Efient (prasugrel)

Introduktion Efient och Brilique

Den initiala behandlingen av patienter med akut kranskärlssjukdom innefattar farmakoterapi i form av antikoagulantia samt tidiga invasiva åtgärder såsom PCI eller CABG. Trombocyter har en central roll i patogenesen och standardbehandling består i dag av en kombination av ASA och en tienopyridin, vanligen klopidogrel. Under det senaste året har två nya preparat inom denna grupp godkänts av den europeiska läkemedelsmyndigheten: prasugrel (Efient) och ticagrelor (Brilique). Båda läkemedlen förhindrar ADP-medierad trombocytaktivering. Behandling med prasugrel innebär en irreversibel hämning av trombocytaggregationen medan ticagrelor utövar sin effekt via en reversibel hämning. Båda läkemedlen har jämförts med klopidogrel i separata studier med liknande design. Effekten med avseende på förebyggande av aterotrombotiska händelser vid behandling av patienter med akut kranskärlssjukdom förefaller vara likvärdig för prasugrel och ticagrelor. De skillnader som ses vad gäller blödningsrisk samt för vissa effektmått måste tolkas med stor försiktighet med tanke på att ingen direkt jämförelse mellan preparaten finns tillgänglig. De godkända indikationerna för Brilique respektive Efient skiljer sig åt baserat på de patientpopulationer som inkluderades i studierna som låg till grund för godkännande.
Brilique är indicerat för prevention av aterotrombotiska händelser hos vuxna patienter med akut kranskärlssjukdom inklusive patienter som behandlas medicinskt och patienter som behandlas med perkutan koronarintervention (PCI) eller kranskärlskirurgi (CABG), medan indikationen för Efient endast omfattar patienter som genomgår primär eller fördröjd perkutan koronarintervention (PCI).

Sammanfattning

Efient (prasugrel) är en peroral irreversibel hämmare av ADP-inducerad trombocytaktivering och trombocytaggregation och tillhör samma läkemedelsklass, tienopyridiner, som klopidogrel och tiklopidin. Efient, i kombination med ASA, är godkänt som förebyggande behandling av aterotrombotiska händelser hos patienter som genomgått perkutan koronarintervention (PCI).

Effekt och säkerhet utvärderades framför allt i TRITON-studien vilken var en randomiserad, dubbelblind, multicenterstudie som inkluderade 13 619 patienter med instabil angina, icke-ST-höjningsinfarkt (UA/NSTEMI) eller ST-höjningsinfarkt (STEMI) som planerades genomgå PCI. Studien avsåg att visa att prasugrel var mer effektiv jämfört med klopidogrel med avseende på reduktion av kardiovaskulär död, icke-fatal hjärtinfarkt eller icke-fatal stroke. Sekundära effektmått inkluderade bland annat kardiovaskulär död, icke-fatal hjärtinfarkt eller icke-fatal stroke inom 30 respektive 90 dagar, behov av akut revaskularisering, totalmortalitet samt stenttrombos.

Studien visade att prasugrel, i jämförelse med klopidogrel, gav en statistiskt signifikant absolut riskreduktion på 2 % (relativ riskreduktion 20 %) av det sammansatta effektmåttet. Resultatet drevs framför allt av en reduktion av icke-fatala hjärtinfarkter. Skillnaden mellan behandlingarna sågs inom de första 24 timmarna efter PCI.

Vidare sågs en signifikant reduktion (cirka 50 %) av antalet stenttromboser i gruppen som behandlades med prasugrel beträffande både tidiga (< 30 dagar) och sena (≥ 30 dagar) trombotiseringar jämfört med klopidogrel.

I diabetespopulationen sågs en absolut riskreduktion på 4,4 % av det primära effektmåttet i gruppen som fick prasugrel jämfört med klopidogrel.
Icke blödningsrelaterade biverkningar förekom i likartad frekvens i de båda behandlingsgrupperna medan risken för blödningar (major och minor) var signifikant högre för prasugrel jämfört med klopidogrel (29,70 % vs 22,04 %), vilket även innefattade en ökad incidens av dödsfall på grund av blödning.

