Doribax (doripenem)

Sammanfattning

Substansen hämmar bakteriers cellväggssyntes genom bindning till penicillinbindande proteiner (PBP). Doripenems antimikrobiella spektrum och farmakokinetik liknar till stor del det för meropenem. Baserat på farmakodynamik- och farmakokinetikdata kan en förlängd infusionstid vara lämplig speciellt mot patogener med lägre känslighet och till allvarligt sjuka patienter med nedsatt immunförsvar.

Godkännandet baseras på sex fas III-studier där effekt och säkerhet av doripenem studerades vid behandling av patienter med komplicerade urinvägsinfektioner (UVI), komplicerade intraabdominella infektioner (IAI) samt nosokomial pneumoni (NP), inklusive ventilatorassocierad pneumoni (VAP). Jämförelsepreparat i UVI-studierna var levofloxacin, i IAI-studierna piperacillin/tazobaktam respektive meropenem, samt imipenem i NP-studierna. Både klinisk effekt och säkerhet visades vara jämförbara mellan behandlingsgrupperna i respektive studie. Säkerhetsprofilen för doripenem skiljer sig inte mot tidigare godkända karbapenemer. Det var inga signifikanta skillnader i biverkningsmönstret beroende på kön, ålder eller etnisk tillhörighet.

Läkemedelsverkets värdering

Doripenem är ett nytt karbapenemantibiotikum vars aktivitet och säkerhetsprofil är mycket likt meropenems. Doripenem är därför ett av flera alternativ vid behandling av nosokomial pneumoni och komplicerade intraabdominella infektioner då bred täckning anses nödvändig, medan användningen bör vara begränsad för indikationen komplicerade urinvägsinfektioner eftersom antibiotika med smalare spektrum oftast är att föredra vid sådana infektioner.

Verksam beståndsdel

Doripenem

Kemiskt namn:

(4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-5-[[(Aminosulfonyl)amino]metyl]-3-pyrrolidinyl]tio]-6-[(1R)-1-hydroxietyl]-4-metyl-7-oxo-1-azabi-cyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboxylsyra

Doripenemmonohydrat

Indikationer

Doribax är godkänt för följande indikationer hos vuxna:
- Nosokomial pneumoni (inklusive ventilatorassocierad pneumoni)
- Komplicerade intraabdominella infektioner
- Komplicerade urinvägsinfektioner.

Dosering

Rekommenderad dos för samtliga indikationer är 500 mg var åttonde timme administrerat intravenöst under en timme. Baserat framför allt på PK/PD-samband kan en fyra timmars infusionstid vara att föredra vid infektioner orsakade av patogener med nedsatt känslighet, till exempel Pseudomonas och Acinetobacter. Denna doseringsregim bör även beaktas vid speciellt allvarliga infektioner och till patienter med nedsatt immunförsvar.

Klinisk effekt

Klinisk effekt av doripenem har visats för nosokomial pneumoni, intraabdominella infektioner och urinvägsinfektioner i sex jämförande fas III-studier.

Nosokomial pneumoni

I två öppna multicenter fas III-studier jämfördes doripenem med piperacillin/tazobaktam respektive imipenem avseende effekt av behandling av vuxna patienter med nosokomial pneumoni. Den första studien (DORI-09) inkluderade icke-ventilerade och ventilerade patienter med tidigt uppkommen nosokomial pneumoni, det vill säga med högst fem dagars mekanisk ventilering (tidig VAP), medan den andra studien (DORI-10) endast inkluderade patienter som varit intuberade i minst 24 timmar, även sådana med sent debuterande ventilatorassocierad pneumoni, det vill säga med minst fem dagars mekanisk ventilering (sen VAP).

