Galvus (vildagliptin), Eucreas (vildagliptin + metformin)

Sammanfattning

Galvus, vars aktiva beståndsdel är vildagliptin (en hämmare av enzymet dipeptidyl peptidas 4, DPP 4), är ett nytt läkemedel vilket har godkänts som tilläggsbehandling till metformin, sulfonylurea eller PPAR?-agonist för behandling av patienter med typ 2-diabetes med otillfredsställande blodsockerkontroll. DPP-4-hämmarnas huvudsakliga funktion är att öka nivåerna av GLP-1 (glukagonlik peptid-1) vilket leder till ökad insulininsöndring samt minskad glukagoninsöndring vid förhöjda blodsockervärden. Den rekommenderade dosen är 50 mg två gånger dagligen i kombination med metformin och PPAR?-agonister samt 50 mg en gång dagligen i kombination med sulfonylurea. Eucreas är en kombinationstablett innehållande vildagliptin 50 mg och metformin 850 respektive 1000 mg.

Vildagliptins blodsockersänkande effekten har undersökts i nio fas III-studier (monoterapi och kombinationsterapi) med 24–104 veckors duration. Tillägg av 50 mg vildagliptin 2 gånger dagligen till metformin respektive pioglitazon sänkte HbA_1c med 0,9 respektive 1,0 %. Tillägg av 50 mg vildagliptin till glimepirid sänkte HbA_1c med 0,6 %. I kombination med glimepirid var 100mg vildagliptin dagligen inte mer effektivt jämfört med vildagliptin 50 mg dagligen, men medförde ökad förekomst av hypoglykemier. Förekomsten av hypoglykemier var låg vid användning av övriga kombinationer. 

Vildagliptin har inte visat sig ha någon kliniskt relevant effekt på kroppsvikt eller blodfetter i kombination med metformin och glimepirid. I kombination med pioglitazon sågs en viktökning på 2,7 kg efter 24 veckors behandling. Antalet män och kvinnor som fick vildagliptin 50 eller 100 mg dagligen var 2 069 respektive 1 715. Effekten var något mer uttalad hos män jämfört med kvinnor, men skillnaden bedömdes inta vara av klinisk relevans.

De flesta biverkningarna i de kliniska studierna var lindriga och övergående, och krävde inte utsättande av behandlingen. Inget samband sågs mellan biverkningar och ålder, etnisk tillhörighet, exponeringstid eller daglig dos. Enstaka fall av leverfunktionsnedsättning (inklusive hepatit) har rapporterats. Leverfunktionstester ska utföras före behandlingsstart samt regelbundet under pågående behandling. Patienter som utvecklar gulsot eller tecken på leverfunktionsnedsättning ska avbryta behandlingen. Vildagliptin rekommenderas inte till patienter med leverfunktionsnedsättning eller till patienter med ALAT eller ASAT tre gånger övre normalgränsen före behandlingsstart.

Galvus ska inte ges till patienter med måttligt till kraftigt nedsatt njurfunktion eller hjärtsvikt grad III–IV eftersom säkerheten inte är fastställd i dessa patientgrupper.

Läkemedelsverkets värdering

Galvus är den andra, godkända hämmaren av enzymet DPP-4. Galvus har en kliniskt relevant effekt som tilläggsbehandling till metformin, sulfonylurea eller en PPAR?-agonist och förefaller vara likvärdigt med tidigare godkänt preparat inom gruppen DPP-4-hämmare. Dessa preparat bedöms vara ett intressant tillskott vid behandling av typ 2-diabetes baserat på en gynnsam biverkningsprofil. Långtidsdata vad gäller effekt och säkerhet är dock begränsade.

Verksam beståndsdel

Vildagliptin

Den verksamma beståndsdelen i Galvus är vildagliptin, en kiral substans som föreligger som den rena (S)-enantiomeren. Vildagliptin är lättlöslig i vatten mellan pH 1 och 10 samt i metanol och etanol, är måttligt löslig i aceton och isopropanol men mycket svårlöslig i metyl tert-butyleter. Vildagliptin är ej hygroskopisk och uppvisar ej polymorfism. Galvus är formulerad som odragerade tabletter med direkt frisättning.

Indikationer

Galvus är indicerat för behandling av patienter med diabetes mellitus typ 2, i kombination med:

• metformin, till patienter med otillräcklig glykemisk kontroll med maximal tolererad metformindos,
• sulfonylurea, till patienter med otillräcklig glykemisk kontroll med maximal tolererad sulfonylureados och för vilka metformin är olämpligt på grund av kontraindikationer eller intolerans,
• PPAR?-agonist, till patienter med otillräcklig glykemisk kontroll och för vilka en PPAR?-agonist är lämplig.
  
