Brilique (ticagrelor)

Introduktion Brilique och Efient

Den initiala behandlingen av patienter med akut kranskärlssjukdom innefattar farmakoterapi i form av antikoagulantia samt tidiga invasiva åtgärder såsom PCI eller CABG. Trombocyter har en central roll i patogenesen och standardbehandling består i dag av en kombination av ASA och en tienopyridin, vanligen klopidogrel. Under det senaste året har två nya preparat inom denna grupp godkänts av den europeiska läkemedelsmyndigheten; prasugrel (Efient) och ticagrelor (Brilique). Båda läkemedlen förhindrar ADP-medierad trombocytaktivering. Behandling med prasugrel innebär en irreversibel hämning av trombocytaggregationen medan ticagrelor utövar sin effekt via en reversibel hämning. Båda läkemedlen har jämförts med klopidogrel i separata studier med liknande design. Effekten med avseende på förebyggande av aterotrombotiska händelser vid behandling av patienter med akut kranskärlssjukdom förefaller vara likvärdig för prasugrel och ticagrelor. De skillnader som ses vad gäller blödningsrisk samt för vissa effektmått måste tolkas med stor försiktighet med tanke på att ingen direkt jämförelse mellan preparaten finns tillgänglig. De godkända indikationerna för Brilique respektive Efient skiljer sig åt baserat på de patientpopulationer som inkluderades i studierna som låg till grund för godkännande.
Brilique är indicerat för prevention av aterotrombotiska händelser hos vuxna patienter med akut kranskärlssjukdom inklusive patienter som behandlas medicinskt och patienter som behandlas med perkutan koronarintervention (PCI) eller kranskärlskirurgi (CABG), medan indikationen för Efient endast omfattar patienter som genomgår primär eller fördröjd perkutan koronarintervention (PCI).

Sammanfattning

Brilique (ticagrelor) är en peroralt administrerad trombocythämmare som reversibelt förhindrar ADP-medierad trombocytaktivering. Brilique, givet tillsammans med ASA, är indicerat för prevention av aterotrombotiska händelser hos vuxna patienter med akut kranskärlssjukdom.
I den registreringsgrundande PLATO-studien, i vilken vuxna patienter med akut kranskärlssjukdom studerades, uppvisade ticagrelor signifikant bättre effekt än klopidogrel för ett sammansatt primärt utfallsmått bestående av tid till kardiovaskulär död, hjärtinfarkt och stroke. Incidensen avseende det primära effektmåttet var 11,7 % i klopidogrelgruppen jämfört med 9,8 % i ticagrelorgruppen, dvs. en absolut riskreduktion om 1,9 % efter ett års behandling (relativ riskreduktion 16 %). Såväl kardiovaskulär död som total död och insjuknande i hjärtinfarkt var signifikant lägre bland ticagrelorbehandlade patienter, men ingen signifikant skillnad sågs avseende stroke. Denna effekt var konsistent för patienter med instabil angina, icke-ST-höjningsinfarkt och ST-höjningsinfarkt och för dem som planerades för invasiv respektive icke-invasiv behandling. Ticagrelorbehandling var även associerad med 33 % relativ riskreduktion för stenttrombos.

Den totala blödningsincidensen var signifikant högre för ticagrelor jämfört med klopidogrel, 16,1 % respektive 14,6 % (HR 1,11; 95 % CI 1,03–1,20), men det förelåg ingen skillnad vad gäller förekomsten av större blödningar (ticagrelor 11,6 %, klopidogrel 11,2 %, HR 1,04; 95 % CI 0,90–1,16). Patienter med förhöjd risk för blödning, kliniskt betydelsefull trombocytopeni eller anemi, tidigare intrakraniell blödning, gastrointestinal blödning under de senaste sex månaderna eller större kirurgiskt ingrepp under de senaste 30 dagarna inkluderades inte i PLATO-studien. Därför skall användning av Brilique till patienter med känd förhöjd blödningsrisk vägas mot nyttan i termer av prevention av aterotrombotiska händelser. Dyspné, asymtomatisk bradykardi, förhöjt urinsyravärde och förhöjt serumkreatinin sågs i något ökad omfattning vid ticagrelorbehandling jämfört med klopidogrel. Brilique ska användas med försiktighet till patienter med ökad risk för bradykardi samt till patienter med astma eller KOL. Behandling av patienter med urinsyranefropati avråds. Njurfunktionen skall kontrolleras efter en månad och därefter rutinmässigt i enlighet med klinisk praxis, speciellt vad gäller patienter ≥ 75 år, patienter med måttligt/svårt nedsatt njurfunktion och de som får samtidig behandling med en angiotensinreceptorblockerare. Användning till patienter med måttligt till svårt nedsatt leverfunktion är kontraindicerad. Ticagrelor har potential att interagera med bland annat cisaprid, ergotalkaloider, digoxin och ciklosporin. Samtidig administrering av ticagrelor och starka CYP3A4-hämmare är kontraindicerad. Erfarenheten av längre behandling än tolv månader är begränsad.

