Inovelon är indicerat som tilläggsbehandling vid epileptiska anfall i samband med Lennox-Gastaut syndrom hos patienter 4 år och äldre. (Tryckt version: 2008;19(4)).
Sammanfattning
Rufinamid är ett nytt antiepileptikum som har godkänts för tilläggsbehandling vid epileptiska anfall i samband med Lennox-Gastaut syndrom hos patienter 4 år och äldre. I en pivotal studie inkluderades 139 patienter med Lennox-Gastaut syndrom i åldrarna 4 till 30 år och de randomiserades till placebo eller rufinamid. Patienterna behandlades innan studien påbörjades med en till tre antiepileptika. Rufinamid gavs i doser på upp till 45 mg/kg/dag i 84 dagar. Resultaten visade att den totala anfallsfrekvensen per 28 dagar under underhållsfasen jämfört med utgångsläget reducerades med i genomsnitt 35,8 % i rufinamid-gruppen mot 1,6 % i placebogruppen (p = 0,0006). Frekvensen av summan av toniska och atoniska anfall per 28 dagar minskade med 42,9 % i rufinamid-gruppen medan placebogruppen visade en ökning med 2,2 % (p < 0,0002). En förbättring av anfallens svårighetsgrad sågs hos 39 av 73 rufinamidbehandlade patienter (53,4 %) mot 19 av 62 (30,6 %) i placebogruppen, en statistiskt säkerställd skillnad.
De vanligaste biverkningarna av rufinamid är huvudvärk (22,9 % för rufinamid mot 18,9 % för placebo), yrsel (15,5 % vs. 9,4 %), trötthet (13,6 % vs. 9,0 %), somnolens (11,8 % vs. 9,1 %) och illamående (11,4 % vs. 7,6 %). Status epilepticus sågs inte hos någon patient som fick placebo i de dubbelblinda studierna med rufinamid, men uppträdde hos 1,4 % av alla patienter som fick åtminstone 1 dos av rufinamid, och ledde till studieavbrott hos 0,3 %. Rufinamids eventuella kausala roll vid status epilepticus i denna population kan för närvarande varken bekräftats eller uteslutas.
Totalt 5 patienter behandlade med rufinamid utvecklade så kallat antiepileptiskt överkänslighetssyndrom som karakteriseras av feber, hudutslag och engagemang av inre organ. Hos dessa 5 patienter, som alla var barn, uppträdde reaktionen inom de första 4 veckorna av behandlingen. Efter att rufinamidbehandlingen avslutats tillfrisknade samtliga.
Läkemedelsverkets värdering
Rufinamid utgör ett nytt alternativ vid tilläggsbehandling av epileptiska anfall i samband med Lennox-Gastaut syndrom. Rufinamids effekt i förhållande till andra antiepileptika som används vid Lennox-Gastaut syndrom kan för närvarande inte värderas eftersom jämförande studier saknas.
Verksam beståndsdel
Kemiskt namn:
1-[(2,6-Difluorofenyl)metyl]-1H-1,2,3-triazol-4-karboxamid
Rufinamid
Indikationer
Inovelon är indicerat som tilläggsbehandling vid epileptiska anfall i samband med Lennox-Gastaut syndrom hos patienter 4 år och äldre.
Dosering
För doseringsanvisningar se produktresumé.
