Halaven (eribulin)

Sammanfattning av kliniska studier

Godkännandet baseras på en pivotal randomiserad fas III-studie, stödd av två enarmade fas II-studier. Studierna inkluderade kvinnor med lokalt avancerad eller metastaserad bröstcancer som tidigare erhållit behandling med antracyklin och taxan. I den pivotala studien (Study 305/EMBRACE) krävdes också minst två tidigare behandlingar för avancerad sjukdom.

Indikation, dosering

Halaven som monoterapi är indicerat för behandling av patienter med lokalt framskriden eller metastaserande bröstcancer som har progredierat efter åtminstone två kemoterapiregimer för avancerad sjukdom. Tidigare behandling ska ha inkluderat ett antracyklin- och ett taxanpreparat, utom i de fall då patienten inte var lämplig för dessa behandlingar.

Den rekommenderade dosen av eribulin som lösning färdig för användning är 1,23 mg/m² (motsvarande 1,4 mg/m² eribulinmesylat), som ska administreras intravenöst över 2–5 minuter dag 1 och 8 i varje 21-dagarscykel.

Effekt

Patientpopulationen i Study 305 var representativ för långt framskriden bröstcancer, med hög andel skelett-, lever- och lungmetastaser och flera tidigare genomgångna cytostatikaregimer. Halaven jämfördes mot valfri monoterapi (”Treatment of Physician’s Choice” – TPC), vilken till 94 % kom att bestå av cytostatika och 4 % av hormonell behandling (i intent to treat-populationen). Det primära effektmåttet var total överlevnad, där en fördel sågs för de eribulinbehandlade patienterna med en statistiskt signifikant hazardkvot på 0,81 jämfört med TPC, kopplat till en förlängd medianöverlevnad på över två och en halv månader. För det sekundära effektmåttet progressionsfri överlevnad (enligt prövarbaserad progressionsbedömning) fann man en statistiskt signifikant hazardkvot på 0,76 och en förlängd progressionsfri medianöverlevnad på en och en halv månad. Befarad korsresistens mellan eribulin och andra tubuliaktiva cytostatika såsom vinorelbin och gruppen taxaner kunde avskrivas genom jämförelser mellan patienter refraktära eller icke-refraktära för tidigare sådan behandling. Subgruppsanalyser visade också att eribulin inte var relevant bättre eller sämre än capecitabin hos patienter som inte tidigare erhållit capecitabin och där detta således kunde vara ett behandlingsalternativ.

Säkerhet

Tre huvudsakliga säkerhetspopulationer avseende eribulin studerades – Study 305, patienterna i de tre bröstcancerstudierna (fas II–III) som erhållit den aktuella doseringsregimen samt alla eribulinbehandlade patienter i elva slutförda kliniska studier med olika diagnoser och behandlingsregimer. I dessa populationer förekom följande frekvenser av vanliga ogynnsamma händelser: asteni/fatigue 54–60 %, alopeci 44–50 %, neutropeni av toxicitetsgrad 3–4, 45–48 %, illamående 35–40 %, kräkningar 18–21 %, perifer neuropati 33–35 %. Den perifera neuropatin var i tre fjärdedelar av fallen av toxicitetsgrad 1–2, och en reversibilitet i tillståndet sågs för en relativt stor andel av patienterna efter avslutad, fördröjd eller dosreducerad behandling. Cirka 50 % av studiepatienterna erhöll antiemetisk profylax vid kur 1, och cirka 30 % profylax inkluderande en kortikosteroid. Det fanns dock grupper som klarade sig från illamående och kräkningar helt utan antiemetika. Baserat på en genomgång av data rekommenderas att antiemetisk profylax inklusive kortikosteroid bör övervägas vid behandling med eribulin. Premedicinering för att motverka överkänslighetsreaktioner eller som ödemprofylax behövs inte. Febril neutropeni uppträdde hos 4 % i alla tre säkerhetspopulationerna, och 20 % av patienterna i den pivotala studien erhöll stödjande behandling med granulocytstimulerande tillväxtfaktorer, vilket kan övervägas i utvalda fall. Behandlingsrelaterade dödsfall var ovanliga (≤ 1 %) och orsakades främst av infektioner, vilket kan förväntas utifrån eribulins immunosuppressiva egenskaper.

