Edurant (rilpivirin)

Indikation

Rilpivirin är avsett för behandling av vuxna patienter med HIV-1-infektion som inte tidigare har behandlats med antiretrovirala läkemedel och med en virusmängd ≤ 100 000  kopior/mL.

Dosering

Rekommenderad dos av rilpivirin är en tablett à 25 mg en gång dagligen, alltid tillsammans med måltid. Fastande intag, liksom samadminstrering med protonpumpshämmare eller inducerande läkemedel medför sänkta koncentrationer av rilpivirin och risk för behandlingssvikt.

Sammanfattning

Rilpivirin, en icke-nukleosid omvänd transkriptashämmare (NNRTI), har visat effekt i tidigare obehandlade HIV-1-infekterade patienter. De två pivotala studierna C209 (ECHO, 690 patienter) och C215 (THRIVE, 678 patienter) jämförde rilpivirin med efavirenz (blindat), båda givna med 2 NRTI. Sammantaget erhöll cirka 80 % tenofovir/emtricitabin, cirka 15 % zidovudin/lamivudin och 5 % abakavir/lamivudin.

Utfallet var liknande med de två behandlingarna, och rilpivirin nådde kriteriet att vara lika bra (non-inferior) som efavirenz (respons cirka 80 %) i vardera studien för sig. Andelen patienter som avbröt på grund av biverkningar var högre med efavirenz, medan andelen med virologisk svikt var högre med rilpivirin. Sistnämnda drevs av patienter med hög basal virusmängd. För patienter med > 100 000 HIV-RNA-kopior innan behandlingsstart var virologisk svikt med följande resistensutveckling mot NNRTI- respektive NRTI-regimen betydligt mer frekvent med rilpivirin än med efavirenz. Rilpivirin har därför fått en begränsad indikation som innefattar behandlingsnaiva patienter med virusmängd < 100 000 kopior/mL. För denna grupp var effekten övertygande (respons cirka 90 %) och sviktfrekvensen likvärdig med den som erhölls med efavirenzbaserad behandling.

Vid resistensutveckling mot rilpivirin ses vanligen även korsresistens mot övriga godkända NNRTI-preparat. Aktuell lista på rilpivirinassocierade mutationer, framtagen på basis av in vitro- och in vivo-data, kan bara användas för bedömning av patienter utan tidigare svikt på NNRTI-baserad behandling, eftersom endast denna patientpopulation är studerad. Liksom för andra läkemedel rekommenderas att behandling med rilpivirin föregås av genotypisk resistensbestämning.

Biverkningsprofilen är gynnsam. Biverkningar som är typiska för NNRTI-klassen (t.ex. utslag, CNS-biverkningar, leverpåverkan) sågs i låg frekvens och någon relevant metabol påverkan ses inte.

Dosvalet (25 mg dagligen) var ett resultat av oönskade QT-effekter med doser om 75 mg och högre. Effektmässigt är denna dos på gränsen till suboptimal. Det är därför av stor vikt att man följer rekommendationen avseende intag med måltid (40 % lägre exponering fastande) och undviker läkemedel som signifikant sänker exponeringen av rilpivirin (t.ex. protonpumpshämmare och diverse inducerande läkemedel).

En kombinationsprodukt innehållande rilpivirin/tenofovir/emtricitabin (Eviplera, Gilead Sciences) har godkänts parallellt och finns också tillgänglig.

Läkemedelsverkets värdering

Rilpivirin har visat övertygande effekt hos behandlingsnaiva patienter med virusmängd < 100 000 kopior. För dessa patienter kan rilpivirin vara ett värdefullt tillskott, då tablettbördan är minimal och biverkningsprofilen gynnsam.

Verksam beståndsdel

Den verksamma beståndsdelen är rilpivirin, som hydroklorid, bild nedan.

Farmakokinetik

Absorption

Maximal plasmakoncentration nås efter cirka fyra timmar. I avsaknad av intravenös beredning är biotillgängligheten inte klarlagd. Absorptionen av rilpivirin påverkas påtagligt av samtidigt födointag och minskar med ökande pH.