Värdering

Brilique tillhör samma läkemedelsgrupp som klopidogrel (tienopyridiner) och hämmar reversibelt ADP-inducerad trombocytaktivering och trombocytaggregation. Vid behandling av patienter med akut kranskärlssjukdom visade sig Brilique vara mer effektiv jämfört med klopidogrel med avseende på förebyggande av aterotrombotiska händelser. Dessa fördelar måste dock vägas mot den ökade totala blödningsrisken jämfört med klopidogrel, även om risken för större blödningar var jämförbar. Patienter med ökad blödningsrisk, astma, KOL eller med risk för bradykardi bör behandlas med försiktighet. För övriga patienter med akut kranskärlssjukdom bedöms dock Brilique i kombination med ASA vara ett värdefullt behandlingsalternativ. Behandlingen bör dock inte pågå längre än ett år på grund av begränsad erfarenhet av långtidsbehandling.

Verksam beståndsdel

Ticagrelor

Indikationer

Brilique, givet tillsammans med ASA, är indicerat för prevention av aterotrombotiska händelser hos vuxna patienter med akut kranskärlssjukdom (instabil angina, icke-ST-höjningsinfarkt [NSTEMI] eller ST-höjningsinfarkt [STEMI]) inklusive patienter som behandlas medicinskt och patienter som behandlas med perkutan koronarintervention (PCI) eller kranskärlskirurgi (CABG).

Dosering

Behandling med Brilique skall påbörjas med en laddningsdos på 180 mg (två tabletter på 90 mg) och därefter fortsättas med 90 mg två gånger dagligen.
Patienter som tar Brilique skall även ta ASA dagligen, såvida detta ej är specifikt kontraindicerat. Behandling rekommenderas i upp till tolv månader .

Klinik

Klinisk effekt

Tre kliniska studier utgjorde det huvudsakliga underlaget för godkännandet. Dessa sammanfattas i Tabell I nedan.

Tabell I.

Dosresponsstudier

DISPERSE 1-studien var en fyra veckor lång dubbelblind studie vilken jämförde farmakodynamik och farmakokinetik för flera doser av ticagrelor (50, 100 eller 200 mg två gånger dagligen samt 400 mg en gång dagligen) med klopidogrel 75 mg en gång dagligen (båda i kombination med ASA).
Vid steady state gav 50 mg ticagrelor två gånger dagligen en likartad hämning av trombocytaggregationen som 75 mg klopidogrel givet en gång per dag. Högre doser av ticagrelor gav en mer uttalad hämning jämfört med klopidogrel, men skillnaden mellan doserna var liten. Blödningstiden var längre för alla ticagrelordoserna jämfört med klopidogrel.

I DISPERSE 2-studien jämfördes ticagrelordoserna 90 och 180 mg en gång dagligen, givet tillsammans med ASA, med klopidogrel + ASA hos 990 patienter med hjärtinfarkt utan ST-förhöjning med avseende på säkerhet och tolerabilitet. Den kumulativa totala incidensen av blödningshändelser var högre för ticagrelor 90 mg under de första sex veckorna men denna skillnad kvarstod inte under återstående del av studien.