Läkemedelsverkets värdering

Halaven (eribulin) är det första cellgiftet i sin klass och har en taxanlik verkningsmekanism och biverkningsprofil. Effekt och klinisk nytta har visats hos patienter med långt framskriden lokalt avancerad eller fjärrmetastaserad bröstcancer, där medianöverlevnaden förlängdes med över två och en halv månad jämfört med den aktiva individuellt utvalda behandlingen i kontrollarmen. Halaven uppfattas som ett värdefullt tillskott till behandlingsarsenalen vid avancerad bröstcancer.

Verksam beståndsdel

Halaven (eribulin) är en strukturellt förenklad syntetisk analog av halichondrin B, i sin tur utvunnen från den japanska havssvampen Halichondria okadai. Substansen är den första i sin klass, men är ett tubulinaktivt cytostatikum med en antimitotisk verkningsmekanism liksom taxaner, vincaalkaloider och epotiloner. Eribulin binder till mikrotubulis ändar och hämmar därigenom dessas tillväxt samt gör att overksamma tubulinaggregat bildas. Detta leder i sin tur till irreversibla stopp i cellcykelns fas G2/M, mitosblockering och apoptotisk celldöd.

Klinik

Studiedesign och studiepopulation

I den pivotala studien, benämnd Study 305 (E7389-G000-305) eller EMBRACE-studien, randomiserades 762 patienter 2:1 mellan eribulin och valfri monoterapi (”Treatment of Physician’s Choice” – TPC). Så kallad best supportive care var en möjlighet, men aktiv behandling valdes till alla patienter och av alla randomiserade patienter i kontrollarmen (TPC) erhöll 94 % cytostatika och 4 % hormonell behandling. De fem vanligaste behandlingsregimerna i kontrollarmen gavs till följande proportioner av patienterna: vinorelbin 24 %, gemcitabin 18 %, capecitabin 17 %, paclitaxel 10 % och doxorubicin 9 %.

Medianålder hos studiepatienterna var 55 år, 70 % var östrogenreceptorpositiva, cirka 20 % trippelnegativa avseende östrogen-, progesteron- och HER2-receptorerna. Cirka 60 % hade skelettmetastaser, 60 % levermetastaser, och cirka 40 % lungmetastaser. Vidare hade 53 % av patienterna behandlats med fyra eller flera föregående cytostatikaregimer (inklusive adjuvantbehandling) och 73 % hade erhållit tidigare behandling med capecitabin (som är ett etablerat 3:e linjens preparat vid bröstcancer). Studiepopulationen var således representativ för patienter med relativt långt framskriden sjukdom. Patienternas karakteristika vid studiestart (baseline) var generellt sett väl balanserade mellan studiearmarna, liksom typ och omfattning av tidigare genomgången cancerbehandling.

Effekt

Det primära utfallsmåttet var total överlevnad (overall survival – OS) i intent-to-treat-populationen (ITT). På grund av relativt få dödsfall (event-rate 55 %) och ett statistiskt gränssignifikant resultat i den ursprungliga överlevnadsanalysen rapporterades sedermera även en uppdaterad analys baserad på 77 % event-rate (Figur 1). Resultaten i den uppdaterade överlevnadsanalysen överensstämmer med den primära analysen, se vidare nedan (Tabell I).

Figur 1.

Ett sekundärt effektmått var progressionsfri överlevnad (PFS), där den primära analysen baserades på Independent review (oberoende granskning). Denna begränsades dock av ett relativt stort antal censurerade patienter (se antal händelser i Tabell I), inklusive s.k. informativ censurering, baserad på information av betydelse för prognosen. Styrkan och pålitligheten i denna analys påverkades därmed, och för att utröna om den alternativa analysen enligt Investigator assessments (prövarnas bedömning) istället kunde användas utfördes därför en konkordansanalys mellan progressionsbedömningarna enligt Independent review och Investigator assessments. Denna visade en hög grad av samstämmighet (78,5 %) mellan de båda, utan tecken på någon relevant bias till fördel för eribulinarmen i den prövarbaserade bedömningen, varför denna istället accepterades som stöd för det primära effektmåttet (Figur 2). Någon uppdaterad analys avseende PFS utfördes inte.'

Figur 2.

Tabell I.

För det primära effektmåttet total överlevnad i den pivotala studien hos patienter med avancerad bröstcancer sågs således en fördel för eribulin jämfört med kontrollarmens valfria behandling motsvarande en statistiskt signifikant hazardkvot (HR) på 0,81, vilken förblev oförändrad när antal tidigare kemoterapiregimer och östrogenreceptorstatus lades till som co-varianter. Denna riskreduktion i eribulinarmen åtföljdes av en förlängd medianöverlevnad jämfört med den aktiva behandlingen i kontrollarmen på 2,5 månader (2,7 månader i den uppdaterade överlevnadsanalysen), vilket bedöms vara av kliniskt relevant värde i denna patientgrupp.

