Bydureon är avsett för behandling av typ 2-diabetes mellitus i kombination med:
metformin,
sulfonureider,
tiazolidindion,
metformin och en sulfonureid,
metformin och en tiazolidindion
hos patienter som inte erhållit tillräcklig glykemisk kontroll vid behandling med högsta tolererbara dos av dessa orala läkemedel. (Tryckt version: 2011;22(5)).
Indikation, dosering
Bydureon är avsett för behandling av typ 2-diabetes mellitus i kombination med
• metformin
• sulfonureider
• tiazolidindion
• metformin och en sulfonureid
• metformin och en tiazolidindion
hos patienter som inte erhållit tillräcklig glykemisk kontroll vid behandling med högsta tolererbara dos av dessa orala läkemedel.
Den rekommenderade dosen är 2 mg exenatid en gång per vecka som en subkutan injektion.
Sammanfattning av kliniska studier
Effekt
Bydureon, som administreras en gång per vecka, innehåller exenatid, en glukagonlik peptid-1 (GLP-1)-receptoragonist, som tidigare är godkänd för dosering två gånger dagligen (Byetta) för behandling av patienter med typ 2-diabetes. Bydureon kan administreras av patienten själv som en subkutan injektion i buken, låret eller på baksidan av överarmen.
Exenatid ökar insulinsekretionen från betacellerna i pankreas. Effekten är glukosberoende; när blodglukoskoncentrationen sjunker, avtar insulinsekretionen. Exenatid hämmar även glukagonsekretionen, vilket leder till minskad produktion av glukos från levern, samt fördröjer magsäckstömningen, vilket reducerar hastigheten med vilken glukos från måltiden uppträder i cirkulationen. Administrering av exenatid har även visat sig reducera födointaget på grund av minskad aptit och ökad mättnadskänsla.
Godkännandet av Bydureon baseras huvudsakligen på fyra kontrollerade studier i vilka Bydureon (som tillägg till andra glukossänkande preparat) jämfördes med kortverkande exenatid (Byetta) två gånger dagligen (två studier, 24 resp. 30 veckors duration följt av en öppen förlängningsstudie där alla patienter behandlades med Bydureon 2 mg en gång per vecka i ytterligare 22 veckor), med sitagliptin och pioglitazon (26 veckor) samt med insulin glargin (26 veckor). Dessa studier omfattade 1 628 patienter (804 behandlade med Bydureon) varav 54 % var män och 46 % kvinnor. Tvåhundraåttioen patienter (141 behandlade med Bydureon) var 65 år eller äldre.
Jämförelser med exenatid två gånger dagligen (Byetta)
Jämfört med exenatid två gånger dagligen, gav behandling med Bydureon en mer uttalad sänkning av HbA1c. Båda behandlingsgrupperna minskade i vikt utan signifikanta skillnader mellan de två behandlingsarmarna.
I stort sett bibehållna värden för HbA1c och vikt observerades från vecka 30 till 52 hos de patienter som deltog i både den kontrollerade 30-veckorsstudien och den okontrollerade förlängningsstudien. De patienter som bytte från exenatid två gånger dagligen till Bydureon (n = 121) erhöll samma förbättring av HbA1c på -2,0 %, i slutet av den 22 veckor långa förlängningsstudien även om en viss förhöjning av fasteglukos noterades under de första veckorna efter bytet.
Tabell I, Figur 1.
Jämförelser med andra glukossänkande läkemedel
Behandling med Bydureon resulterade i en större effekt avseende förändring av HbA1c jämfört med sitagliptin 100 mg dagligen, pioglitazon 45 mg dagligen samt jämfört med insulin glargin. Patienter behandlade med Bydureon minskade i genomsnitt 2,6 kg i vikt medan insulinbehandlade patienter ökade sin kroppsvikt med 1,4 kg.
Tabell II, Tabell III.
Säkerhet
Vid tiden för godkännandet hade 1 050 individer behandlats med Bydureon ³ 6 månader. Av dessa hade 221 individer behandlats ³ 1 år och 110 ³ 2 år.
De vanligaste biverkningarna (≥ 5 % incidens) var kopplade till mag-tarmkanalen (illamående, kräkningar, diarré och förstoppning) och drabbade cirka 40 % av patienterna. Den vanligaste enskilda biverkningen var illamående i samband med behandlingsstarten. Förekomsten av illamående var lägre jämfört med exenatid två gånger/dag (20 % jämfört med 34 %). Reaktioner vid injektionsstället (klåda, subkutana knutor, erytem) observerades oftare hos patienter som fick Bydureon jämfört med hos patienter som fick andra läkemedel (16 % jämfört med 2–7 %). Små subkutana knutor vid injektionsstället observerades ofta i de kliniska studierna. Detta överensstämde med de kända egenskaperna hos de poly(D,L-laktid-co-glykolid)polymer-mikrosfärer som ingår i Bydureon. De flesta enskilda knutorna var asymtomatiska, hindrade inte deltagandet i studien och försvann på fyra till åtta veckor. Hypoglykemi rapporterades framför allt i kombination med en sulfonureid (16 % incidens). De flesta biverkningarna var lätta till måttliga i intensitet.
