Firmagon är en gonadotropinfrisättande hormon (GnRH)-antagonist indicerad för behandling av vuxna män med avancerad hormonberoende prostatacancer.Tryckt version: Information från Läkemedelsverket 2011;22(4).
GnRH-antagonist vid medicinsk kastration
Vid medicinsk kastration har tidigare använts gonadotropin releasing hormon (GnRH)-analoger men sedan 2009 och 2010 har även GnRH-antagonister blivit godkända. Skillnaden i verkningsmekanism märks under den intiala fasen där antagonister blockerar GnRH-receptorn med sänkta nivåer av follikelstimulerande (FSH) och luteiniserande hormoner (LH) (Figur 1). Avsaknaden av FSH/LH ger minskad testosteronproduktion och kastrationsnivåer uppnås inom tre till fem dagar. Detta skiljer sig mot GnRH-analoger som initialt ger en frisättning av FSH/LH och därmed en testosteronökning som behöver kompenseras med anti-testosteronbehandling (Figur 2). GnRH-analogers kastrationseffekt uppnås först efter 30 dagar.
Figur 1. Direkt vid behandling med GnRH-antagonist blockeras hypofys-gonadaxeln med minskad testosteronproduktion som följd.
Figur 2. Initialt vid behandling med GnRH-analog erhålls en stimulering via hypofys-gonadaxeln med en testosteronstegring som följd varför man behöver testosteronblockerande behandling under 30 dagar.
Sammanfattning av kliniska studier
Effekt
Degarelix är en syntetisk dekapeptid (GnRH-antagonist). Firmagon 240 mg ges som subkutan injektion (sc) Dag 1 följt av underhållsdos 80 mg månatligen. Efter sc injektion ger Firmagon en snabb minskning i koncentration av luteiniseringshormon (LH) och follikelstimulerande hormon (FSH) i serum, och följaktligen en minskning av testosteron.
Godkännandet av Firmagon baseras på en öppen randomiserad, aktiv jämförelsestudie (CS21) som dokumenterat hur effektivt Firmagon är för att undertrycka serumtestosteron. Patienterna randomiserades antingen till behandling med Firmagon 240/80 mg sc, Firmagon 240/160 mg sc eller GnRH-agonist (leuprorelin 7,5 mg) intramuskulärt.
Med Firmagon uppnåddes kastrationsvärden (< 50 ng/dL) snabbare än Leuprorelin. Andel av utvärderbara patienter som nått kastrationsnivåer av serumtestosteron visas i Tabell I.
Tabell I.
|
|
Studie CS21 |
|
|
Degarelix 240/80 mg (n = 207) |
Degarelix 240/160 mg (n = 202) |
Leuprorelin 7,5 mg (n = 201) |
|
Dag 1 |
52 % |
44 % |
0 % |
|
Dag 3 |
96 % |
96 % |
0 % |
|
Dag 7 |
99 % |
99 % |
1 % |
|
Dag 14 |
99 % |
99 % |
18 % |
|
Dag 28 |
100 % |
99 % |
100 % |
En patient behandlad med Firmagon 240/160 mg noterade en ökning av serumtestosteron (definierat som 15 % från utgångsvärdet). Ingen ”surge” noterades för Firmagon 240/80 mg. Bristande effekt definierades som ett testosteronvärde > 100 ng/dL eller två konsekutiva testosteronvärden > 50 ng/dL tagna med 28 dagars mellanrum. Procentuell andel av patienter som uppnår och behåller kastrationsnivå av serumtestosteron från dag 29 till dag 364 visas i Tabell II.
Tabell II.
Säkerhet
I säkerhetsanalysen inkluderades 1 836 patienter med prostatacancer som behandlats med Firmagon.
Den vanligaste behandlingsrelaterade biverkan är lokala reaktioner på injektionsstället där smärta (28 %), rodnad (17 %), svullnad (6 %), induration (4 %) och nodulus (3 %) noteras i samband med Firmagon 240/80 mg. Störst andel reagerar efter initialdosen.
Ett fåtal patienter (< 1 %) som deltagit i kliniska studier med Firmagon har avslutat behandling på grund av förhöjningar i transaminasvärden. Patienter med kända eller misstänkta leverrubbningar har inte inkluderats i kliniska långtidsstudier med degarelix.
Då medicinsk kastrationsbehandling kan orsaka förlängning av QT-intervallet på EKG måste förskrivaren noga väga riskerna med behandling mot nyttan till patienter med QTc-värden vid baslinjen > 450 millisekunder (t ex vid medfödd QT-förlängning), samt patienter som behandlas med Klass Ia-antiarytmika eller Klass III-antiarytmika.
Inga fall av allvarlig allergisk reaktion noterades under Firmagonbehandling.
I övrigt överensstämde biverkningarna med dem som kan förväntas hos prostatacancerpatienter som genomgått medicinsk kastration och som också har andra sjukdomar.
Läkemedelsverkets värdering
Firmagon är det första läkemedlet med GnRH-antagonisteffekt som godkänts i Europa. Till skillnaden mot GnRH-agonister erhålls en snabb kastrationseffekt och avsaknad av s.k. flare-effekt. Nyttan med behandlingen bedöms störst hos gruppen hormonnaiva patienter med symtomgivande metastaserad prostatacancer där man snabbt vill initiera behandling och undvika flare-fenomen (ökade symtom på grund av ökning av serumtestosteron orsakad av GnRH-analogers initiala effekt).
Kirurgisk orkidektomi är fortfarande det behandlingsalternativ som ger den snabbaste kastrationseffekten och skall användas vid akuta tillstånd av medullapåverkan orsakad av hormonnaiv prostatacancer.
Firmagon är godkänt för medicinsk kastrationsbehandling men befintliga studier är begränsade i uppföljning och varken effekter eller risker har karaktäriserats vid behandling som överstiger ett år.
Indikation och dosering
Firmagon är en gonadotropinfrisättande hormon (GnRH)-antagonist indicerad för behandling av vuxna män med avancerad hormonberoende prostatacancer.
Firmagon ges med initialdos 240 mg administrerat som två subkutana injektioner om vardera 120 mg och underhållsdos ges en månad efter initialdosen och månatligen med 80 mg administrerat som en subkutan injektion.
Litteratur
Resultat och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet.
1. EPAR (Central procedur) (http://www.ema.europa.eu).