Circadin (melatonin)

Sammanfattning

Melatonin, som är den aktiva substansen i Circadin, är ett kroppseget hormon som syntetiseras huvudsakligen i tallkottkörteln (corpus pineale). Verkningsmekanismen är inte helt klarlagd, men det har visats att den del av hypothalamus (nucleus suprachiasmaticus), där receptorer för melatonin (MT1 och MT2) har lokaliserats, är av betydelse för reglering av sömn/vakenhet (circadian rytm). Insöndringen av melatonin hämmas av ljus och stimuleras av mörker. De högsta koncentrationerna av hormonet ses oftast tidigt på morgonen. Melatonininsöndringen brukar minska och de dygnsrytmiska förändringarna bli allt mindre uttalade med stigande ålder.

Circadin innehåller 2 mg melatonin i form av en depottablett (prolonged release) avsedd att tas 1-2 timmar före sänggåendet.  Circadin är godkänt för korttidsbehandling (upp till 3 veckor) vid primär insomni hos patienter 55 år och äldre. Godkännandet är baserat framför allt på två placebokontrollerade studier, där måttligt förbättrad sömnkvalitet och funktion under dagen samt förkortad sömnlatens har visats. Av Circadinbehandlade patienter svarade 32.4 % med förbättring av såväl sömnkvalitet som funktion under dagen jämfört med 18.7 % för placebo. Några direkta jämförelser med andra tillgängliga sömnmedel har ej presenterats.

Biverkningarna av Circadin är lindriga och ligger i nivå med placebo. Vare sig tecken på beroende eller utsättningsreaktioner har noterats.

Observera

Effekt av Circadin har endast dokumenterats för patienter 55 år och äldre och dosen 2 mg, vilket också är den enda tillgängliga styrkan. Vid melatoninbehandling av andra åldergrupper och/eller i doser som kräver andra styrkor är det således angeläget att denna sker inom ramen för klinisk prövning eller annan strukturerad form som möjliggör en uppföljning av effekten.

Läkemedelsverkets värdering

Circadin är ett nytt läkemedel med modest effekt hos patienter 55 år och äldre med diagnosen primär insomni. Med en god säkerhetsprofil avseende såväl biverkningar som beroende och utsättningsreaktioner är dock Circadin ett värdefullt alternativ till andra sömnmedel.

Verksam beståndsdel

Melatonin (N-acetyl-5-metoxytryptamin)

Indikationer

Circadin är indicerat som monoterapi för kortvarig behandling av primär insomni kännetecknad av dålig sömnkvalitet hos patienter som är 55 år och äldre.

Dosering

Den rekommenderade dosen är 2 mg en gång dagligen, 1–2 timmar före sänggåendet och efter födointag. Denna dosering kan bibehållas i tre veckor.

Klinik

Bakgrund

Melatonin (N-acetyl-5-metoxytryptamin) är ett hormon som syntetiseras från aminosyran tryptofan via serotonin (5-hydroxy-tryptamine). Produktionen sker huvudsakligen i tallkottkörteln (corpus pineale). Verkningsmekanismen för melatonin är inte helt klarlagd, men det har visats att den del av hypothalamus (nucleus suprachiasmaticus), där receptorer för melatonin har lokaliserats, är av betydelse för reglering av sömn/vakenhet (circadian rytm).

Insöndringen av melatonin hämmas av ljus och stimuleras av mörker. De högsta koncentrationerna av melatonin ses oftast mellan 2 och 4 på morgonen för att därefter avta och ligga på mycket låga nivåer under den ljusa delen av dygnet.
Melatonininsöndringen brukar minska och de dygnsrytmiska förändringarna bli allt mindre uttalade med stigande ålder.

Melatoninets effekter medieras hos människa via två olika receptorer  (MT1 och MT2), som är involverade i regleringen av cirkadiana rytmer och sömn-vakenhet. Vid sidan av de sömnreglerande funktionerna har melatonin även andra endokrina och immunoreglerande funktioner.