 Inklusionskriterierna baserades på vedertagna predefinierade kliniska och röntgenologiska kriterier. Patienter med APACHE II score < 8 och > 25 (DORI-09) eller < 8 och > 29 (DORI-10) exkluderades liksom patienter som erhållit antibiotikabehandling i mer än 24 timmar inom 72 (DORI-09) eller 48 (DORI-10) timmar innan behandling med studieläkemedel inleddes. Dessutom exkluderades immunosupprimerade patienter samt de med svårt nedsatt njurfunktion, malignitet i lungorna, Adult Respiratory Distress Syndrome (ARDS), cystisk fibros, känd eller misstänkt Pneumocystis carinii (jiroveci) pneumoni, Legionella eller aktiv tuberkulos.

I studien DORI-09 randomiserades patienterna till antingen 500 mg doripenem var åttonde timme givet som infusion under en timme eller piperacillin/tazobaktam 4,5 g var sjätte timme givet under 30 minuter. Behandlingen kunde bytas till oralt levofloxacin efter minst tre dygns intravenös behandling. I DORI-10 fick patienterna antingen 500 mg doripenem var åttonde timme givet som infusion under fyra timmar, alternativt imipenem 500 mg var sjätte timme givet över 30 minuter alternativt 1 000 mg var åttonde timme givet över 60 minuter. Byte till oral terapi var inte tillåtet i denna studie. Totala behandlingstiden var 7–14 dagar i båda studierna. Tillägg med amikacin och/eller vankomycin var tillåten vid misstänkt pseudomonas- respektive MRSA-infektion.
Den primära effektvariabeln var klinisk utläkning 6–20 dagar efter sista antibiotikadosen, dels i den kliniskt utvärderingsbara patientpopulationen, det vill säga patienter som i huvudsak uppfyllde specifikationerna i protokollet och dels hos patienter med diagnostiserad pneumoni som erhållet minst en dos studieläkemedel. Ungefär 25 % av patienterna i DORI-09 respektive 50 % i DORI-10 hade APACHE score > 15 vid studiestart. Behandlingsresultatet i DORI-09 utvärderades av en extern oberoende kommitté medan i DORI-10 av behandlande läkare.

Resultatet visade att effekten av doripenem var likvärdig med den för komparatorpreparaten i båda studierna. Resultaten för sekundära utfallsmått var också jämförbara mellan behandlingsgrupperna.

Tabell I. Klinisk utläkning utvärderad 6–20 dagar efter sista antibiotikadosen.

Klinisk utläkning per patient och mikrobiologisk eradikering per patogen var generellt sett likvärdig mellan behandlingsgrupperna. Dock var behandlingen något mer framgångsrik i doripenemgrupperna jämfört med komparatorgrupperna vid gramnegativa infektioner. Poolade data för Pseudomonas aeruginosa visade en klinisk utläkning av 82 % vs. 55 % (95 % CI 2,4; 51) och mikrobiologisk eradikering hos 74 % vs. 55 % (95 % CI –6,5; 44) av patienterna i doripenemgruppen respektive komparatorgruppen. Emellertid verkade effekten på grampositiva patogener något sämre hos doripenembehandlade patienter främst beroende på en lägre klinisk utläkning hos patienter med MSSA (65 % vs. 75 %) och S. pneumoniae (62 % vs. 92 %) i den sammanslagna doripenem- respektive komparatorgruppen. Skillnaden var dock mindre med avseende på mikrobiologisk eradikering.

Komplicerade intraabdominella infektioner

Två studier med identisk design visade att doripenem var likvärdigt med meropenem vid behandling av komplicerade intraabdominella infektioner (DORI-07 och DORI -08). Studierna var dubbelblinda och inkluderade vuxna patienter som randomiserades till antingen doripenem 0,5 g var åttonde timme eller meropenem 1 g var åttonde timme i upp till 14 dagar. Doserna justerades hos patienter med nedsatt njurfunktion. Patienterna kunde byta till oral behandling med amoxicillin/klavulansyra (875/125 mg var tolfte timme) efter minst nio doser intravenös behandling.