För det sekundära effektmåttet progressionsfri överlevnad visades en statistiskt signifikant HR på 0,76 till fördel för eribulin, associerat med en förlängd median-PFS på 1,5 månader, vilken dock med tanke på kurvans utseende tycks överskatta den totala effekten något.

Subgrupper

Två subgrupper granskades närmare – patienter refraktära, (definierat som sjukdomsprogress inom två månader efter behandling) för tidigare genomgången behandling med taxan eller vincaalkaloiden vinorelbin, med anledning av en teoretisk risk för korsresistens orsakad av likheter i verkningsmekanismen mellan dessa tubulinaktiva cellgifter, och dels patienter som inte erhållit capecitabin, på grund av en befarad risk att detta skulle kunna ha varit en bättre behandling för patienterna.

Frågan om korsresistens mellan eribulin och vinorelbin kunde avfärdas genom resultaten av den ursprungliga analysen av total överlevnad för patienter refraktära för tidigare vinorelbinbehandling som visade en HR på 0,56 (95 % konfidensintervall [CI]: 0,38; 0,83) för total överlevnad för eribulin jämfört med TPC, vilket kan jämföras med de icke-vinorelbinrefraktära patienternas HR 0,86 (95 % CI: 0,68; 1,10).

För taxanerna kunde korsresistens uteslutas främst på basen av PFS, som visade väsentligen identiska hazardkvoter för taxanrefraktära och icke-taxanrefraktära patienter, 0,77 (95 % CI: 0,61; 0,97) respektive 0,76 (95 % CI: 0,58; 0,99). Detta stöds också av en analys av patienter som tidigare progredierat under behandling med taxaner eller annat tubulinaktivt cytostatikum som visade en objektiv response rate (ORR) på 9,4 % för eribulinbehandlade jämfört med 0 % för TPC-behandlade patienter. Man ser dock en skillnad mellan grupperna avseende total överlevnad med HR 0,90 (95 % CI: 0,71; 1,14) respektive 0,73 (95 % CI: 0,56; 0,96) för taxanrefraktära och icke-taxanrefraktära patienter i den uppdaterade analysen, vilket omnämns i produktresumén för att möjliggöra informerade beslut av läkare och patienter.

För capecitabinnaiva patienter visade den uppdaterade överlevnadsanalysen en HR på 0,865 (95 % CI: 0,61; 1,23) och för progressionsfri överlevnad var HR 1,03 (95 % CI: 0,73; 1,45), att jämföras med de tidigare capecitabinbehandlade patienternas motsvarande HR på 0,79 (95 % CI: 0,645; 0,96, OS) och 0,68 (95 % CI: 0,56; 0,83, PFS), vilket också omnämns i produktresumén. ORR för eribulin var dock i samma storleksordning hos capecitabinnaiva och capecitabinbehandlade patienter (12–14 %) och i båda fallen bättre än TPC (4–5 %). Utifrån dessa data gjordes bedömningen att eribulin inte är relevant sämre (eller bättre) än capecitabin hos capecitabinnaiva patienter, men frågan kommer sannolikt att klarna ytterligare när resultaten från den pågående Study 301 som direkt jämför dessa preparat blir tillgängliga.

Säkerhet

Säkerhetsvärderingen baseras på de 503 eribulinbehandlade patienterna i den pivotala Study 305 samt på två poolade patientpopulationer: Dels den s.k. bröstcancerpopulationen (Breast Cancer Population – BCP) där 827 bröstcancerpatienter som erhållit den aktuella dosregimen i de tre effektstudierna ingår. Vidare baseras säkerheten på poolade data från 1 222 patienter i sammanlagt elva fas I–III-studier, där väsentligen alla eribulinbehandlade patienter från slutförda studier ingår (the All Eribulin Treated Population - AETP). Denna poolade population inkluderade olika typer av avancerade cancertyper och olika doseringsregimer av eribulin. Patienterna i Study 305 ingår således i BCP, och BCP ingår som en del av AETP.   I kliniska prövningar registreras s.k. ogynnsamma händelser (adverse events). Skillnaden mellan begreppen biverkningar och ogynnsamma händelser är att de senare inte förutsätter ett orsakssamband med behandlingen, utan kan vara orsakade av sjukdomen eller av helt oberoende faktorer.