Klinisk effekt

Godkännandet av Circadin baseras i huvudsak på två placebokontrollerade studier (NEURIM VII och NEURIM IX) med ett i stort sett gemensamt protokoll.

Försöksplan: Efter två veckors placebobehandling randomiserades de som inte svarat till tre veckors behandling med Circadin 2 mg eller placebo. NEURIM VII liksom tidigare fas II studier avslutades med två veckor placebobehandling för att studera eventuella utsättningsproblem.

Studiepopulation: Patienter 55 år eller äldre med diagnosen primär insomni inkluderades. För att exkludera patienter med depression, ångest eller demens användes för dessa sjukdomar etablerade skattningsskalor. Även patienter med andra svåra neurologiska eller psykiatriska sjukdomar liksom patienter behandlade med benzodiazepiner exkluderades.

Effektvärdering: Effekten mättes främst med Leeds Sleep Evaluation Questionaire (LSEQ) som med 100 mm visuella analogskalor mäter fyra aspekter(insomningsproblem, sömnkvalitet, uppvakningsproblem respektive morgonpigghet) av effekten på sömnproblem: ”ease of getting to sleep”, ”quality of sleep” (QOS), ”ease of awakening from sleep” och ”behaviour following wakefulness” (BFW). Den primära variabeln var sömnkvalitet (QOS). Respons definierades som minst 10 mm förbättring av både QOS och BFW.

Sömndagböcker användes för att registrera patienternas kvalitativa upplevelse av såväl natt som dag. I NEURIM IX användes även Pittsburg Sleep Quality Index för värdering av bland annat sömnlatens.

Resultat: Den genomsnittliga effektstorleken jämfört med placebo var relativt blygsam (Tabell 1) men andelen Circadin-patienter som svarade på behandlingen var totalt 14 %-enheter fler (Tabell 2). I studie NEURIM IX randomiserades även de som svarat på den initiala placebobehandlingen. Resultaten förändras ej nämnvärt när dessa inkluderas. Således tycks den selektion som exklusion av placeboresponders innebär inte ha påverkat effektvärderingen.

Tabell 1. Genomsnittlig förändring från baslinjen i sömnkvalitet och morgonpigghet. Skillnad mot placebo. 

Tabell 2. Andel responders (minst 10 mm:s förbättring av QOS och BFW). 

Circadin förkortade patienternas rapporterade sömnlatens med 24 minuter jämfört med 13 minuter för placebogruppen. Överlag var utfallen för de sekundära variablerna konsistenta med resultaten ovan.

Efter utsättning av Circadin återkom tidigare sömnproblem men några utsättningsreaktioner eller tecken på beroende kunde ej ses.
I subgruppsanalyser har visats att för patienter med svårare sömnproblem och patienter med tidigare bensodiazepinanvändning är effekten av Circadin mer uttalad. Effektstorleken var densamma oberoende av kön (62 % av patienterna i de två huvudstudierna var kvinnor) och ålder (55-65 år och äldre än 65 år (medelålder 72 år)).

Farmakokinetik

Absorption: Absorptionen av peroralt intaget melatonin är fullständig hos vuxna och kan sjunka med upp till 50 % hos äldre. Kinetiken för melatonin är linjär inom området 2–8 mg.

Biotillgängligheten är i storleksordningen 15 %. Det finns en avsevärd förstapassageeffekt, med en uppskattad förstapassagemetabolism på 85 %. T_max infaller efter 3 timmar i icke fastande tillstånd. Hastigheten för melatoninabsorptionen och C_max efter peroral administrering av Circadin 2 mg påverkas av föda. Närvaro av föda fördröjde absorptionen av melatoninet vilket ledde till en senarelagd (T_max=3,0 h gentemot T_max=0,75 h) och en lägre maximal plasmakoncentration efter måltid (C_max=1 020 pg/ml gentemot C_max=1 176 pg/ml).