- Vid intag fastande blir exponeringen (C_max och AUC) drygt 40 % lägre än vid intag med måltid. Effekten erhålls både för måltid med högt och moderat fettinnehåll. Proteindrink medför däremot inte något ökat upptag. Rilpivirin ska alltid ges tillsammans med måltid för att säkerställa ett adekvat upptag.

- Protonpumpshämmare medför en kraftig sänkt exponering (drygt 40 %) och är kontraindicerade.

Distribution
Rilpivirin är höggradigt proteinbundet, cirka 99,7 %, företrädesvis till albumin. Central distributionsvolym har beräknats till 152 liter. Distribution till andra kompartment än plasma (cerebrospinalvätska, genitalt) har inte studerats i människa.

Metabolism och utsöndring
Rilpivirins halveringstid är cirka 45–50 timmar. Det elimineras huvudsakligen via levern. Vilka enzymer som huvudsakligen katalyserar metabolism är ofullständigt studerat. CYP3A4 står för en mindre del av metabolismen. Rilpivirin metaboliseras inte av något av de andra vanliga cytokrom P450-enzymerna in vitro. Biliär utsöndring kan vara av viss betydelse for eliminationen liksom konjugering med glukuronsyra och glutation. Renal utsöndring av rilpivirin är försumbar.

Farmakokinetik i särskilda patientgrupper

Nedsatt leverfunktion
I patienter med lätt till moderat nedsatt leverfunktion (Child Pugh A och B) ses en måttligt ökad exponering av rilpivirin; ingen dosjustering krävs. Kinetiken har inte studerats hos patienter med svår leversjukdom (Child Pugh C), och för sådana patienter rekommenderas inte rilpivirin.

Nedsatt njurfunktion
En negligerbar del av utsöndringen sker via njurarna, varför ingen dosjustering behövs vid lätt till måttlig njurfunktionsnedsättning. Vid grav njurfunktionsnedsättning ska rilpivirin användas med viss försiktighet (eventuellt ökande koncentrationer) och speciellt vid samadministrering av potent CYP3A-hämmare, såsom boostrad proteashämmare.

- Kombinationsprodukten rilpivirin/tenofovir/emtricitabin kan bara ges till patienter med beräknat kreatininclearence > 50 mL/min, som följd av de inskränkningar som tenofovirkomponenten medför, och som inte kan dosjusteras med kombinationsprodukten.

Äldre
Ingen förändring av rilpivirins farmakokinetik har setts hos äldre patienter. Dock ingick få patienter över 65 år i analysen.

Kön
Ingen signifikant könsskillnad i rilpivirins farmakokinetik har observerats.

Etnicitet
Inga etniska skillnader har observerats i en populationsansalys av patienterna som ingick i de kliniska studierna.

Interaktioner med andra läkemedel
Effekten av rilpivirin på andra läkemedels farmakokinetik
- Rilpivirin hämmar den aktiva sekretionen av kreatinin i njure. Via samma mekanism kan rilpivirin ge ökad systemexponering av metformin. Monitorering rekommenderas.
- Rilpivirin hämmar p-glykoprotein (Pgp) in vitro vid koncentrationer som kan förekomma i tarm efter oralt intag. Det kan inte uteslutas att hämning sker in vivo och då påverkar farmakokinetiken av läkemedel som interagerar signifikant med Pgp i tarmen.
- Rilpirivin i aktuell dosering medför inte någon relevant påverkan på de viktigaste cytokrom P450-enzymerna.

Effekten av andra läkemedel på rilpivirins farmakokinetik
Den godkända dosen av rilpivirin gränsar sannolikt till att vara suboptimal ur effektsynvinkel. Alla läkemedel som signifikant sänker exponeringen av rilpivirin ska därför undvikas. Viktiga exempel på sådana läkemedel är protonpumpshämmare (minskad absorption) och läkemedel som inducerar CYP3A och härmed ökar nedbrytningshastigheten av rilpivirin (exempelvis rifampicin, rifabutin och karbamazepin).

Efavirenz (och etravirin) är relativt potenta inducerare av läkemedelsmetaboliserande enzymer, med en kvardröjande signifikant inducerande effekt under minst två veckor efter avslutad behandling. I väntan på konfirmerande interaktionsstudier avseende detta scenario bör man överväga rilpivirin i doseringen 50 mg × 1 dagligen under de första två behandlingsveckorna efter ett eventuellt byte från efavirenz till rilpivirinbaserad behandling. Detta framgår för närvarande inte av produktresumén för Edurant.