 Inklusionskriterier var behov av kirurgisk intervention (t.ex. laparatomi, laparaskopisk kirurgi, och perkutan dränering av abscess) inom 24 timmar efter studiestart. Exklusionskriterier omfattade enkel kolecystit, gangränös eller suppurativ kolecystit utan ruptur eller extension utanför gallblåsväggen, okomplicerad appendicit, akut suppurativ kolangit, infekterad nekrotiserande pankreatit eller abscess i pankreas. Dessutom exkluderades patienter med APACHE II score > 30, kraftigt nedsatt njurfunktion (CrCL < 10 mL/min), leversjukdom samt immunsupprimerade patienter.

Primär effektvariabel var klinisk utläkning 21–60 dagar efter sista dos av studieläkemedlet hos patientpopulatonen som hade minst en relevant patogen identifierad vid studiestart och klinisk utläkning vid någon tidpunkt inom 60 dagar efter sista dosen hos populationen som fått minst en dos studieläkemedel och med minst en patogen vid studiestart, oavsett känslighet. Cirka 10 % av patienterna hade APACHE II score över 10. Infektionen utgick från appendix i drygt 60 % varav cirka 50 % hade generell peritonit. Åtta procent hade bakteriemi vid studiestart. Totalt övergick 75 % av patienterna till oral terapi, mediantiden för intravenös behandling före bytet i båda grupperna var fem dagar i båda studierna. Resultat för sekundära utfallsmått var konsistent med det för de primära. 

Tabell II. Klinisk utläkning 21 till 60 dagar efter sista dos av studieläkemedlet.

Komplicerade urinvägsinfektioner

Individuella och poolade resultat från en dubbelblind jämförande studie (DORI-05) och en öppen icke-jämförande studie (DORI-06) vilka inkluderade totalt 1 171 vuxna patienter med komplicerad UVI visade att effekten av doripenem (500 mg var åttonde timme) var likvärdig med effekten av levofloxacin (250 mg var 24:e timme). Totala behandlingstiden var tio dagar förutom hos patienter med bakteriemi vilka kunde behandlas i upp till 14 dagar. Det fanns möjlighet att byta till oralt levofloxacin i båda behandlingsgrupperna efter minst nio doser intravenös behandling. Cirka 50 % av patienterna hade pyelonefrit. Den vanligaste urinvägspatogenen som isolerades vid behandlingsstart var Escherichia coli, av vilka samtliga var känsliga för doripenem medan 11 % var levofloxacinresistenta. Den kombinerade primära effektvariabeln i båda studierna var mikrobiologisk utläkning fem till elva dagar efter sista dosen, dels hos per-protokollpopulationen och dels hos mikrobiologiskt utvärderingsbara patienter som erhållit minst en dos aktiv behandling.

Tabell III. Mikrobiologisk utläkning per patient (DORI-05 och DORI-06) mätt fem till elva dagar efter sista dosen studieläkemedel. Alla data på levofloxacin kommer från DORI-05.

Även för den sekundära effektvariabeln klinisk utläkning utvärderat fem till elva dagar efter sista dos visades doripenem vara minst lika bra som levofloxacin.

Tabell IV. DORI-05 – klinisk utläkning per patient, totalt och per diagnos

Utläkning per patogen var också likvärdig mellan behandlingsgrupperna.

Farmakodynamik och farmakokinetik

Doripenem är ett parenteralt betalaktamantibiotikum tillhörande karbapenemgruppen. Substansen hämmar bakteriers cellväggssyntes genom bindning till penicillinbindande proteiner (PBP). Doripenem har baktericid effekt och är höggradigt stabilt mot hydrolys av majoriteten bakteriella betalaktamaser. Den antibakteriella effekten är bäst korrelerad till tiden som antibiotikakoncentrationen överstiger MIC. Hos allvarligt sjuka patienter eller hos de med nedsatt immunologiskt svar kan en fyra timmars infusionstid vara mer lämplig speciellt mot patogener med lägre känslighet. 
Doripenem har god aktivitet mot flertalet grampositiva och gramnegativa bakterier (inklusive anaeroba bakterier) med undantag för meticillinresistenta S. aureus, Entercoccus faecium och Stenotrophomonas maltophilia. Doripenem har god aktivitet mot cefalosporinresistenta Enterobacteriaceae (ESBL, AmpC). Antibakteriellt spektrum liknar mycket det för meropenem.

