA-rör). Vidare förelåg en obalans mellan behandlings-armarma avseende predikterad effekt av OBT. Studien gav således inte stabila resultat avseende dosval i de kommande pivotala studierna. Ingen uppenbar skillnad i biverkningsfrekvens förelåg mellan de olika doserna etravirin.

Formuleringen som användes (TF035) gav i dosen 800 mg bid. en cirka 30–40 % lägre exponering än vad som fås med dos och formulering som användes i de pivotala studierna (200 mg två gånger per dag, formulering F060).

Studie C223 studerade etravirin 400 mg och 800 mg bid. jämfört med placebo (2:2:1) tillsammans med OBT till sviktande patienter med minst 1 NNRTI-mutation och minst tre primära PI-mutationer. Studien pågick 2004–2005 och härmed hade majoriteten av patienterna virus med resistens mot tillgängliga PI, inklusive Kaletra.

Etravirin var bättre än placebo, utan skillnad mellan doserna 400 och 800 mg bid. (Tabell II).

Tabell II. Resultat i studie C223

Studie C227 – en jämförelse med PI i NNRTI-erfarna patienter
Denna explorativa multicenterstudie skulle utvärdera effekten av etravirin i kombination med 2 NRTI i patienter med NNRTI-resistens. Patienter inluderades huvudsakligen i låg- och medelinkomstländer (Sydafrika 48, Brasilien 27, Thailand 18, Latinamerika 37 och Europa 13 patienter).

Huvudsakliga inklusionskriterier var:
• Behandlingsnaiv för proteashämmare.
• HIV-RNA > 1 000 kopior/mL.
• Minimum 1 NNRTI-mutation (IAS–USA) vid screening eller dokumenterat.
• Känslighet för de 2 NRTI som skulle ingå i behandlingen (enligt antivirogram).

Patienterna randomiserades till etravirin 800 mg bid. (formulering TF035) eller PI tillsammans med 2 aktiva NRTI. Av patienter randomiserade till PI-armen erhöll alla utom två patienter boostrad PI (huvudsakligen lopinavir/ritonavir eller atazanavir/ritonavir).

Studien fick avbrytas då det tidigt stod klart att patienterna i etravirinarmen hade ett sämre resultat (Figur 2).

Figur 2. Observerad andel (%) patienter med < 50 kopior/mL till och med vecka 24, studie C227.

I senare analys visade det sig att en relativt hög andel av patienterna i själva verket inte erhållt 2 aktiva NRTI. Det vill säga bara en del av patienterna kunde anses ha full effekt av de två NRTI-läkemedlen, och inklusionskriterierna hade således inte följts.

PIVOTALA STUDIER

Godkännandet av etravirin baseras på 24 veckors data från två identiska randomiserade, kontrollerade, blindade multicenterstudier:

DUET 1 (n = 612: Argentina, Brasilien, Chile, Frankrike, Mexiko, Panama, Puerto Rico, Thailand, USA och Costa Rica) och DUET 2 (n = 591: Australien, Belgien, Kanada, Frankrike, Tyskland, Italien, Polen, Portugal, Spanien, Holland, Storbritannien och USA).

Huvudsakliga inklusionskriterier:
• Minimum 1 NNRTI-mutation (vid screening eller dokumenterat) och minst 3 primära PI-mutationer (screening). De NNRTI-associerade mutationer som användes vid inklusion var: A98G, L100I, K101E/P/Q, K103H/N/S/T, V106A/M, V108I, E138G/K/Q, V179I/F/G, Y181C/I/V, Y188C/H/L, G190A/E/S, P225H, F227C, M230I/L, P236L, K238N/T och Y318F.
• HIV-RNA > 5 000 kopior under aktuell behandling (minst två månaders duration).

Design: Patienterna randomiserades blindat (1:1) till behandling med etravirin 200 mg bid. eller placebo i kombination med darunavir/ritonavir 600/100 mg bid. och optimerad bakgrund (OBT). OBT: minst 2 antiretroviraler i form av NRTI med eller utan enfuvirtid.

DUET-studierna pågår, med en total duration på 156 veckor.

Resultat
Majoriteten av inkluderade patienter var män (> 90 %), kaukasier (cirka 70 %) och med en medianålder på 45 år. Drygt 10 % hade hepatit B/C co-infektion. Antal CD4+ T-celler var cirka 100/µL blod (median).

Av inkluderade patienter hade cirka 70 % använt efavirenz och knappt 60 % nevirapin i tidigare behandlingar. Vid screening stod endast cirka 15 % av patienterna på NNRTI-innehållande regim. Resistens vid baseline var uttalad (Tabell III).

Tabell III. Resistens vid baseline, DUET 1 och 2.

Vecka 24 hade 17 % fler patienter behandlade med etravirin uppnått odetekterbar virusnivå (Tabell IV). Skillnaden var mest markant för patienter med låg aktivitet i bakgrundsregimen. Andelen patienter som nådde en klinisk endpoint (AIDS-definierande sjukdom och/eller död) var färre i etraviringruppen jämfört med i placebogruppen (3,7 % mot 6,8 % vecka 24). Denna skillnad var statistiskt signifikant för de patienter som ej använde/återanvände enfuvirtid (17 % mot 37 %).