Farmakodynamik

Verkningsmekanism

Rilpivirin hämmar (icke-kompetitivt) HIV-1 omvänt transkriptas (RT).

Antiviral aktivitet in vitro

Rilpivirin uppvisar EC50-värden på 0,07–1,01 nM mot kliniska isolat av HIV-1-vildtypsvirus av subtyper tillhörande grupp M (subtyp A, B, C, D, E, F och G) och laboratiestammar. Stammar av typ O (outlyer) uppvisade högre EC50-värden (3–8 nM). Vid tillsättning av humant serum (50 %) ökar EC50-värdena 20-faldigt, som en följd av medlets höga proteinbindningsgrad.

HIV-2-virus uppvisar, som för andra NNRTI-preparat, betydligt högre EC50-värden; rilpivirin ska inte användas vid HIV-2-infektion.

Resistens in vitro

I gradvis ökande koncentration av rilpivirin utfört i T-cellskultur med HIV-1 sågs utveckling av följande mutationer: L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C och M230I.

Resistens in vivo

Hos 62 patienter med virologsk svikt under behandling med rilpivirin (fas III), och lyckad resistensbestämning, sågs följande NNRTI-mutationer: E138K (28 patienter), K101E (8 patienter), H221Y (6 patienter), V90I, Y181C, V189I (5 patienter för vardera mutation) samt E138Q, F227C, L100I och V179I (2 patienter för vardera mutation).

Dessa mutationer medför ensamma måttligt nedsatt känslighet; den klart vanligaste mutationen E138K ger t.ex. drygt tre gånger nedsatt känslighet (FC) mot rilpivirin mätt med fenotypisk metod.

Den sammantagna listan av NNRTI-mutationer, baserat på både in vitro- och in vivo-data, som bedömts kunna påverka utfallet av rilpivirinbehandling negativt är följande: K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, H221Y, F227C, M230I och M230L.

Den mest frekventa mutationen, E138K, förekom tillsammans med mutation M184I hos 21/28 patienter. Mutation M184I, som ger full resistens mot cytidinanalogerna lamivudin och emtricitabin, konverterar vanligen snabbt till M184V som därmed brukar dominera vid svikt med första linjens terapi, men så var inte fallet här. Detta beror sannolikt på att M184I (NRTI-mutation) i kombinationen E138K (NNRTI-mutation) medför en ytterligare sänkning av känsligheten mot rilpivirin (FC ökar från 3 till 7). Svikt med denna dubbelmutation sågs av oklar anledning bara hos patienter med tenofovir/emtricitabin som NRTI-regim, inte hos patienter behandlade med zidovudin/lamivudin eller abakavir/lamivudin.

Mutation K65R, nyckelmutation för tenofovir, och av specifikt intresse för den fasta kombinationen Eviplera (rilpivirin/emtricitabin/tenofovir), förekom sällan (hos 3/550 patienter behandlade med nämnd kombination i fas III-studierna).

Korsresistens

Hos de patienter som under sviktande behandling med rilpivirin utvecklade resistens mot detsamma, sågs i allmänhet korsresistens mot andra godkända NNRTI-preparat (efavirenz, nevirapin liksom etravirin). De patienter som utvecklade resistens under behandling med efavirenz, uppvisade i allmänhet virus utan fenotypisk resistens mot rilpivirin (eller etravirin).

Det måste poängteras att effektstudier endast föreligger för tidigare obehandlade patienter och att aktuell lista på rilpivirinassocierade muationer (ovan) avser baseline-virus från patienter utan tidigare behandling, där frånvaron av dessa mutationer bör konstateras innan behandling med rilpivirin inleds. Även om de vanligaste mutationerna som ses vid svikt på efavirenz, t.ex. K103N, G190A/S, inte medför signifikant nedsatt känslighet för rilpivirin in vitro, kan man härav för närvarande inte dra slutsatsen att behandlingsutfallet inte kan påverkas negativt.

Hos behandlingsnaiva patienter förekommer idag emellanåt fynd av överförda nevirapin- respektive efavirenzassocierade mutationer, speciellt hos patienter med ursprung från Afrika och Asien. Sådana patienter bör i enlighet med ovan inte behandlas med rilpivirin, även i avsaknad av rilpivirin-associerade mutationer.