  

Eucreas är indicerat för behandling av diabetes mellitus typ 2 hos patienter med otillräcklig glykemisk kontroll trots maximal tolererbar dos av peroralt metformin i monoterapi eller patienter som redan behandlas med en kombination av vildagliptin och metformin i separata tabletter.

Dosering

Galvus

I kombination med metformin eller en PPAR?-agonist är den rekommenderade dagliga vildagliptindosen 100 mg vilken administreras som två doser om 50 mg vilka ges på morgonen och kvällen. I kombination med sulfonylurea är den rekommenderade dagliga vildagliptindosen 50 mg en gång per dag på morgonen.

Eucreas

Baserat på den metformindos patienten står på i dagsläget kan Eucreas sättas in på antingen styrkan 50 mg/850 mg eller 50 mg/1000 mg tabletter två gånger dagligen, en tablett på morgonen och en tablett på kvällen. Rekommenderad daglig dos är 100 mg vildagliptin plus 2000 mg metforminhydroklorid.

Klinik

Bakgrund

Förstahandsbehandling av patienter med typ 2-diabetes är livsstilsförändringar, men flertalet behöver även behandling med orala blodsockersänkande preparat varav metformin är det rekommenderade förstahandsvalet. Många patienter är i behov av tillägg av ytterligare läkemedel (t.ex. sulfonylurea, PPAR?-agonister, repaglinid, akarbos) för att uppnå tillfredställande blodsockerkontroll. Vildagliptin tillhör en ny grupp läkemedel som verkar genom att hämma enzymet DPP-4. 

Klinisk effekt

Klinisk effekt studerades i nio fas III-studier varav fyra studerade vildagliptin som monoterapi och fem studerade kombinationsbehandling med metformin, pioglitazon, glimepirid samt insulin.

Vildagliptin som monoterapi

I två placebo-kontrollerade studier med 24 veckors duration resulterade behandling med vildagliptin 100 mg dagligen i en reduktion av HbA_1c med ca 0,8 % (se tabell 1).

I en 52-veckors studie i vilken vildagliptin (100 mg dagligen) jämfördes med metformin minskade HbA_1c med 1 % jämfört med 1,4 % för metformin (2 g/dag) (HbA_1c vid studiestart 7,7 %).

I en 24-veckors studie jämfördes vildagliptin (100 mg dagligen) med rosiglitazon (8 mg dagligen). Reduktionen av HbA_1c var 1,1 % med vildagliptin och 1,3 % med rosiglitazon (från utgångsvärde 7,7 %).

Vildagliptin uppvisade inte någon kliniskt relevant påverkan på kroppsvikt eller blodfetter.

Vildagliptin i kombination med metformin, pioglitazon och glimepirid

Tillägg av 100 mg vildagliptin till patienter som inte hade tillfredställande blodsockerkontroll trots maximalt tolererbar dos av metformin eller pioglitazon resulterade i 0,9 respektive1,0 % reduktion av HbA_1c efter 24 veckors behandling. Tillägg av 50 mg vildagliptin till patienter som inte hade tillfredställande blodsockerkontroll trots maximalt tolererbar dos av glimepirid resulterade i 0,6 % reduktion av HbA_1c. Glimepirid i kombination med 100 mg vildagliptin var inte mer effektivt jämfört med 50 mg vildagliptin (Tabell 1), men medförde ökad förekomst av hypoglykemier.

Vildagliptin i kombination med metformin och glimepirid uppvisade inte någon kliniskt relevant påverkan på kroppsvikt eller blodfetter. Vildagliptin 100 mg i kombination med pioglitazon resulterade i en viktökning på 2,7 kg. I de kliniska studierna var effekten med avseende på reduktion av HbA_1c störst hos de patienter som hade högst HbA_1c vid studiestart.