Ytterligare analyser visade att den högre förekomsten av blödningar huvudsakligen förklarades av en ökad blödningsrisk hos patienter med tidigare TIA eller stroke, patienter som väger < 60 kg samt patienter ≥ 75 år. Behandling av patienter med anamnes på TIA eller stroke är kontraindicerad och behandling av äldre patienter (≥ 75 år) rekommenderas ej. Patienter som väger < 60 kg bör behandlas med en lägre underhållsdos (5 mg) och denna dos rekommenderas också till äldre (≥ 75 år) patienter som efter värdering av riskerna bedöms ha stort behov av behandling med prasugrel.

Användning av prasugrel till övriga patienter med ökad risk för blödning bör endast övervägas då fördelen med prevention av ischemiska händelser bedöms uppväga risken för allvarlig blödning.

Prasugrel bör användas med försiktighet vid behandling av patienter med nedsatt njurfunktion och patienter med måttligt nedsatt leverfunktion på grund av begränsad erfarenhet. Gravt nedsatt leverfunktion utgör en kontraindikation.

I TRITON-studien hade patienter med tidigare TIA eller stroke en sämre effekt av prasugrel jämfört med klopidogrel samt även en högre incidens av stroke. Behandling av denna patientgrupp är kontraindicerad.

Då blödningsrisken över tid tenderade öka hos patienter som behandlades med prasugrel jämfört med klopidogrel, bör behandlingstiden begränsas till ett år.

Läkemedelsverkets värdering

Efient tillhör samma läkemedelsgrupp som klopidogrel (tienopyridiner) och hämmar irreversibelt ADP-inducerad trombocytaktivering och trombocytaggregation. Vid behandling av patienter med akut kranskärlssjukdom som genomgått PCI visade sig Efient vara mer effektivt jämfört med klopidogrel med avseende på förebyggande av aterotrombotiska händelser. En potentiell fördel jämfört med klopidogrel kan även vara den låga interaktionspotentialen. Dessa fördelar måste vägas mot den ökade blödningsrisken jämfört med klopidogrel. Denna risk kan dock begränsas genom att undvika behandling av patienter med en ökad blödningsrisk (t.ex. vikt < 60 kg, äldre > 75 år, anamnes på genomgången TIA eller stroke, nedsatt njur- eller leverfunktion). För övriga patienter med akut kranskärlssjukdom som genomgått PCI, bedöms Efient i kombination med ASA vara ett värdefullt behandlingsalternativ. Behandlingen bör dock inte pågå längre än ett år på grund av begränsad erfarenhet av långtidsbehandling samt indikationer på ökad blödningsrisk efter längre tids behandling.

Verksam beståndsdel

Prasugrel
 

Indikationer

Efient, givet tillsammans med acetylsalicylsyra (ASA), är indicerat för förebyggande behandling av aterotrombotiska händelser hos patienter med akuta koronara syndrom, dvs. instabil angina, icke-ST-höjningsinfarkt (UA/NSTEMI) eller ST-höjningsinfarkt (STEMI) som genomgår primär eller fördröjd perkutan koronarintervention (PCI).

Dosering

Behandlingen ska inledas med en laddningsdos på 60 mg och sedan fortsätta med 10 mg en gång om dagen. Patienter som tar Efient ska också ges ASA. Behandlingstid upp till tolv månader rekommenderas.

Klinik

Klinisk effekt

Tre kliniska studier utgjorde det huvudsakliga underlaget för godkännandet. Dessa sammanfattas i Tabell I.

Tabell I.

Dosresponsstudier

Valet av dos baserades på resultaten från två randomiserade studier (TAAD och TAAH). Studie TABL genomfördes parallellt med den pivotala studien (TRITON) för att jämföra säkerhet och farmakodynamik för prasugrel med en högre dos klopidogrel (600 mg/150 mg).