Klinisk effekt

Dosstudier

Rilpivirin i monoterapi

I studie C201 testades doserna 25, 50, 100 och 150 mg givet en gång dagligen gentemot placebo i monoterapi under sju dagar, med 7–9 tidigare obehandlade patienter per dosgrupp.

En HIV-RNA-sänkning på cirka 1,2 log10 från baseline till dag 8 sågs, utan signifikant skillnad mellan givna doser rilpivirin. Den virussänkande effekten under en veckas monoterapi (potens) är således relativt låg jämfört med andra godkända läkemedel (raltegravir > 2log10; proteashämmare cirka 2 log10; efavirenz cirka 1,6 log10).

Efter monoterapi fick patienterna tillägg av 2 NRTI. Tre patienter avslutade dock behandlingen efter den första fasen; inga nytillkomna RT-mutationer noterades under uppföljning därefter.

Dosstudie – kombinationsbehandling

Studie C204 utfördes i Asien, Afrika, Europa samt Nord- och Latinamerika.

Här randomiserades 358 tidigare obehandlade patienter till behandling med rilpivirin i dos 25, 75 och 150 mg eller efavirenz (kontroll), i kombination med 2 NRTI (dvs. cirka 90 patienter per behandlingsarm). Dos av rilpivirin var blindad, men inte randomiseringen till rilpivirin eller kontroll.

Som NRTI kunde zidovudin/lamivudin (77 % av patienterna) eller tenofovir/emtricitabin (23 % av patienterna) väljas. Förstnämnda användes närmast uteslutande i Asien och Afrika, medan de andra regionerna använde tenofovir/emtricitabin i dominerande utsträckning.

Stratifiering skedde för region (Afrika/Asien, Europa/Nordamerika, Latinamerika) och val av NRTI.

Initialt planerades övergång till dosen 75 mg efter behandlingsvecka 96 för alla patienter som randomiserats till rilpivirin. Som följd av resultat i QT-studier (se Säkerhetsvärdering) blev dosvalet fördröjt och sänkt till 25 mg. Studien pågår, med planerad duration av 240 veckor (4,5 år).

Resultat

Patientkarakteristika var relativt representativa för dagens behandlingsnaiva patienter i Sverige; cirka en tredjedel var kvinnor, < 50 % var kaukasier och nästan hälften av patienterna hade subtyp non-B.

Bortfall före behandlingsvecka 96 var relativt högt (cirka 25 %), utan signifikant skillnad mellan behandlingsarmarna.

Tabell I.

I studie C204 noteras att patienter med hög virusmängd tenderade att ha en lägre effekt med de lägre doserna av rilpivirin (v 48). Siffrorna är små, och antalet med virologisk svikt var relativt jämnt mellan armarna. Utifrån resultaten, och i kombination med tidigare nämnda QT-observationer valdes dosen 25 mg för fortsatta studier (inom C204 respektive de pivotala studierna).

Pivotala studier 

I studie C209 (ECHO) och C215 (THRIVE) jämfördes rilpivirin 25 mg dagligen med efavirenz (1:1, blindat) i kombination med 2 NRTI, med 96 veckors uppföljning.

• I studie C209 (n = 690) var NRTI = tenofovir/emtricitabin för alla patienter.
• I studie C215 (n = 678) fanns valmöjlighet mellan tenofovir/emtricitabin (cirka 60 %), abakavir/lamivudin (cirka 10 %) och zidovudin/lamivudin (cirka 30 %).
Patienterna stratifierades avseende virusmängd och inom C215 för NRTI-regim.

Inklusions-/exklusionskriterier

Behandlingsnaiva patienter (minst 18 år), utan NNRTI-mutationer (nedan) och med virusmängd > 5 000 kopior/mL kunde inkluderas. Huvudsakliga exklusionskriterier var AIDS-definierande tillstånd inklusive aktiv TB, kreatininclearance < 50 mL/min och riskfaktorer för QT-förlängning.