Tabell 1 Resultat från placebo-kontrollerade monoterapi- och kombinationsstudier 

Långtidseffekter

Data finns från en 52 veckors monoterapistudie (jämförelse mot metformin) med resultat från ytterligare 1 års förlängning. Resultatet efter 52 veckors behandling var något mindre uttalat jämfört med efter 24 veckors behandling, men fortfarande kliniskt relevant (HbA_1c-reduktion 0,96 %, se Figur 1, övre grafen). Efter två års behandling sågs en 1,0 % reduktion av HbA_1c i den grupp som behandlades med vildagliptin 50 mg två gånger dagligen jämfört med 1,5 % reduktion iden metforminbehandlade gruppen (2g/dag).
Långtidsdata vad gäller kombinationsbehandling är mer begränsade. En 52 veckors studie jämförde behandling med vildagliptin 50 mg dagligen + metformin med placebo + metformin (se Figur 1, nedre grafen). Endast 32 patienter behandlade med vildagliptin och metformin genomförde hela studien och dessa patienter behandlades inte med den rekommenderade vildagliptindosen 100 mg/dag.

Figur 1. Effekt av vildagliptin under 1 års behandling

Effekt i speciella patientgrupper

Antalet män och kvinnor som fick vildagliptin 50 eller 100 mg dagligen var 2 069 respektive 1 715. Effekten var något mer uttalad hos män jämfört med kvinnor (0,2 % skillnad med avseende på reduktion av HbA_1c).

Antalet patienter = 65 år som fick vildagliptin 50 eller 100 mg dagligen var 664, varav 121 var = 75 år. Reduktionen av HbA_1c var något mindre uttalad vid behandling av patienter = 75 år, men antalet patienter som behandlades med rekommenderad dos (100 mg dagligen) var begränsat (41 st).

Farmakodynamik och farmakokinetik

Administrering av vildagliptin leder till en snabb och fullständig hämning av DPP-4-aktiviteten som leder till ökade endogena nivåer vid fasta och efter måltid av inkretinhormonerna GLP-1 (glukagonlik peptid-1) och GIP (glukosberoende insulinotropisk peptid). Genom att öka de endogena nivåerna av dessa inkretinhormoner förstärker vildagliptin betacellernas känslighet för glukos, vilket leder till förbättrad glukosberoende utsöndring av insulin. Hos icke-diabetiker (med normal glykemisk kontroll) stimulerar inte vildagliptin insulinutsöndringen och minskar inte glukosnivåerna.
Genom att öka de endogena GLP-1-nivåerna förstärker vildagliptin också alfacellernas känslighet för glukos, vilket leder till mer adekvat glukosberoende glukagonutsöndring. Ökningen av insulin/glukagon-kvoten under hyperglykemi, på grund av ökade inkretinhormonnivåer, leder till nedgång av glukosproduktionen i levern vid fasta och efter måltid, med reducerad glukosnivå i blod som följd. Den kända effekten att ökade GLP-1-nivåer ger fördröjning av ventrikeltömningen har inte observerats vid vildagliptinbehandling.

Efter peroral administrering vid fasta absorberas vildagliptin snabbt och maximala plasmakoncentrationer har observerats efter 1,7 timmar. Intag av föda fördröjer tiden till maximala plasmakoncentrationer något, till 2,5 timmar, men förändrar inte den totala exponeringen (AUC). Galvus kan därför ges med eller utan föda. Den absoluta biotillgängligheten är 85 %. Vildagliptin elimineras huvudsakligen via metabolism (cirka 70 % av dosen) och till mindre del oförändrat via njurarna (cirka 30 %). Metaboliterna utsöndras i urin. Halveringstiden är cirka 3 timmar. Kön, ålder, ras och nedsatt leverfunktion har ingen eller liten effekt på vildagliptins farmakokinetik. Hos försökspersoner med lätt, måttligt eller gravt nedsatt njurfunktion ökade den systemiska exponeringen för vildagliptin (Cmax 8–66 %; AUC 32–134 %) jämfört med försökspersoner med normal njurfunktion.
Vildagliptin har låg risk för interaktioner med läkemedel som ges samtidigt. Vildagliptin är inte ett cytokrom P (CYP) 450-enzymsubstrat och hämmar eller inducerar inte CYP 450-enzym.

Säkerhetsvärdering

I fas II- och fas III-studier med duration = 12 veckor har 3 784 patienter med typ 2-diabetes behandlats med vildagliptin, av vilka 2 264 har fått vildagliptin som monoterapi och 1 520  som kombinationsbehandling. Den rekommenderade dosen100 mg vildagliptin har administrerats till 2 682 patienter. 274 patienter har behandlats med vildagliptin i = 52 veckor.

De flesta biverkningarna i de kliniska studierna var lindriga och övergående, och krävde inte utsättande av behandlingen. Inget samband sågs mellan biverkningar och ålder, etnisk tillhörighet, exponeringstid eller daglig dos.

