Ellaone (ulipristalacetat)

Sammanfattning

Ellaone, ulipristalacetat, är ett nytt akutpreventivmedel som skall tas som engångsdos inom 120 timmar efter ett oskyddat samlag. Med akutpreventivmedel menas en preventivmetod som används efter ett oskyddat samlag för att förhindra uppkomsten av en graviditet. Ulipristalacetat är en selektiv progesteronreceptormodulerare vars verkningsmekanism beror på när i menstruationscykeln behandlingen ges. Således förhindrades ägglossningen när 50–100 mg ulipristalacetat gavs i follikelfas medan endometriets mognad fördröjdes om samma dos gavs efter ägglossningen.

Effektiviteten som akutpreventivmedel utvärderades i tre kliniska prövningar. Två av dessa var randomiserade dubbelblinda studier. I den ena jämfördes ulipristalacetat med levonorgestrel och avsåg användning upp till 72 timmar efter ett oskyddat samlag. Studien visade att ulipristalacetat var minst lika effektivt som levonorgestrel att förhindra graviditet. I den andra studien jämfördes olika doser av ulipristalacetat upp till 72 timmar efter ett oskyddat samlag och studien visade att den högre dosen (50 mg) ulipristalacetat var signifikant mer effektiv än den lägre dosen (10 mg).

Den tredje prövningen var en öppen studie med den slutligen fastställda dosen och avsåg användning från 48 till 120 timmar efter oskyddat samlag. Syftet med studien var att visa att det observerade graviditetstalet efter behandling var signifikant lägre än det förväntade (utan preventivmetod). Beräkningarna av förväntat antal graviditeter baserades på graviditetsrisk i olika delar av menstruationscykeln och förutsatte att endast kvinnor med exakta uppgifter om menstruationsdata och tidpunkt för det oskyddade samlaget ingick i studien. I studien kunde resultaten från 1 241 behandlade kvinnor upp till 35 års ålder analyseras. Totalt inträffade 26 graviditeter mot 69 förväntade, en statistiskt signifikant skillnad (95 % konfidensintervall 1,41–3,10), vilket innebär att andelen förhindrade graviditeter var 62 % (95 % KI 42–76).

Biverkningar, bland annat i form av huvudvärk, illamående och buksmärta, rapporterades av fler än 60 %, i de allra flesta fallen av mild till måttlig och övergående karaktär. De flesta fick sin första menstruation efter behandling på förväntad tid medan vissa kvinnor rapporterade en försenad mensblödning och ett fåtal rapporterade en för tidig blödning efter behandling.

Läkemedelsverkets värdering

Ellaone är ett nytt akutpreventivmedel som kan tas upp till 120 timmar efter ett oskyddat samlag. Den preventiva effekten upp till 72 timmar efter oskyddat samlag är jämförbar med gestagenbaserade akutpreventivmedel. Eftersom Ellaone kan tas upp till 120 timmar efter oskyddat samlag är det ett värdefullt tillskott.

Verksam beståndsdel

Ulipristal

Ulipristalacetat är en selektiv progesteronreceptormodulerare som binder till progesteron- och glukokortikoidreceptorn, men har obetydlig affinitet till androgenreceptorn och ingen affinitet till östrogen- och mineralkortikoidreceptorn.

Kemiskt namn:

17-Acetyloxi-11β-[4-(dimetylamino)fenyl]-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion

Ulipristalacetat

Indikationer

Akutpreventivmedel för användning inom 120 timmar (fem dygn) efter oskyddat samlag eller efter misslyckad preventivmedelsanvändning.

Dosering

Behandlingen består av en tablett som ska tas oralt så snart som möjligt och inte senare än 120 timmar (fem dygn) efter oskyddat samlag eller efter misslyckad preventivmedelsanvändning.

Klinik

Bakgrund

Med akutpreventivmedel menas en metod som används efter ett oskyddat samlag för att förhindra uppkomsten av en graviditet. Sannolikheten att bli gravid efter ett enstaka oskyddat samlag beror på när i menscykeln det sker och är störst dagarna strax före ägglossningen. Oönskad graviditet kan inträffa efter ett oskyddat samlag eller efter misslyckande med en etablerad preventivmetod, till exempel sprucken kondom eller glömda p-piller. Kvinnor som utsatts för våldtäkt har också behov av en akut preventivmetod. Bland de metoder som används idag finns gestagenet levonorgestrel i engångsdos (1,5 mg) upp till 72 timmar efter oskyddat samlag samt insättning av en kopparspiral inom cirka fem dygn. Levonorgestrel kan tas av de allra flesta som behöver akutpreventivmedel medan kopparspiral inte är en lämplig metod för vissa kvinnor.