Ett större antal NNRTI-associerade mutationer var exkluderande både i studie C204 och i de pivotala studierna (samma lista): A098G, L100I, K101E/P/Q, K103H/N/S/T, V106A/M, V108I, Y181C/I/V, Y188C/H/L, G190A/E/S, 225H, M230L, P236L, K238N/T, Y318F.

Flera av dessa mutationer sågs varken inom in vitro-programmet för rilpivirin, eller vid svikt under behandling med rilpivirin, eller är känt associerade till resistens mot efavirenz. Mutationerna hade väsentligen valts att ingå på basis av litteratur och av data från studier med etravirin.

Frågan om exkluderande resistensmutationer diskuterades extensivt i samband med godkännandet av rilpivirin. Hur ska man betrakta sådana mutationer som användes för exklusion, men som inte dök upp in vitro eller vid svikt? Sammantaget kan man konstatera att dessa mutationer, som alltså inte ingår i listan på rilpivirinassocierade mutationer, var för sig sågs hos mycket få patienter under screening till studierna och vidare inte medför någon nedsatt känslighet in vitro.

Resultat

Drygt hälften av patienterna inkluderades i Europa, Nordamerika och Australien, cirka 20 % i Latinamerika och övriga i Asien och Sydafrika.

Patientkarakteristika var liknande i de två studierna, tabell nedan. Andelen icke-kaukasier (svart–asiatisk ras i förhållande 2:1) var högre än i många tidigare HIV-studier. Härmed var andelen patienter med HIV subtyp non-B relativt väl representerade (31 %), framför allt i form av subtyp C (12 %) och CRF01_AE (11 %).

Tabell II.

Utfallet var liknande med de två behandlingarna, och rilpivirin nådde kriteriet att vara lika bra (non-inferior) som efavirenz (marginal 12 % skillnad i andel responders) i vardera studien för sig. CD4-talet ökade i rilpivirin- och efavirenzarmarna med i medel 192 respektive 176 celler/uL blod.

Virologisk svikt var något vanligare med rilpivirin, medan avbrytande av behandling som följd av biverkning var vanligare med efavirenz, Tabell III.

Tabell III.

Utfall i subgrupper

För patienter med lägre virusmängd (< 100 000 kopior/mL) sågs högre respons med rilpivirin än med efavirenz, medan fallet tenderade att vara tvärtom vid höga virusmängder (Tabell IV). Hos patienter med de allra lägsta CD4-talen, i allmänhet kopplat till höga virusmängder, var likaledes utfallet bättre med efavirenz. För patienter behandlade med rilpivirin tenderade utfallet att vara snarast bättre med zidovudin/lamivudin än med tenofovir/emtricitabin, vilket är ovanligt. Inga större skillnader sågs i utfall avseende HIV-subtyp, kön eller ras.

Tabell IV, Tabell V.

Behandlingssvikt och dess konsekvenser

Antalet patienter med virologisk svikt var lågt och tämligen identiskt för de patienter som hade en basal virusmängd < 100 000 kopior/mL (rilpivirin 19, efavirenz 16 i sammanslagen analys). Den högre andel virologisk svikt som sågs med rilpivirin drevs således i praktiken av patienter med hög basal virusmängd.

Antalet patienter som i studierna fick resistens mot NRTI- respektive NNRTI-delen var högre hos dem som behandlades med rilpivirin, Tabell VI. Som nämnts drevs skillnaden av patienter med hög basal virusmängd innan behandlingsstart.

På basis av detta beslutades att rilpivirin endast är avsett att användas hos patienter med virusmängd < 100 000 kopior/mL.

För virus som utvecklat resistens mot rilpivirin sågs, som tidigare nämnts, i allmänhet korsresistens mot övriga NNRTI-preparat, inklusive etravirin, mätt med fenotypisk resistensbestämning.

Tabell VI.

Andra patientgrupper

Det saknas för närvarande data för behandling med rilpivirin hos barn, och andelen patienter i högre ålder var mycket begränsad. Patienter med kreatininclerance < 50 mL/min har inte studerats.