De två poolade säkerhetspopulationerna visade mycket samstämmiga frekvenser av ogynnsamma händelser, vanligen någon procentenhet högre än i Study 305. Endast viktnedgång var tydligt högre i den pivotala studien, 21 % jämfört med 14–17 % i de poolade populationerna. De vanligaste ogynnsamma händelserna som uppstod under eribulinbehandling var asteni/fatigue (utmattning) hos 54–60 % av patienterna i de tre säkerhetspopulationerna, följt av neutropeni av toxicitetsgrad 3–4 hos 45–48 %. Andra viktiga ogynnsamma händelser var illamående hos 35–40 %, kräkning 18–21 % och perifer neuropati 33–35 %. Händelser inom gruppen infektioner och infestationer förekom hos 42 % i alla tre populationerna. Frekvenser av ogynnsamma händelser för båda behandlingsarmarna i Study 305 visas i Tabell II.

Tabell II.

Perifer neuropati

Den ogynnsamma händelse som oftast ledde till att behandlingen avbröts var perifer neuropati, vilket skedde i en frekvens av cirka 4,5 % i alla tre säkerhetspopulationerna. Begreppet perifer neuropati (PN) omfattar i detta sammanhang perifer sensorisk, motorisk och sensorimotorisk neuropati, polyneuropati, demyeliniserande polyneuropati samt parestesi. Alla termerna förekom dock inte i studien. Tre fjärdedelar av dessa händelser var av grad 1–2. Perifer motorisk neuropati, som är en av de mer handikappande formerna, utgjorde en liten andel av neuropatihändelserna och förekom hos 4 % av de eribulinbehandlade patienterna i Study 305 och hos mindre än 2,5 % i BCP och AETP. Analys i relation till kumulativ dos respektive exponeringsduration visade inte oväntat att perifer neuropati är en kumulativ toxicitet för eribulin. Mediantiden till debut av perifer neuropati var 23 veckor i de poolade säkerhetspopulationerna och tid till neuropati av grad 2 eller högre var mer än 40 veckor (mer än 50 i bröstcancerpopulationen). Tiden till resolution av neuropatin är ännu oklar. Dock visar flera analyser en reversibilitet i tillståndet för en relativt stor andel av patienterna efter avslutad, fördröjd eller dosreducerad behandling. Således drabbades cirka 35 % av patienterna i BCP av perifer neuropati, och 32,5 % (dvs. nästan alla) upplevde PN-händelser som var av högre toxicitetsgrad än vid studiens start (baseline). I denna senare grupp gick besvären tillbaka till baseline-nivån eller lägre hos 42 % av de drabbade. Patienter med diabetes mellitus (en riskfaktor för PN) hade ingen ökad risk för PN, och patienter med pågående PN vid inklusion i studien (upp till grad 2 tilläts) hade samma risk för PN-händelser som andra patienter, vilket dock vanligen innebar en stegring av graden av neuropati för dessa patienter. Två pågående studier förväntas generera mera kunskap i neuropatifrågan (Study 301 och Study 209).

Biverkningar av betydelse för premedicineringen

Antiemetika var inte obligatoriskt, men 60 % av patienterna i den pivotala studien erhöll antiemetiska läkemedel under kur 1, 50 % av studiepatienterna erhöll dem i form av profylax, och 31 % erhöll profylax inkluderande en kortikosteroid (dexametason). Snarlika siffror sågs i BCP. Patientgruppen som inte erhöll antiemetisk behandling eller profylax hade lägre frekvens av illamående och kräkningar, vilket antogs bero på en anrikning av patienter med hög risk för dessa biverkningar i den behandlade gruppen. Dessa torde ha drabbats i ännu större utsträckning om de inte fått profylax. Således bedömdes att antiemetisk profylax inklusive kortikosteroid bör övervägas vid behandling med eribulin.

Det förekom inga anfylaktoida reaktioner i de kliniska prövningarna. I samband med första dosen sågs andra typer av överkänslighetsreaktioner hos endast 1 % i de stora säkerhetspopulationerna (BCP och AETP), och frekvensen var oberoende av antiemetisk premedicinering eller ej. Behandlingsrelaterade problem med ödem har inte heller noterats. Premedicinering för att motverka överkänslighetsreaktioner eller som ödemprofylax behövs således inte.