Kombination med metformin (n = 208)
Biverkningar som rapporterades var tremor, huvudvärk, yrsel (= 1/100, < 1/10), trötthet och illamående (= 1/1 000, < 1/100). Hypoglykemi rapporterades av 1 % av patienterna som behandlades med vildagliptin och metformin jämfört med 0,4 % för placebo och metformin.

Kombination med PPAR?-agonist (pioglitazon) (n = 158)
När vildagliptin kombinerades med pioglitazon 45 mg dagligen, sågs en högre frekvens av perifera ödem jämfört med pioglitazon i kombination med placebo (7,0 % / 2,5 %). Pioglitazon i kombination med vildagliptin 50 respektive 100 mg dagligen resulterade i 1,5 respektive 2,7 kg viktökning jämfört med 1,4 kg för pioglitazon och placebo. Huvudvärk och asteni rapporterades som mindre vanliga biverkningar(= 1/1 000, < 1/100). Hypoglykemi rapporterades av 0,6 % av patienterna som behandlades med vildagliptin och pioglitazon jämfört med 1,9 % för placebo och pioglitazon.

Kombination med sulfonylurea (n = 170)
Tremor, huvudvärk, yrsel, asteni (= 1/100, < 1/10), obstipation (= 1/1 000, < 1/100) och nasofaryngit (< 1/10 000) var biverkningar som rapporterades när vildagliptin kombinerades med glimepirid. Hypoglykemi rapporterades av 1,2 % av patienterna som behandlades med vildagliptin 50 mg och glimepirid jämfört med 0,6 % för placebo och glimepirid.

I kontrollerade monoterapistudier pågående i upp till ett år, var förekomsten av förhöjda värden på ALAT eller ASAT > 3 gånger övre normalgränsen 0,2 %; 0,3% och 0,2 % för vildagliptin 50 mg en gång dagligen, vildagliptin 50 mg två gånger dagligen respektive övriga läkemedel inklusive placebo. Dessa förhöjda transaminaser var generellt asymtomatiska, av icke-progressiv natur och inte förknippade med gallstas eller gulsot, men enstaka fall av leverfunktionsnedsättning (inklusive hepatit) har rapporterats.

Leverfunktionstester ska utföras före behandlingsstart, var tredje månad under det första året och därefter regelbundet enligt klinisk praxis. Patienter som utvecklar förhöjda levervärden ska monitoreras med täta kontroller av leverfunktionen tills värdena normaliserats. Om förhöjda värden på ALAT eller ASAT > 3 gånger övre normalgränsen kvarstår, rekommenderas att vildaliptin utsätts. Patienter som utvecklar gulsot eller tecken på leverfunktionsnedsättning ska avbryta behandlingen. Behandlingen ska inte återinsättas när levervärdena har normaliserats.

Vildagliptin rekommenderas inte till patienter med leverfunktionsnedsättning eller till patienter med förhöjda värden på ALAT eller ASAT > 3 gånger övre normalgränsen före behandlingsstart.

Erfarenheten från patienter med måttligt till gravt nedsatt njurfunktion eller patienter med terminal njurinsufficiens som får hemodialys är begränsad. Användning av Galvus rekommenderas därför inte till dessa patienter. Erfarenheten från användning av vildagliptin till patienter med kronisk hjärtinsufficiens enligt NewYork Heart Association (NYHA)-funktionsklass I–II är begränsad, och försiktighet skall därför iakttas vid användning av vildagliptin till dessa patienter. Erfarenhet från användning av vildagliptin i kliniska prövningar på patienter i NYHA-funktionsklass III–IV saknas och användning av vildagliptin rekommenderas därför inte till dessa patienter.

Hudlesioner med blåsor och sår har rapporterats på extremiteter hos apor i prekliniska toxikologistudier. Trots att hudlesioner inte kunde ses i någon ökad grad i kliniska studier är erfarenheten av hudkomplikationer hos diabetespatienter begränsad. Därför rekommenderas övervakning i samband med rutinvård för att upptäcka blåsor och sår.

Planerad/pågående säkerhetsuppföljning

Novartis har förbundit sig att efter godkännandet studera effekt och säkerhet i patienter med njur- respektive hjärtsvikt samt att ytterligare undersöka mekanismen bakom de hudbiverkningar som sågs i apstudierna. Dessutom kommer användningen av Galvus att följas i en stor kohortstudie.

Litteratur

1. Av företaget inskickad litteratur
2. EPAR (European Public Assessment Report)