Studie TAAD

Detta var en 28dagar lång, fas I-studie, där fyra olika dosregimer (40 mg/5 mg; 40 mg/7,5 mg; 60 mg/10 mg och 60 mg/15 mg) jämfördes med klopidogrel. Studien inkluderade patienter med stabil arterioskleros (n = 101). Studien utvärderade prasugrels trombocytinhiberande förmåga med hjälp av standardaggregometri. Laddningsdoserna 40 och 60 mg prasugrel gav båda ett snabbare anslag och en signifikant kraftigare trombocythämning två till sex timmar efter administrering än 300 mg klopidogrel. Båda underhålldoserna 10 och 15 mg prasugrel ledde till kraftigare trombocythämning än 75 mg klopidogrel, dock sågs fler blödningar med 15 mg prasugrel. Trombocythämningen av prasugrel 5 och 7,5 mg skiljde sig inte från den som sågs efter 75 mg klopidogrel.

Studie TAAH

Detta var en 30 dagar lång, dubbelblind, randomiserad, multicenterstudie där tre olika dosregimer för prasugrel jämfördes med klopidogrel i standarddos (se Tabell I) med avseende på säkerhet mätt som icke-CABG associerade blödningar 30–35 dagar efter PCI.
Den totala observerade frekvensen blödningar var högre för individer som behandlats med prasugrel (29/650 individer, 4,5 %) än för dem som behandlats med klopidogrel (9/254 individer, 3,5 %), men skillnaden var inte statistiskt signifikant. Man kunde inte heller se några statistiskt signifikanta skillnader mellan grupperna som fått olika prasugreldoser.

Pivotal fas III-studie

Studie TAAL – ”TRITON”

Design
Denna pivotala studie var en randomiserad, dubbelblind, multicenterstudie med parallella grupper som antingen fick prasugrel eller aktiv kontroll (klopidogrel). Studiens syfte var att visa att prasugrel är överlägset klopidogrel vid behandling av patienter med ACS som behandlats med PCI, mätt som reduktion av det primära, sammansatta effektmåttet kardiovaskulär död, icke-fatal hjärtinfarkt eller icke-fatal stroke. Studien planerades att pågå till dess att 875 individer drabbats av någon av de händelser som ingick i effektmåttet. Medianuppföljningstiden beräknades bli minst tolv månader.
Studien inkluderade 13 619 patienter varav 6 820 randomiserades till prasugrel och 6 799 till klopidogrel. De viktigaste inklusionskriterierna var instabil angina och icke-ST-höjningsinfarkt (UA/NSTEMI, kliniskt definierade inom 72 timmar) och planerad PCI eller ST-höjningsinfarkt (STEMI ≤ 12 timmar sedan symtomdebut om primär PCI planerades eller inom 14 dagar sedan symtomdebut vid sekundär PCI). Exklusionskriterierna var omfattande och bland annat ingick ökad blödningsrisk, refraktär ventrikulär arytmi samt svår hjärtsvikt. Vid UA/NSTEMI gavs studieläkemedlen först efter det att diagnostisk angiografi genomförts medan det i STEMI-gruppen var tillåtet att ge studieläkemedel innan angiografin.
Patienterna behandlades med antingen prasugrel i laddningsdos 60 mg följt av en underhållsdos på 10 mg eller klopidogrel 300 mg följt av 75 mg. Patienterna erhöll även ASA (75 mg till 325 mg en gång dagligen).
Majoriteten av de inkluderade patienterna var män (75 %) och kaukasier. Medelåldern var 61 år och 13 % av patienterna var äldre än 75 år. Medelvikten var 83 kg. Majoriteten av patienterna hade hypertoni (64 %) och hyperlipidemi (56 %) och 23 % hade diabetes. Nästan alla genomgick den planerade PC-interventionen (99 %). Inga skillnader beträffande bakgrundsdata förelåg mellan grupperna.

Resultat

Behandling med prasugrel, i jämförelse med klopidogrel, resulterade i en statistiskt signifikant absolut riskreduktion på 2 % (relativ riskreduktion 20 %) av det sammansatta primära effektmåttet (kardiovaskulär död, icke-fatal myokardinfarkt eller icke-fatal stroke) i hela studiepopulationen efter en medianuppföljningstid på 14,5 månader. (Tabell ). Liknande utfall erhölls då patienter med UA/NSTEMI respektive STEMI analyserades separat.
Resultatet drevs framför allt av en reduktion av antalet icke-fatala hjärtinfarkter och skillnaden mellan behandlingarna var tydlig redan inom de första 24 timmarna efter PCI, talande för en effekt på tidiga händelser såsom hjärtinfarkt i anslutning till ingreppet. Inga skillnader förelåg för totalmortalitet.