Klinik
Bakgrund
Lennox-Gastaut syndrom (LGS) är ett sällsynt epilepsisyndrom hos barn med debut oftast i åldrarna 1 till 8 år. LGS fortsätter att manifestera sig upp till vuxen ålder. LGS karakteriseras av multipla anfallstyper (toniska anfall, atoniska anfall, atypiska absenser, tonisk-kloniska, myokloniska och partiella anfall). Patienterna har vanligen förståndshandikapp och inlärningssvårigheter. Orsaken till LGS är inte känd i ca hälften av fallen (s.k. kryptogen LGS) medan det i andra fall kan orsakas av en hjärnskada (symtomatisk LGS). Prevalensen av LGS i Europa är cirka 0,9 per 10 000 sett över alla åldersgrupper. Långtidsprognosen vid LGS är i regel dålig med försämring av mentala funktioner och kvarstående hög anfallsfrekvens. Vid behandling med antiepileptika används ofta valproat som förstahandmedel, medan bensodiazepiner (klonazepam, klobazam och nitrazepam) ges som intermittent tilläggsmedicinering. Även nyare antiepileptika (lamotrigin, felbamat och topiramat) har effekt vid LGS. Vid behandling av patienter med LGS används ofta polyterapi med flera antiepileptika. Icke-farmakologisk behandling vid LGS inkluderar ketogen kost, vagusnervstimulator och kirurgiska ingrepp.
Klinisk effekt
En pivotal studie har utförts i målgruppen patienter med Lennox-Gastaut syndrom. Därutöver har sju kliniska studier utförts mellan 1991 och 2001 på andra typer av epilepsi (partiella anfall, primärt generaliserade tonisk-kloniska anfall) (1).
En dos-responsstudie som inkluderade 647 patienter har utförts där effekten av olika doser av rufinamid (200, 400, 800 och 1600 mg/dag) samt placebo undersöktes som tilläggsmedicinering hos vuxna patienter med partiella anfall. Primär effektvariabel var total anfallsfrekvens per 28 dagar. I denna studie var lägsta effektiva dos 300 mg/dag. De tre doserna 400 mg, 800 och 1600 mg/dag gav likvärdig effekt.
Den pivotala studien 022 var en dubbel-blind randomiserad studie som inkluderade 139 patienter med Lennox-Gastaut syndrom i åldrarna 4 till 30 år. Av de inkluderade patienterna var 62 % av manligt kön. Patienterna behandlades innan studien påbörjades med 1 till 3 antieptileptika och skulle ha haft minst 90 anfall under månaden före den 28 dagar långa baslinjefasen. Patienterna randomiserades till placebo eller rufinamid som tilläggsmedicinering. Rufinamid gavs i doser på upp till 45 mg/kg/dag i 84 dagar. Patienterna i rufinamid-gruppen hade haft LGS i genomsnitt i 9,9 år och i placebogruppen i 9,6 år före studiestart. Grupperna var balanserade med avseende på ålder, kroppsvikt och kön. Den primära effektvariabeln var sammansatt med följande komponenter:
- Den procentuella förändringen av totala antalet anfall per 28 dagar i den dubbelblinda fasen jämfört med baslinjefasen.
- Den procentuella förändringen av antalet toniska + atoniska anfall per 28 dagar i den dubbelblinda fasen jämfört med baslinjefasen.
- Gradering av anfallens svårighetsgrad vid den globala utvärderingen av patientens tillstånd.
För ett positivt utfall av den primära effektvariabeln krävdes att rufinamid visade en statistiskt signifikant skillnad mot placebo för alla tre variablerna. Sekundära effektvariabler inkluderade responderfrekvens (andel med > 50 % reduktion av anfallsfrekvens), procentuell förändring i frekvensen av anfall för andra typer av anfall än toniska och atoniska anfall, och en global utvärdering av patientens tillstånd.
Resultaten för den primära effektvariabeln visade statistiskt signifikanta skillnader till fördel för rufinamid för alla tre delkomponenterna. Den totala anfallsfrekvensen per 28 dagar under underhållsfasen jämfört med utgångsläget reducerades med i genomsnitt 35,8 % i rufinamid-gruppen mot 1,6 % i placebogruppen (p = 0,0006). Frekvensen av summan av toniska och atoniska anfall per 28 dagar minskade med 42,9 % i rufinamid-grupen medan placebogruppen visade en ökning med 2,2 % (p < 0,0002). En förbättring av anfallens svårighetsgrad sågs hos 39 av 73 rufinamid-behandlade patienter (53,4 %) mot 19 av 62 (30,6 %) i placebogruppen, en skillnad som var statistiskt signifikant.