Klinisk effekt

Ulipristalacetat har olika effekter beroende på när i menstruationscykeln behandlingen ges. Således förhindrades follikeltillväxt och ägglossning när 50–100 mg omikroniserat ulipristalacetat gavs som engångsdos mitt i follikelfasen medan endometriets mognad fördröjdes när samma dos gavs efter ägglossningen i tidig lutealfas. När ulipristalacetat gavs som engångsdos mitt i lutealfasen inträffade en för tidig blödning hos vissa, speciellt efter den högsta dosen på 200 mg omikroniserat ulipristalacetat, mindre ofta efter lägre doser. När ulipristalacetat gavs kontinuerligt under tre månader uppnåddes anovulation hos cirka 80 % av de kvinnor som fått en daglig dos på 5–10 mg.

Ellaones effektivitet som akutpreventivmedel utvärderades i tre kliniska prövningar. Till en början testades omikroniserat ulipristalacetat medan mikroniserat ulipristalacetat gavs i den pivotala kliniska fas III-studien, och, baserat på jämförande farmakokinetiska data, bedömdes 50 mg omikroniserat ulipristalacetat motsvara 30 mg mikroniserat ulipristalacetat, vilket blev den slutliga beredningen/dosen.

Som utfallsmått i studierna beräknades graviditetstalet som procent gravida av alla behandlade. Dessutom beräknades effektiviteten såsom andel förhindrade graviditeter (”prevented fraction”) genom att antalet observerade graviditeter dividerades med antalet förväntade graviditeter, baserat på tidigare noggranna beräkningar av graviditetsrisk på olika dagar i menstruationscykeln (Wilcox AJ, et al, 1995; Trussell J et al, 1998; Wilcox AJ et al 2001; Trussell J et al, 2003). Dessa beräkningar förutsatte att endast kvinnor med exakta uppgifter om menstruationsdata och tidpunkt för det oskyddade samlaget ingick i studierna.

Två av de kliniska prövningarna var randomiserade dubbelblinda studier. I den ena jämfördes 50 mg omikroniserat ulipristalacetat med 1,5 mg levonorgestrel och avsåg användning upp till 72 timmar efter ett oskyddat samlag. Studien visade att ulipristalacetat var minst lika effektivt som levonorgestrel (Tabell I). När effekten analyserades efter intervall från oskyddat samlag till behandling fanns en tendens att ulipristalacetat var mer effektivt efter längre tidsintervall, men denna skillnad var inte statistiskt signifikant (Tabell II).

Tabell I. Graviditetstal och 95 % konfidensintervall efter 50 mg omikroniserat ulipristalacetat eller 1,5 mg levonorgestrel givet inom 72 timmar efter oskyddat samlag. I utvärderingen exkluderades kvinnor som var gravida före behandling samt de som tagit mer än en akutpreventivmetod (studie HRA2914-507).

Tabell II. Andel förhindrade graviditeter efter intervall från oskyddat samlag till behandling med 50 mg omikroniserat ulipristalacetat (uli) eller 1,5 mg levonorgestrel (levo) (studie HRA2914-507)

I den andra kliniska studien jämfördes 50 mg omikroniserat ulipristalacetat med 10 mg mikroniserat ulipristalacetat givet upp till 72 timmar efter ett oskyddat samlag. Initialt ingick även en grupp som fick 10 mg omikroniserat ulipristalacetat men den delen av studien avbröts i förtid på grund av oacceptabelt högt antal graviditeter. Bland 203 behandlade kvinnor inträffade elva graviditeter, det vill säga 5,4 % (95 % konfidensintervall 2,7–9,5). Resultaten visade att 50 mg omikroniserat ulipristalacetat var mera effektivt än 10 mg mikroniserat ulipristalacetat (Tabell III).

Tabell III. Graviditetstal och andel förhindrade graviditeter med 50 mg omikroniserat eller 10 mg mikroniserat ulipristalacetat inom 72 timmar efter ett oskyddat samlag (studie HRA2914-508).