Säkerhetsvärdering

Totalt drygt 2 000 försökspersoner eller patienter har exponerats för doripenem i västerländska fas I-, II- och III-studier. Hos 3 142 vuxna patienter (av vilka 1 817 fick Doribax), som var föremål för säkerhetsutvärdering i kliniska prövningar i fas II och III, förekom biverkningar som bedömdes orsakade av doripenem 500 mg, givet var åttonde timme, hos 32 %. De flesta av dessa patienter erhöll doripenem i fem till nio dagar. I de kliniska studierna har doripenem jämförts mot andra karbapenemer (meropenem och imipenem), annat betalaktamantibiotikum (piperacillin/tazobaktam) och mot levofloxacin.
Liksom andra karbapenemer tolererades doripenem väl, biverkningsmönstret speglade främst typ av indikation och patientens medicinska status.

Tabell V.

Frekvensen och typen av biverkningar hos doripenembehandlade patienter var generellt sett likartade jämfört med respektive komparatorgrupp. De sammantaget vanligaste biverkningarna var huvudvärk (10 %), diarré (9 %) och illamående (8 %).

Tabell VI. Biverkningara rapporterade från jämförande kliniska fas III-studier.

Antal patienter som avbröt behandlingen i förtid och orsakerna till behandlingsavbrott var likvärdiga i doripenem- och respektive jämförelsegrupp. Frekvensen behandlingsavbrott på grund av biverkningar var 2 % i doripenem- och meropenemgrupperna, och 3 % i behandlingsgrupperna som fick levofloxacin, piperacillin/tazobaktam eller imipenem. Biverkningar som bedömdes som relaterade till doripenembehandling och som ledde till avbrytande av behandling var illamående (0,1 %), diarré (0,1 %), klåda (0,1 %), svampinfektion i vulva (0,1 %), förhöjda leverenzymer (0,2 %) och hudutslag (0,2 %).
Det var inga signifikanta skillnader i biverkningsmönstret beroende på kön, ålder eller etnisk tillhörighet.

Referenser

1. EPAR (http://www.ema.europa.eu/htms/human/epar/eparintro.htm) Resultat och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet. Nedanstående publicerade referenser har inte granskats av Läkemedelsverket.

2. Naber KG, et al. Intravenous Doripenem 500 mg Versus Levofloxacin 250 mg With an Option to Switch to Oral Therapy for the Treatment of Complicated Lower Urinary Tract Infection and Pyelonephritis. Antimicrob. Agents Chemother 2009;53(9):3782–92.

3.  Naber KG, et al. Efficacy of Doripenem Versus Levofl oxacin for the Treatment of Complicated Urinary Tract Infections. Poster L1-340 ICAAC, 2009.

4. Lucasti C, et al. Efficacy and tolerability of IV doripenem versus meropenem in adults with complicated intraabdominal infection: a phase III, prospective, multicenter, randomized, double-blind, non-inferiority study. Clinical Therapeutics 2008;30(5):868–83.

5. Malafaia O, et al. Doripenem versus Meropenem for the Treatment of Complicated Intra-abdominal Infections. Poster L-1564b. ICAAC, 2006.

6. RéaNeto A, et al. Efficacy and safety of doripenem versus piperacillin/tazobaktam in nosocomial pneumonia: a randomized, open label, multicenter study. Current Medical Research and Opinion 2008;24(7):2113–26.

7. Chastre J, et al. Efficacy and safety of intravenous infusion of doripenem vs. imipenem in ventilator-associated pneumonia: a multicenter, randomized study. Critical Care Medicine 2008;36(4):1089–96.