Tabell II. Primär analys av TRITON: patienter med händelser som ingick i effektmåttet.

Statistiskt signifikanta effekter till prasugrels fördel sågs för sekundära effektmått som kardiovaskulär död, icke-fatal hjärtinfarkt eller icke-fatal stroke inom 30 respektive 90 dagar, behov av akut revaskularisering samt stenttrombos (se nedan).

Tabell III. Resultat sekundära effektmått.

Effekt i speciella patientgrupper

Stenttromboser

En signifikant reduktion (50 % relativ riskreduktion) av antalet stenttromboser sågs i gruppen som behandlades med prasugrel både beträffande tidiga (< 30 dagar) och sena (≥ 30 dagar) trombotiseringar jämfört med dem som fick klopidogrel. I gruppen som fick prasugrel sågs en signifikant reduktion av det primära utfallsmåttet både hos de patienter som behandlats med BMS (bare metal stent) (9,4 % prasugrel vs 11,6 % klopidogrel) och hos dem som fick minst en DES (drug-eluting stent) (8,7 % prasugrel vs 10,9 % klopidogrel). Incidensen av akut revaskularisering var också lägre i den prasugrelbehandlade gruppen.

Tidigare stroke/TIA

För patienter med tidigare TIA eller stroke tenderade det primära effektmåttet att utfalla till klopidogrels fördel (prasugrel 17,9 % vs klopidogrel 13,7; HR 1,38 CI 95 % (0,89, 2,1) p = 0,15).

Diabetes

I diabetespopulationen sågs en absolut riskreduktion på 4,4 % av det primära effektmåttet i gruppen som fick prasugrel jämfört med klopidogrel (prasugrel 11,4 % vs klopidogrel 15,8 %; HR 0,71 p = 0,001). Även de sekundära effektmåtten uppvisade en lägre incidens i gruppen diabetespatienter som fick prasugrel jämfört med klopidogrel.

Farmakodynamik och farmakokinetik

Farmakodynamik

Prasugrel är en hämmare av trombocytaktiveringen och trombocytaggregationen genom att dess aktiva metabolit irreversibelt binder sig till P2Y12-gruppen på trombocyternas adenosindifosfatreceptorer (ADP).

Efter en laddningsdos på 60 mg uppnås minst 50 % hämning av trombocytaggregationen efter en timme. Prasugrelmedierad hämning av trombocytaggregationen visar låg variabilitet mellan individer (12 %) och inom individer (9 %). Steady-state-hämning av trombocytaggregationen uppnås efter tre till fem dagars administrering av 10 mg underhållsdos av prasugrel som föregåtts av en 60 mg laddningsdos. Trombocytaggregationen återvände gradvis till utgångsvärdet inom sju till nio dagar efter behandling med en enstaka laddningsdos prasugrel på 60 mg, och efter fem dagar efter utsättande av underhållsdosen vid steady-state.

Farmakokinetiska egenskaper

Prasugrel är en ”prodrug” och metaboliseras snabbt in vivo till en aktiv metabolit och inaktiva metaboliter. Absorptionen och metabolismen av prasugrel är snabb med maximal plasmakoncentration av den aktiva metaboliten på cirka 30 minuter. Prasugrel kan administreras oberoende av måltid, men administrering av laddningsdosen av prasugrel vid fasta ger den snabbast insättande effekten.
Prasugrels aktiva metabolit binds i hög grad till serumalbumin. Prasugrel kan inte påvisas i plasma efter oral administrering. Det hydrolyseras snabbt i tarmen och omvandlas därefter till den aktiva metaboliten framför allt av CYP3A4 och CYP2B6 och i mindre grad av CYP2C9 och CYP2C19. Den aktiva metaboliten metaboliseras vidare till två inaktiva substanser genom S-metylering eller konjugering med cystein. Genetiska variationer i CYP3A5, CYP2B6, CYP2C9 eller CYP2C19 har i studier inte visats ha någon effekt på prasugrels farmakokinetik eller dess hämning av trombocytaggregationen.
Cirka 68 % av prasugreldosen utsöndras i urinen och 27 % i feces som inaktiva metaboliter. Den aktiva metaboliten har en eliminationshalveringstid på cirka 7,4 timmar (intervall 2 till 15 timmar).