Allvarliga händelser och dödsfall

Den vanligaste allvarliga ogynnsamma händelsen (serious adverse event) var febril neutropeni vilken uppträdde hos 4 % i alla tre populationerna, och 20 % av de eribulinbehandlade patienterna i Study 305 erhöll stödjande behandling med granulocytstimulerande tillväxtfaktorer, att jämföra med 11 % i TPC-armen.

Frekvensen behandlingsrelaterade dödsfall var mindre än eller lika med 1 % i både den poolade bröstcancerpopulationen och den pivotala studien. Av dessa få dödsfall orsakades en majoritet av infektioner, vilket kan förväntas utifrån eribulins immunosuppressiva verkan, och frekvensen anses acceptabel i denna patientpopulation med avancerad cancersjukdom.

Ogynnsamma händelser i relation till andra behandlingar

I Tabell II ges en översikt av ogynnsamma händelser i Study 305s eribulinarm jämfört med kontrollarmen, vilken bestod av singelbehandling med cytostatika (96 %) eller hormonell behandling (4 %, frekvenserna gäller säkerhetspopulationen, det vill säga alla patienter som erhållit eribulinbehandling). Patienter i eribulinarmen hade totalt sett något fler ogynnsamma händelser än de i TPC-armen, 99 vs. 93 %. De små subgrupperna i TPC-armen behandlade med en antracyklin (24 patienter) och taxan (38 patienter) hade dock liknande frekvenser (100 respektive 97 %). Ogynnsamma händelser av toxicitetsgrad 3–4 var också vanligare i eribulinarmen jämfört med kontrollarmen, 91 vs. 60 %. Allvarliga ogynnsamma händelser var dock lika vanliga, 25 %, i båda behandlingsarmarna och sådana ledande till behandlingsstopp var vanligare i TPC-armen, 4 vs. 8 %. Skillnaden mellan armarna avseende asteni/fatigue utgjordes främst av grad 1–2-händelser.

I Tabell III visas frekvenserna av de framträdande ogynnsamma händelserna i Study 305 för eribulinarmen, kontrollarmen som helhet (TPC), och för var och en av de fem största cytostatikagrupperna i kontrollarmen. Observera att resultaten för de sistnämnda subgrupperna är osäkra, dels av rent statistiska skäl på grund av det lilla antalet patienter och dels på grund av att den specifika TPC-regimen inte randomiserades, utan valdes för varje enskild patient på basen av tidigare behandlingars effekt och toxicitet.

Tabell III.

Sammantaget är eribulins biverkningsprofil i linje med vad som kan förväntas av ett tubulinaktivt cytostatikum, med utmärkande drag i form av en hög frekvens av perifer neuropati och grad 3–4-neutropenier. Det har också en hög frekvens asteni/fatigue samt alopeci. Gastrointestinala biverkningar förekommer i liknande frekvens som för andra viktiga cellgifter för denna patientgrupp.

Litteratur

Resultat och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet.

European public assessment report (EPAR) - Scientific discussion (http://www.emea.europa.eu)

Nedanstående publicerade referenser har inte granskats av Läkemedelsverket:

Cortes J, O'Shaughnessy J, Loesch D, et al. EMBRACE (Eisai Metastatic Breast Cancer Study Assessing Physician's Choice Versus E7389) investigators. Eribulin monotherapy versus treatment of physician's choice in patients with metastatic breast cancer (EMBRACE): a phase 3 open-label randomised study. Lancet 2011;377:914–23. Epub 2011 Mar 2. PubMed PMID: 21376385.

Cortes J, Vahdat L, Blum JL, et al. Phase II study of the halichondrin B analog eribulin mesylate in patients with locally advanced or metastatic breast cancer previously treated with an anthracycline, a taxane, and capecitabine. J Clin Oncol 2010;28:3922–8. Epub 2010 Aug 2. PubMed PMID: 20679609.

Twelves C, Cortes J, Vahdat LT, et al. Phase III trials of eribulin mesylate (E7389) in extensively pretreated patients with locally recurrent or metastatic breast cancer. Clin Breast Cancer 2010;10:160–3. PubMed PMID: 20299316.

Vahdat LT, Pruitt B, Fabian CJ, et al. Phase II study of eribulin mesylate, a halichondrin B analog, in patients with metastatic breast cancer previously treated with an anthracycline and a taxane. J Clin Oncol 2009;27:2954–61. Epub 2009 Apr 6. PubMed PMID: 19349550.