Resultaten stod sig vecka 48, då 61 respektive 41 % av patienterna uppvisade odetekterbar virusnivå.

Tabell IV. Resultat vecka 24, DUET 1 + 2 (ITT).

Vid jämförelse av etravirinbehandlade patienter utan de novo enfuvirtid som del i OBT, ses en signifikant sänkt effekt redan vid 1 etravirinmutation (0 vs. 1 skillnad i punkt estimat 14,8 %; CI95 % +3; +26 %), Tabell V. En mera markant sänkt effekt förefaller komma vid tre etravirinmutationer. Andel sådana patienter var dock få (14 % av totala antalet patienter).

Tabell V. Respons (< 50 kopior) med etravirin i förhållande till antal etravirinmutationer vid start.1

Då den nya och potenta proteashämmaren darunavir/ritonavir ingick i bakgrundsregimen (alla patienter), har analys utförts på utfallet både utifrån antal etravirin- och darunavirassocierade mutationer vid baseline (Figur 3).

Figur 3.

Figur 3(ovan) ska ses som deskriptiv, eftersom antalet patienter motsvarande vissa staplar är lågt. Darunavir/ritonavir har uttalat nedsatt effekt vid tre eller flera darunavirassocierade mutationer.
Sammanfattningsvis fick man god effekt med etravirin hos patienter med 0 etravirinmutationer, även vid uttalat nedsatt darunavirkänslighet, medan effekten avtog markant redan vid 1 etravirinmutation i avsaknad av relevant effekt av darunavir. Det bör noteras att huvuddelen av dessa patienter i praktiken erhöll funktionell monoterapi med etravirin. Enligt gällande behandlingsrekommendationer ska en ny behandling innehålla minst två och helst tre aktiva läkemedel.

Andra patientgrupper

Tidigare obehandlade vuxna
Är ej studerade.

Barn
Studie i barn och unga vuxna (6–17 år) har påbörjats. Etthundra patienter ska inkluderas. Resultat beräknas preliminärt vara klara år 2010.

Säkerhetsvärdering
I de pivotala studierna avbröts behandlingen på grund av biverkning i något högre grad i etravirin-armarna än med placebo (5,7 jämfört med 4,5 %). Orsaken var en högre frekvens av utslag (se nedan), medan frekvensen andra biverkningar var jämnt fördelad mellan etravirin och placebo, eller lägre med etravirin.

Prekliniska data
Studier avseende allmäntoxicitet, upprepad dosering avseende toxicitet, genotoxicitet och utvecklingstoxicitet, har utförts på sedvanliga djurslag. Vid långtidsexponering i råtta och hund sågs leverförändringar, associerade med induktion av leverenzymer, vilket var förväntat. I råtta sågs även påverkan på koagulationsparametrar (ingen sådan påverkan sågs på patienter i de pivotala studierna).

Långtidsstudier (två år) av karcinogenicitet för etravirin hos gnagare pågår men är ännu inte slutförda. Ingen mutagenicitet sågs in vitro.

Etravirin påverkade ej fertilitet (råtta) och var inte teratogent (råtta, kanin).

Kliniska säkerhetsdata
Exponering
Vid godkännande hade 861 patienter exponerats under minst 24 veckor, och 279 under minst 48 veckor, inom ramen för fas 2/3-studierna. I de pivotala studierna var den ackumulerade exponeringen cirka 360 patientår.

Biverkningar
I poolad analys av de pivotala studierna sågs biverkningar i liknande frekvens bland patienter randomiserade till etravirin jämfört med dem randomiserade till placebo, med undantag för hudutslag som var signifikant vanligare med etravirin. Frekvensen av gastrointestinala biverkningar, blodfettsstegringar, centralnervösa biverkningar var jämbördigt fördelade.

Utslag
En högre frekvens utslag sågs med etravirin än med placebo (17 respektive 9 %) i de pivotala studierna. Utslagen, i allmänhet milda, uppkom oftast inom fyra veckor (median tolv dagar) och avtog oftast trots fortsatt behandling (median elva dagar). Utslag av grad 3 sågs hos åtta individer (1,3 %), inget av grad 4.
Patienter med tidigare NNRTI-associerat utslag hade generellt något ökad risk för utslag oavsett om de behandlades med etravirin eller placebo. Ökningen var dock inte signifikant i någon av grupperna.
 
Centralnervösa biverkningar
Förekom i samma frekvens med etravirin och placebo (25 respektive 30 %).

Leverrelaterade biverkningar
Förekom i samma frekvens med etravirin och placebo (5 % för bägge).

QT-tid
Ingen påverkan av QT-tid har påvisats.

Referenser

Där referens inte ges är data hämtade från godkännandeprocessens utredningsrapporter. Dessa finns till del summerade i Isentress European Public Assessment Report (Scientific Discussion): http://www.emea.europa.eu/humandocs/Humans/EPAR/

DUET-studierna är även publicerade:
Madruga JV, Cahn P, Grinsztejn B, et al.Efficacy and safety of TMC125 (etravirine) in treatment-experienced HIV-1-infected patients in DUET-1: 24-week results from a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2007;370: 29–38.

Lazzarin A, Campbell T, Clotet B, et al. Efficacy and safety of TMC125 (etravirine) in treatment-experienced HIV-1-infected patients in DUET-2: 24-week results from a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2007;370:39–48.