Speciella grupper

Äldre: Hos mycket gamla patienter (≥ 75 år) var exponeringen av prasugrel 19 % högre jämfört med personer < 75 år. Prasugrel ska användas med försiktighet till patienter ≥ 75 år på grund av den potentiella risken för blödning i denna population.

Patienter med nedsatt leverfunktion: Ingen dosjustering krävs för patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion (Child Pugh klass A och B). Farmakokinetik och farmakodynamik av prasugrel hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion har inte undersökts och det får därför inte användas till dessa patienter.

Patienter med nedsatt njurfunktion: Ingen dosjustering krävs för patienter med nedsatt njurfunktion, inklusive patienter med terminal njursjukdom (ESRD).

Kroppsvikt: Den genomsnittliga exponeringen för den aktiva metaboliten av prasugrel är cirka 30 till 40 % högre hos friska försökspersoner och patienter med en kroppsvikt understigande 60 kg jämfört med personer som väger ≥ 60 kg. Prasugrel ska därför användas med försiktighet till patienter med en kroppsvikt understigande 60 kg på grund av blödningsrisken.

Interaktioner

Inga kliniskt relevanta interaktioner har kunnat påvisas vid specifika studier av samtidig administrering med acetylsalicylsyra, ketokonazol, rifampicin, atorvastatin, warfarin, heparin, bupropion eller digoxin. Under studierna utvärderades också effekten av rökning och alkohol, utan att några betydelsefulla interaktioner kunde påvisas.
Protonpumpshämmare kan möjligen leda till en långsammare omvandling av prasugrel till den aktiva metaboliten, även om graden av omvandling ej påverkas. Prasugrel kan därför ges tillsammans med protonpumpshämmare även om laddningsdosen ej bör ges samtidigt med PPI för att undvika en långsammare insättande effekt.

Säkerhet

Den kliniska säkerhetsvärderingen baseras huvudsakligen på den pivotala TRITON-studien i vilken 13 457 individer med akut koronarsyndrom som genomgått PCI behandlades med prasugrel (6 741 individer) eller klopidogrel (6 716 individer), givet tillsammans med acetylsalicylsyra i upp till 15 månader.
Säkerhetsdata finns även för 940 individer som deltagit i fyra mindre studier (TAAD, TAAH, TABL och TABR) samt för 975 individer från de kliniskt farmakologiska studierna. Något fler patienter i prasugrelgruppen avbröt behandlingen på grund av behandlingsrelaterade biverkningar än i klopidogrelgruppen (7,15 % vs 6,02 %). Avbrott i prasugrelgruppen berodde huvudsakligen på den högre incidensen av gastrointestinala blödningar och näsblödningar.

Blödningar

Behandlingsrelaterade blödningar klassificerades som TIMI Major-, TIMI Minor- och TIMI Minimal-blödningar (se Faktaruta). Majoriteten av de behandlingsrelaterade biverkningar utgjordes av blödningarna för vilka risken var signifikant högre för prasugrel jämfört med klopidogrel (29,7 % vs 22,0 % [p < 0,001]). Detta mönster var konsistent för alla typer av blödningar. Ingen skillnad i blödningsrisk sågs mellan UA/NSTEMI-gruppen och gruppen med STEMI. Blödningsrisken var jämförbar för patienter med STEMI oavsett om fibrinolytisk behandling givits eller ej.

Förekomsten av allvarliga blödningar (TIMI Major) var statistiskt signifikant högre i den prasugrelbehandlade gruppen (Tabell IV) och samma mönster sågs i subpopulationerna UA/NSTEMI och STEMI. Den högre förekomsten var relaterad till högre frekvens av gastrointestinala blödningar (prasugrel 0,93 % vs klopidogrel 0,64 %), blödning i samband med kirurgiska ingrepp (0,15 % vs 0,01 %) och icke specificerade blödningar (0,13 % vs 0,01 %). En högre incidens av retroperitoneala blödningar sågs hos patienter behandlade med prasugrel (0,21 % vs 0,12 %). Totalt inträffade 24 (0,36 %) blödningar med dödlig utgång i den prasugrelbehandlade gruppen jämfört med 6 (0,09 %) i den klopidogrelbehandlade gruppen. Spontana intrakraniella blödningar och gastrointestinala blödningar dominerade.