Säkerhetsvärdering

Prekliniska data

I prekliniska studier, vid exponering för rilpivirin i höga doser under längre period, identifierades följande målorgan för toxicitet:

• Effekt på binjurebarkshormoner (alla testade djurarter utom kanin): Detta bedöms vara en effekt av partiell inhibition av CYP21, ett enzym som katalyserar viktiga steg i bildningen av aldosteron respektive kortisol. Inga relevanta effekter på hormonnivåerna kunde ses i fas IIb eller fas III, varför de effekter som sågs i prekliniska studier inte anses relevanta för människa.
  Njure (mus, hund): Skador i njurtubuli sågs vid höga doser givna under längre tid. Ingen effekt (no adverse effect level, NOAEL) sågs dock med upp till tio gånger högre exponering jämfört den exponering som fås med den godkända dosen.
  Lever (mus, råtta, hund): Adenom som anses vara ett resultat av längre tids leverenzyminduktion, och som varit vanligt förekommande i preklinik med andra inducerande läkemedel.
• Tyreoidea (råtta): Artrelaterat, och beroende på inducerande effekt av rilpivirin.  
• Ovarier/testiklar (mus, hund): Relaterat till binjurebarkspåverkan (se ovan).
• Hematopoes (mus, råtta, hund): Med oklar mekanism (NOAEL mus = 10 gånger godkänd dos).
• Svag potential för QT-påverkan med diverse in vitro-system. Dock signifikant effekt i människa i QT-studier (diskuteras nedan).

Ingen mutagen effekt har setts. Reproduktionsstudier påvisade inte någon negativ effekt på fertilitet. Ingen signal har setts avseende teratogena effekter på djur (15 gånger högre exponering än med godkänd dos i människa).

Kliniska säkerhetsdata

Exponering

De data som ligger till grund för godkännandet inkluderar 965 patienter som behandlats med rilpivirin i dosen 25 mg eller högre under mer än ett år. I fas III-studierna var mediantiden för exponering 55 veckor vid tiden för datapresentation.

Biverkningar – generellt

Andelen rilpivirinbehandlade som avslutade behandling till följd av läkemedelsbiverkan var låg i de pivotala studierna, Tabell VII.

Rilpivirin skilde sig mot efavirenz i första hand avseende incidens av CNS-relaterade biverkningar (framför allt yrsel), respektive i andelen som fick utslag under behandlingen, Tabell VIII.

Tabell VII, Tabelll VIII.

Effekt på QT

Förlängd QT-tid av viss dignitet innebär en ökad risk för arytmier av typen torsade de pointes. Under senare års läkemedelsutveckling har ett ökat regulatoriskt fokus lagts på denna typ av biverkan. Diverse prekliniska system indikerade endast en svag QT-förlängande potential, men en signifikant effekt noterades i en QT-studie (friska försökspersoner). Studien utfördes då fas IIb-studien redan hade tagit sin början.

I de två QT-studier som genomfördes gav 25 mg inte någon relevant QT-påverkan, men med dosen 75 mg sågs en stegring som var just vid gränsen för accepterat värde (+10 ms). Med dosen 50 mg skulle man, att döma av modellering, ligga under detta värde.

Fynden i QT-studierna kunde inte bekräftas i den redan pågående fas IIb-studien. Här sågs helt liknande QT-förändring med rilpivirin i doser 25 respektive 75 mg och med efavirenz. Med 150 mg sågs en något mer uttalad påverkan, men bara för dem som sambehandlades med zidovudin/lamivudin – inte för dem som erhöll tenofovir/emtricitabin.

I detta läge litade man till de specifika QT-studierna och valde dosen 25 mg för den öppna delen av fas IIb, och som dos för fas III, då man effektmässigt inte noterade någon större skillnad mellan de hittills prövade doserna.

Specifika biverkningar

Utslag

Andelen patienter i fas III med någon typ av utslag (oavsett misstanke om kausalitet) var betydligt lägre med rilpivirin (7 %) än med efavirenz (22 %). Andelen med temporärt stopp som följd av utslag var högre med efavirenz, dock inte andelen som avbröt permanent (en patient i vardera arm).

Centralnervösa biverkningar

Under behandlingens första veckor var antalet patienter med centralnervösa biverkningar betydligt lägre med rilpivirin än med efavirenz. Efter längre tids behandling var andelen patienter med dessa besvär låg med båda behandlingarna, dock med fortsatt övervikt för efavirenzarmarna (Figur 1 respektive Tabell IX). Termer neurologiska respektive psykiatriska biverkningar hänför till Tabell VIII.