Den tredje, pivotala prövningen var en öppen studie med 30 mg mikroniserat ulipristalacetat och avsåg användning från 48 timmar upp till 120 timmar efter oskyddat samlag. Eftersom det bedömdes oetiskt att ha en placebogrupp eller en grupp som skulle randomiseras till ett läkemedel med förväntat svag eller ingen effekt om det gavs senare än 72 timmar efter oskyddat samlag, beräknades antal förväntade graviditeter om ingen preventivmetod hade använts, baserat på uppgivna data. Syftet med studien var att visa att det observerade graviditetstalet efter behandling var signifikant lägre än det förväntade (utan preventivmetod). Primärt effektmått var andel observerade graviditeter och som sekundärt effektmått beräknades andel förhindrade graviditeter.

Av de 1623 kvinnor som enrollerades i studien, fick 1 533 behandling och utgjorde ITT-populationen. Av dessa kunde utfallet hos 1 241 kvinnor under 35 års ålder utvärderas och dessa utgjorde den modifierade ITT-population (mITT) för primär effektanalys (Tabell IV).

Tabell IV. Kvinnor som ingick i studie HRA2914-509.

Tabell V. Observerat och förväntat graviditetstal. (mITT; studie HRA2914-509)

Tabell VI. Graviditeter per 24-timmarsintervall från 48 till 120 timmar mellan oskyddat samlag och behandling med 30 mg ulipristalacetat (mITT; studie HRA2914-509)

Tabell VII. Andel förhindrade graviditeter av 30 mg ulipristalacetat givet 48–120 timmar efter ett enstaka oskyddat samlag (mITT; studie HRA2914-509).

Studien, som genomfördes på kvinnor med säkra uppgifter både om menstruationsdata och tidpunkt för sexuell aktivitet, visade att 30 mg ulipristalacetat givet som engångsdos inom 120 timmar efter ett enstaka oskyddat samlag ger ett skydd som var signifikant bättre än om ingen preventivmetod hade använts och som innebär att cirka 62 % av graviditeter som annars skulle ha uppkommit förhindras. Denna preventiva effekt bedöms som kliniskt betydelsefull.

Efter att Ellaone godkänts, har ytterligare en studie genomförts i vilken kvinnor randomiserades till antingen 30 mg ulipristalacetat eller till 1,5 mg levonorgestrel inom 120 timmar efter oskyddat samlag (Glasier AF, 2010). Studiedata har inte granskats av Läkemedelsverket men av publikationen framgår att graviditet uppstod bland 15 av 941 (1,6 %) kvinnor som fått ulipristalacetat och hos 25 av 958 (2,6 %) som fått levonorgestrel. Odds ratio (95 % konfidensintervall) blev 0,57 (0,29–1,09) och bekräftar tidigare resultat vad gäller Ellaone.  

Klinisk säkerhet

I fas III-studien rapporterade 61,4 % av kvinnorna minst en biverkan, varav huvudvärk (17,5 %), illamående (12,2 %) och buksmärta (11,7 %) utgjorde de vanligaste. Kräkning rapporterades av 2 %. I de allra flesta fallen (89,1 %) rörde det sig om ett symtom av mild till måttlig intensitet. 

I de två fas II-studierna var förekomst och typ av biverkan likartad i de olika behandlingsgrupperna. Minst en biverkan rapporterades av 73 % av kvinnorna i gruppen som fick 10 mg omikroniserat ulipristalacetat, av 79 % i gruppen som fick 10 mg mikroniserat ulipristalacetat, av 77 % i gruppen som fick 50 mg omikroniserat ulipristalacetat och av 76 % av kvinnor som fått levonorgestrel.
I fas III-studien rapporterade majoriteten av kvinnorna att första menstruationen efter behandlingen kom på förväntad tid. En mindre andel (7 %) kvinnor rapporterade dock en förkortad cykel med mens en till två veckor tidigare än förväntat. En förlängning av cykeln med mer än sju dagar rapporterades av 19,2 % och 5,1 % rapporterade en förlängning med mer än 20 dagar. Spotting efter behandlingen rapporterades av 8,7 % av kvinnorna.

Data avseende effekter på graviditet är begränsade. Av de 29 kvinnor i fas III-studien som blev gravida, valde 16 att avbryta graviditeten, uppgift saknas om en graviditet, sex rapporterade spontan abort och sex valde att fortsätta sin graviditet, men uppgifter om utfall av dessa graviditeter saknas ännu. Bland kvinnor i tidigare studier av olika doser ulipristalacetat som blivit eller varit gravida – och således eventuellt exponerats under tidig graviditet – finns uppgift om tre fullföljda graviditeter som resulterat i tre friska barn, 30 graviditeter som avbrutits, tre graviditeter som resulterat i spontan abort och i sju fall saknas uppgift om graviditetsutfall.