Tabell IV. Incidens av blödningar i den primära säkerhetsdatabasen.

Incidensen av blödningar var högre i den prasugrelbehandlade populationen under de tre första dagarna efter inledd behandling jämfört med klopidogrel. Efter tre dagar var skillnaden statistiskt signifikant och ytterligare separation mellan kurvorna sågs efter ett år. En multivariatanalys identifierade ett antal oberoende riskfaktorer för ökad risk för blödningar: vikt < 60 kg, ålder ≥ 75 år, anamnes på hypertoni, anamnes på tidigare TIA eller stroke samt användning av GPIIb/IIIa-hämmare. Baserat på farmakokinetiska data rekommenderas därför en halvering av underhållsdosen till 5 mg i dessa grupper. Effekt och säkerhet vid tillämpning av dessa rekommendationer måste dock konfirmeras i pågående kliniska studier. Efter ett års behandling ökar dock risken för blödning i prasugrelgruppen även i den identifierade lågriskpopulationen varför behandling med prasugrel bör begränsas till ett år.

Icke-blödningsrelaterde biverkningar

I den primära säkerhetsdatabasen rapporterade 80 % av patienterna i både prasugrel- och klopidogrelgrupperna behandlingsrelaterade biverkningar. Inga skillnader sågs mellan grupperna med avseende på kliniskt viktiga biverkningar såsom trombocytopeni, torsade de pointes/QT-förlängning, allergiska reaktioner eller störd leverfunktion. Coloncancer var en ovanlig behandlingsrelaterad biverkan som rapporterades oftare i samband med prasugrelbehandling (0,17 % för prasugrel och 0,03 % för klopidogrel, p = 0,013). Av de 19 rapporterade fallen i prasugrelgruppen diagnostiserades tio i samband med utredning av gastrointestinal blödning. Mot denna bakgrund drogs slutsatsen att diagnosen coloncancer ställdes oftare i prasugrelgruppen på grund av den ökade blödningsbenägenheten.

Säkerhet i speciella grupper

Ålder

Totalt 901 individer i prasugrelgruppen och 908 individer i klopidogrelgruppen var ≥ 75 år. I båda behandlingsgrupperna var det dubbelt så många individer som drabbades av major- eller minor-blödningar (prasugrel 8,98 %, klopidogrel 6,94 %) eller livshotande blödningar (prasugrel 2,58 %, klopidogrel 1,57 %) jämfört med patienter < 75 år. Bland prasugrelbehandlade patienter ≥ 75 år, var det dubbelt så många som drabbades av stroke jämfört med de klopidogrelbehandlade (2,89 % vs 1,43 %).

Tidigare TIA eller stroke

Totalt 262 individer i prasugrelgruppen och 256 i klopidogrelgruppen hade anamnes på tidigare TIA eller stroke. I dessa grupper hade prasugrelbehandlade patienter en signifikant högre incidens av stroke jämfört med klopidogrel (17/262 [6,49 %] vs 3/256 [1,17 %], p < 0,001). Det övervägande antalet stroke var icke-fatala. Samma mönster sågs i båda subgrupperna (UA/NSTEMI och STEMI).
Prasugrel är därför kontraindicerat till patienter med tidigare TIA/stroke.

Etnicitet

Exponeringen för prasugrels aktiva metabolit var cirka 40 % högre i individer med asiatisk bakgrund. Detta verkar till största delen bero på skillnad i kroppsvikt mellan asiater och kaukasier. Antalet blödningar i den icke-kaukasiska gruppen var så få att inga jämförelser kan göras. I väntan på ytterligare data bör prasugrel användas med försiktighet till patienter med asiatisk bakgrund.

Litteratur

1. Av företaget insänd litteratur
2. EPAR
(http://www.emea.europa.eu/humandocs/Humans/EPAR/
efient/efient.htm)