Effekt på blodkemi

Leverbiverkningar var ovanliga och milda med rilpivirin, och frekvensen liknande den för efavirenz; 4 % respektive 6 % hade leverbiverkan av grad 2 eller högre.

Studie C209, där alla patienter fick tenofovir/emtricitabin som NRTI-regim, är av störst intresse avseende effekt på blodlipider, då sådan behandling i sig inte nämnvärt påverkar vare sig kolesterol- eller triglyceridvärden. Behandling med rilpivirin medförde inga relevanta effekter på blodlipider, Tabell X.

Andelen patienter som rapporterades få någon typ av cytopeni inom blodstatus var lågt, och jämnt fördelat mellan behandlingsarmarna (rilpivirin och efavirenz) både i fas IIb och fas III. Det vill säga, signalen avseende påverkan på hematopoesen som sågs prekliniskt med rilpivirin givet i höga doser, sågs inte hos patienter med aktuella doseringar. 

Figur 1. Neurologiska biverkningar över tid. Staplar visar incidens, linjer prevalens.
(Rilpivirin: svart, efavirenz: grått).

Tabell IX, Tabell X.

Påverkan på kreatinin och utfall i DEXA-undersökningar

Vid behandling med rilpivirin ses en relativt momentan stegring av s-kreatinin (median cirka 10 μmol/L). Denna påverkan ligger på tubulär nivå, där en viss del av kreatininutsöndringen sker. Stegringen var likvärdig med de olika NRTI-regimerna som användes i fas III, och var inte dosberoende (rilpivirin) inom dosspannet som användes i fas IIb. Kreatininstegringen medför att beräknat kreatininclearance sjunker. Vid analys av cystatin C, som anses vara en bättre markör avseende glomerular filtration (i avsaknad av tubulär sekretion) sågs en ökning av cystatinclearance mellan baseline och vecka 24 för båda behandlingsarmarna (rilpivirin och efavirenz), och oavsett NRTI-regim. Rilpivirin förefaller således inte signifikant påverka glomerulär filtration.

Vid sambehandling av rilpivirin och tenofovir ökar exponeringen för tenofovir med cirka 25 %. Eftersom tenofovir uppvisar en dosberoende njurtoxicitet (tubuli), med risk för fosfatförluster och associerat med detta minskad benmassa, ansågs det av stor vikt att erhålla långtidsdata avseende benmassa (BMD) med rilpivirin och efavirenz givet med olika NRTI-regimer.

Företaget använde helkropps-DEXA i sina studier. Upplösningen är sämre än med DEXA som fokuseras på områden av intresse (lumbalkotor respektive höft). Ingen relevant skillnad i BMD sågs mellan rilpivirin och efavirenz, oavsett NRTI-regim, Tabell XI. Tenofovir var associerat med viss sänkning, men den var likvärdig för båda behandlingsarmarna. Data avseende zidovudin/lamivudin och abakavir/lamivudin ses som deskriptiva, med tanke på patientantalet.
Andelen patienter med en kraftig sänkning av BMD (> 6 %) var inte högre med rilpivirin (4 %, mot efavirenz 8 %).

Andelen patienter med hypofosfatemi skilde sig inte heller åt hos dem som behandlades med rilpivirin och efavirenz. Sammantaget har man för närvarande inte några hållpunkter för att rilpivirin är associerat med kliniskt relevant njurpåverkan.

Tabell XI.

Säkerhet – kön och ras

Ingen skönjbar skillnad avseende säkerhet sågs avseende kön eller ras, vare sig för generella biverkningar eller för biverkningar typiska för NNRTI-behandling (utslag etc.).

Säkerhet - graviditet

I avsaknad av säkerhetsdata och information avseende läkemedelskoncentrationer hos gravida kvinnor ska rilpivirin inte ges under graviditet. Signifikant sänkt läkemedelskoncentration vore att förvänta under senare del av graviditet, vilket i sig kan medföra ökad risk för behandlingssvikt.

Litteratur

Data är hämtade från godkännandeprocessens utredningsrapporter. Dessa finns till del summerade i Edurant European Public Assessment Report (Scientific Discussion): http://www.emea.europa.eu/humandocs/Humans/EPAR/

.