En statistiskt säkerställd skillnad till fördel för rufinamid-gruppen sågs även för den sekundära variabeln responsfrekvens (42,5 % i rufinamid-gruppen mot 16,7 % i placeboguppen). Beträffande frekvens av andra typer av anfall sågs en statistik signifikant reduktion av atoniska anfall för rufinamid. Det sågs även en numerisk minskning av toniska anfall, myokloniska anfall och tonisk-kloniska anfall, men skillnaderna mot placebo var inte statistiskt säkerställda för dessa typer av anfall. Den skala som mätte global utvärdering av patientens tillstånd visade ingen statistiskt säkerställd skillnad mellan grupperna.
En öppen förlängningsstudie av studie 022 visade att effekten av rufinamid upprätthölls över 18 månader utan några tydliga tecken till toleransutveckling. Det skall dock observeras att ingen kontrollerad studie har pågått längre tid än tre månader.
De studier som utförts med rufinamid på andra typer av epilepsi har sammanfattningsvis visat en måttlig effekt av rufinamid som tillägg eller monoterapi vid partiella anfall hos vuxna och ungdomar, medan ingen säkerställd effekt kunde visas hos barn med refraktära partiella anfall. Inte heller sågs någon effekt i en studie vid primärt generaliserad epilepsi hos vuxna och barn över 4 år. I denna studie användes dock relativt låga doser av rufinamid (800 mg/dag) (1).
Farmakodynamik och farmakokinetik
Se produktresumé.
Säkerhetsvärdering
Antalet individer med epilepsi som fått minst 1 dos av rufinamid i en kontrollerad eller öppen klinisk studie uppgår till totalt 1 978 patienter. Av dessa var hälften män, och medelåldern var 31,3 år (1–81 år). Sammanlagt 1 637 individer behandlades med rufinamid i över 1 år (1).
De vanligaste biverkningarna med rufinamid var huvudvärk (22,9 % för rufinamid mot 18,9 % för placebo), yrsel (15,5 % vs. 9,4 %), trötthet (13,6 % vs. 9,0 %), somnolens (11,8 % vs. 9,1 %) och illamående (11,4 % vs. 7,6 %). Frekvensen av de vanligaste biverkningarna var relaterad till dos av rufinamid. De biverkningar som oftast ledde till studieavbrott hos alla de 1 978 patienter som behandlades med rufinamid var trötthet (38 patienter), huvudvärk (32 patienter), illamående (31), yrsel (31), hudutslag (17), kramper (24), dubbelseende (19), somnolens (18) och kräkningar (13).
Status epilepticus sågs inte hos någon patient som fick placebo i de dubbelblinda studierna med rufinamid, men uppträdde hos 1,4 % av alla patienter som fick åtminstone 1 dos av rufinamid, och ledde till studieavbrott hos 0,3 %. Incidensen av status epilepticus var högre hos patienter med Lennox-Gastaut syndrom (3,7 %) än hos övriga pediatriska patienter (2,6 %) eller vuxna (1,1 %). Eftersom rufinamid studerades som tilläggsbehandling hade patienterna en till flera andra antiepileptika samtidigt. Det sågs inte något samband mellan status epilepticus och något annat enskilt antiepileptikum. Rufinamids kausala roll vid status epilepticus i denna population kan för närvarande varken bekräftats eller uteslutas.
Totalt 5 patienter behandlade med rufinamid utvecklade så kallat antiepileptiskt överkänslighetssyndrom som karakteriseras av feber, hudutslag och engagemang av inre organ. Hos dessa patienter, som alla var barn, uppträdde reaktionen inom de första 4 veckorna av behandlingen. Efter att rufinamidbehandlingen avslutats tillfrisknade samtliga.
Litteratur
1. European Public Assessment Report (EPAR) för Inovelon