Distribution: Plasmaproteinbindningen av melatonin in vitro är cirka 60 %. Circadin binds främst till albumin, surt alfa₁-glykoprotein och högdensitetslipoprotein.

Biotransformation: Experimentella data tyder på att isoenzymerna CYP1A1, CYP1A2 och möjligen CYP2C19 i cytokrom P450-systemet är inblandade i metaboliseringen av melatonin. Den huvudsakliga metaboliten är 6-sulfatoxymelatonin (6-S-MT), vilken är inaktiv. Biotransformationen sker i levern. Utsöndringen av metaboliten fullbordas inom 12 timmar från intaget.

Eliminering: Den terminala halveringstiden (t_½) är 3,5–4 timmar. Elimineringen sker genom renal utsöndring av metaboliterna, 89 % som sulfaterade och glukoroniderade konjugat av 6-hydroximelatonin och 2 % som melatonin (oförändrat läkemedel).

Kön: Man ser ett 3–4 gånger högre C_max hos kvinnor än hos män. Man har även iakttagit en femfaldig variation i C_max mellan olika personer av samma kön.

Inga farmakodynamiska skillnader mellan män och kvinnor påvisades dock, trots skillnaderna i blodnivåer.

Särskilda patientgrupper

Äldre: Det är känt att melatoninmetaboliseringen sjunker med åldern. Över ett intervall av doser har det rapporterats högre AUC och C_max hos äldre personer jämfört med yngre personer, vilket speglar den lägre melatoninmetaboliseringen hos äldre. C_max-värden runt 500 pg/ml för vuxna (18–45) gentemot 1 200 pg/ml för äldre (55–69); AUC-värden runt 3 000 pg*h/ml för vuxna gentemot 5 000 pg*h/ml för äldre.
 
Nedsatt njurfunktion: Data från tillverkaren tyder på att det inte sker någon ackumulering av melatonin efter upprepad dosering. Detta fynd överensstämmer med den korta halveringstiden för melatonin hos människa. De värden som uppmättes i blodet hos patienter kl. 23:00 (2 timmar efter administrering) efter 1 respektive 3 veckors daglig administrering var 411,4 ± 56,5 respektive 432,00 ± 83,2 pg/ml, vilket påminner om de värden man finner hos friska frivilliga efter en enstaka dos av Circadin 2 mg. 
 
Nedsatt leverfunktion: Melatoninmetaboliseringen sker främst i levern, och nedsatt leverfunktion leder därför till högre endogena melatoninhalter. Melatoninhalterna i plasma hos patienter med cirros var avsevärt högre under timmarna med dagsljus. Patienterna hade även en signifikant nedsatt total utsöndring av 6-sulfatoximelatonin jämfört med kontrollpersoner. 

Säkerhet

Biverkningar

I de kliniska studierna ingick totalt 2608 patienter (1 361 som fick Circadin och 1 247 som fick placebo). Biverkningar som definierades som möjligen, troligen eller definitivt relaterade till behandlingen rapporterades av 6,9 % av Circadin-behandlade patienter jämfört med 5,9 % av patienterna som fick placebo. I Tabell 3 redovisas de biverkningar som på Circadin förekom i minst samma frekvens som hos patienter på placebo.

Tabell 3. Biverkningar fördelade efter frekvensklass

Överdosering

Inga fall av överdosering har rapporterats. Circadin har administrerats i dygnsdoser på 5 mg i kliniska studier över 12 månader utan några signifikanta förändringar av rapporterade biverkningar.

Administrering av dygnsdoser på upp till 300 mg melatonin utan några kliniskt signifikanta biverkningar har rapporterats i litteraturen.

Vid eventuell överdosering kan dåsighet förväntas. Clearance av den aktiva substansen kan förväntas inom 12 timmar efter intag. Ingen speciell behandling erfordras.

Litteratur

1. EPAR (EMEA)