I studierna hade cirka 45 % av patienterna som behandlats med Bydureon låg titer av antikroppar mot exenatid vid studiens slut. Totalt sett var HbA1c för dessa patienter jämförbara med de värden som observerades hos patienter utan antikroppar. Dock hade 12 % av patienterna i fas III-studierna högre antikroppstitrar och hos cirka 3 % av dessa var det glykemiska svaret obefintligt vid slutet av studiens kontrollerade period. Patienter som utvecklade antikroppar mot exenatid uppvisade oftare reaktioner vid injektionsstället (till exempel hudrodnad och klåda), men hade i övrigt liknande frekvens och typ av biverkningar som de utan antikroppar mot exenatid.
Tre fall av pankreatit rapporterades i de kliniska studierna (1 patient i Bydureongruppen och 2 patienter behandlade med pioglitazon). Vid misstanke om pankreatit bör behandlingen med Bydureon avslutas. Behandlingen bör inte återupptas efter det att pankreatit har diagnostiserats.
GLP-1-analoger har i råtta visats sig kunna orsaka C-cellstumörer i tyreoidea. Det är inte helt säkerställt om dessa fynd har någon betydelse för människa, men inga kända fall av medullär tyreoideacancer finns rapporterade i studierna. Detta kommer att studeras vidare i uppföljningsstudier.
Klinisk erfarenhet från patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 30–50 mL/min) är mycket begränsad. Farmakokinetiska studier visar att dessa patienter har en ökad exponering av exenatid jämfört med njurfriska. Bydureon rekommenderas inte till dessa patienter och inte heller till patienter med gravt nedsatt njurfunktion.
Ingen dosjustering är nödvändig baserat på ålder, men det ska påpekas att den kliniska erfarenheten av patienter äldre än 75 år är mycket begränsad. Eftersom njurfunktionen vanligtvis försämras med åldern bör hänsyn tas till patientens njurfunktion.
Efter utsättning kan effekten av Bydureon kvarstå, då exenatidnivåerna i plasma sakta avtar under tio veckor. Val av andra läkemedel och deras dosering bör följaktligen noga övervägas, eftersom eventuella biverkningar och effekten, åtminstone delvis, kvarstår till dess att exenatid försvunnit ur kroppen.
Läkemedelsverkets värdering
Bydureon (exenatid) är den första GLP-1-analogen som doseras en gång per vecka. Effekten är väl så god som för exenatid givet två gånger dagligen och förekomsten av illamående vid insättandet förefaller vara något lägre. Dock ses en högre förekomst av antikroppar och hudreaktioner vid insticksstället jämfört med exenatid två gånger dagligen. En fördel med exenatid jämfört med insulin är att exenatid ofta leder till viktnedgång. Dock måste även exenatid ges subkutant. Då effekten kvarstår upp till tio veckor efter utsättandet bör Bydureon användas med försiktighet till patienter med risk för ökad exponering, exempelvis äldre, och Bydureon bör inte ges till patienter med måttlig till svårt nedsatt njurfunktion.
Bydureon bedöms kunna vara av värde för patienter lämpliga för behandling med GLP-1-analog för vilka dosering en gång per vecka bedöms vara fördelaktigt. Långtidssäkerheten är ännu ej fullständigt belyst och kommer att bli föremål för fortsatt uppföljning.
Litteratur
Resultat och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet. Nedanstående publicerade referenser (2–4) har inte granskats av Läkemedelsverket.
1. EPAR (Central procedur) (http://www.ema.europa.eu) alternativt PAR (Ömsesidig procedur) relevant internetadress: (www.lakemedelsverket.se) eller (http://www.hma.eu/mri.html)
2. Drucker DJ, Buse JB, Taylor K, et al. Exenatide once weekly versus twice daily for the treatment of type 2 diabetes: a randomised, open-label, non-inferiority study. Lancet 2008;372 (9645):1240–50. Date of Publication: 20081004/10. DOI:10.1016/S0140-6736(08)61206-4.
3. Blevins T, Pullman J, Malloy J, et al. DURATION-5: Exenatide once weekly resulted in greater improvements in glycemic control compared with exenatide twice daily in patients with type 2 diabetes. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2011;96 (5):1301–10). Date of Publication: May 2011. DOI: 10.1210/jc.2010-2081.
4. Bergenstal RM, Wysham C, MacConell L, et al. Efficacy and safety of exenatide once weekly versus sitagliptin or pioglitazone as an adjunct to metformin for treatment of type 2 diabetes (DURATION-2): A randomised trial. Lancet 2010;376 (9739):431–9. Date of Publication: August 2010. DOI:10.1016/S0140-6736(10)60590-9.
5. Diamant M, Van Gaal L, Stranks S, et al. Once weekly exenatide compared with insulin glargine titrated to target in patients with type 2 diabetes (DURATION-3): an open-label randomised trial. Lancet 2010;375 (9733):2234–43). Date of Publication: 20100626/0702. DOI:10.1016/S0140-6736(10)60406-0.