Uppföljning av säkerheten (riskhanteringsplan)

Ovarialcystor observerades i ett litet antal fall och hos tre kvinnor försvann inte cystan spontant. Det går inte att vare sig fastställa eller utesluta ett samband mellan behandling med ulipristalacetat och ovarialcysta, varför övervakning av förekomst av ovarialcysta ingår i den riskhanteringsplan, som företaget ålagts.
Även uppföljning av graviditeter ingår i riskhanteringsplanen. Som ett led i detta har företaget ålagts att inrätta ett register till vilket graviditetsexponering med ulipristalacetat enkelt skall kunna anmälas. I riskhanteringsplanen ingår dessutom bland annat en farmakokinetisk studie av ulipristalacetat hos kvinnor som ammar, inkluderande analys av ulipristalacetat i bröstmjölk, samt övervakning av förskrivning av Ellaone utanför indikationsområdet (off-label).

Farmakodynamik och farmakokinetik

Ulipristalacetat är en substans med mycket begränsad löslighet i vatten och en mikroniserad produkt har därför utvecklats. Efter oral tillförsel av dosen 30 mg uppnås maximal koncentration i plasma efter cirka en timme (0,5–2,0 timmar). Om ulipristalacetat tas tillsammans med en frukost med högt fettinnehåll sker en långsammare absorption (ca 45 % lägre Cmax samt fördröjt Tmax från en median på 0,75 timmar till 3 timmar) och 25 % högre medelvärde för AUC0-∞ jämfört med vid administrering i fastande tillstånd. Motsvarande resultat erhölls för ulipristalacetats aktiva metabolit.

Absorptionen av ulipristalacetat är pH-beroende och kan minska i situationer med förhöjt pH-värde i magsäcken, oavsett höjningens orsak. Samtidig administrering av läkemedel som höjer pH-värdet i magsäcken (t.ex. protonpumpshämmare, antacida och H2-receptorantagonister) kan minska plasmakoncentrationen av ulipristalacetat och minska dess effekt. Samtidig användning rekommenderas därför inte.

Ulipristalacetat elimineras främst via metabolism till mono-demetylerade, di-demetylerade och hydroxylerade metaboliter. Den mono-demetylerade metaboliten är farmakologiskt aktiv. In vitro-data tyder på att denna metabolisering huvudsakligen medieras av CYP3A4 och i liten utsträckning av CYP1A2 och CYP2D6. Den terminala halveringstiden för ulipristalacetat i plasma efter en dos på 30 mg är cirka 32 timmar. Inga specifika läkemedelsinteraktionsstudier in vivo har genomförts. Läkemedel som inducerar respektive hämmar CYP3A4 kan förväntas medföra minskade respektive ökade koncentrationer av ulipristalacetat och hos en kvinna som behandlas med CYP3A4-inducerare kan en minskad effekt av Ellaone förväntas.

Inga farmakokinetiska studier av ulipristalacetat har utförts hos kvinnor med nedsatt njur- eller leverfunktion.

Litteratur

1. EPAR (http://www.ema.europa.eu). Resultat och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet. Nedanstående publicerade referenser har inte granskats av Läkemedelsverket.

2. Trussell J, Rodriguez G, Ellertson C. New estimates of the effectiveness of the Yuzpe regimen of emergency contraception. Contraception 1998;57:363–9.

3. Trussell J, Ellertson C, von Hertzen H et al. Estimating the effectiveness of emergency contraceptive pills. Contraception 2003;67:259–265.

4. Wilcox AJ, Weinberg CR, Baird DD. Timing of sexual intercourse in relation to ovulation. Effects on the probability of conception, survival of the pregnancy, and sex of the baby. N Engl J Med 1995;333:1517–21.

5. Wilcox AJ, Dunson D, Baird DD. The timing of the "fertile window" in the menstrual cycle: day specific estimates from a prospective study. BMJ, 2001;322:617.

6. Creinin MD, Schlaff W, Archer DF, et al. Progesterone receptor modulator for emergency contraception: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol 2006;108:1089–97

7. Fine P, Mathé H, Ginde S, et al. Ulipristal acetate taken 48–120 hours after intercourse for emergency contraception. Obstet Gynecol 2010;115:257–63.

8. Glasier AF, Cameron ST, Fine PM, et al. Ulipristal acetate versus levonorgestrel for emergency contraception: a randomised non-inferiority trial and meta-analysis. Lancet 2010;375:555–62.