Pivotal fas III-studie

PLATO-studien

Design

I PLATO-studien jämfördes ticagrelor 90 mg två gånger dagligen med klopidogrel 75 mg en gång dagligen med avseende på prevention av aterotrombotiska händelser (sammansatt utfallsmått som utgjordes av kardiovaskulär död, hjärtinfarkt och stroke) i patienter med akut kranskärlssjukdom(instabil angina, hjärtinfarkt med eller utan ST-höjning) som planerades för invasiv behandling (PCI eller CABG) eller för medicinsk behandling.
Studien var dubbelblind, randomiserad 1:1 och omfattade 18 624 patienter (28 % kvinnor och 72 % män, vilket motsvarar könsfördelningen vid diagnosen akut kranskärlssjukdom). Sextiosex procent av patienterna hade hypertension, 47 % dyslipidemi och 25 % hade diagnosen typ 2-diabetes vid inklusionstillfället.
Baserat på diagnos vid utskrivningstillfället från sjukhus hade 42,7 % NSTEMI, 37,7 % STEMI samt 16,7 % instabil angina. Av 13 408 patienter som planerades för invasiv behandling genomgick 9 254 PCI inom 24 timmar. Nästan alla (93,6 %) patienter med STEMI blev föremål för invasiva ingrepp.
Patienterna inkluderades inom 24 timmar efter diagnos och behandlingstidens längd planerades till 6–12 månader beroende på när patienterna inkluderades. En interimsanalys gjordes när cirka 1 200 händelser i studien hade inträffat.
Patienter som hade moderat eller svår leverfunktionsnedsättning, bedömdes ha stor blödningsrisk eller risk för bradykardi eller som redan behandlades med orala antikoagulantia eller med läkemedel som misstänktes ha uttalad interaktion med ticagrelor, inkluderades inte i studien.
Alla studiepatienter fick samtidig behandling med ASA i form av en laddningsdos om 160–500 mg och därefter 75–100 mg dagligen (efter insättande av coronarstent gavs 325 mg dagligen om prövaren så bedömde lämpligt).

Resultat

För det sammansatta primära effektmåttet (kardiovaskulär död, hjärtinfarkt och, stroke) resulterade behandlingen med ticagrelor under tolv månader i en relativ och absolut riskreduktion med 16 % respektive 1,9 % jämfört med klopidogrel (HR 0,84; p = 0,0003). Resultatet drevs av en signifikant minskning av förekomsten av såväl kardiovaskulär död (4,0 vs 5,1 %, p = 0,0013) som av hjärtinfarkt (5,8 vs 6,9 %, p = 0,0045) men inte av stroke (1,5 vs 1,3 %, p = 0,2249). Mortalitet, oavsett orsak, var också signifikant lägre i ticagrelorgruppen (HR 0,78; p = 0,0003). 

Tabell II.

Undergrupperna patienter med instabil angina, icke-ST-höjningsinfarkt och ST-höjningsinfarkt hade samtliga signifikant effekt av ticagrelorbehandling.
Hos patienter som genomgick PCI inom 24 timmar efter randomisering i studien visades för ticagrelor en signifikant bättre effekt jämfört med klopidogrel (HR 0,85; p = 0,035) med avseende på det primära effektmåttet. Även icke-invasivt behandlade patienter hade en signifikant effekt av behandlingen, (HR 0,78; p = 0,0006).
Behandling med syrasekretionshämmande preparat påverkade inte signifikant behandlingsresultatet.

Effekt i speciella patientgrupper

Drygt 60 % av patienterna (N = 11 289) erhöll ett stent vid någon tidpunkt under PLATO-studien. Ticagrelor var associerad med en relativ riskreduktion för stenttrombos med 33 %, (ARR 0,6 %; HR 0,67; 95 % CI 0,50, 0,91). I diabetespopulationen sågs en absolut riskreduktion på 1,9 % av det primära effektmåttet i gruppen som fick ticagrelor jämfört med klopidogrel (HR 0,88; 95 % CI 0,76–1,03). För patienter med TIA/tidigare icke-hemorragisk stroke sågs en numerisk reduktion av risken för det primära effektmåttet för ticagrelor jämfört med klopidogrel (RRR 13 %; ARR 1,9 %; HR 0,87; 95 % CI 0,66, 1,13). I en substudie utvärderades betydelsen av allvarligt nedsatt njurfunktion för exponering för ticagrelor. Värden för uppskattad högsta koncentration och för area under kurvan var nästan lika för patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion och för njurfriska patienter. Resultatet för det primära utfallsmåttet föreföll inte påverkas av njurfunktionen. Dialyspatienter ingick inte i denna utvärdering. Patienter med mild leverfunktionsnedsättning hade något högre exponering för ticagrelor än leverfriska; patienter med måttlig eller allvarlig leverfunktionsnedsättning studerades inte.

Farmakodynamik och farmakokinetik

Farmakodynamik

Ticagrelor, som ingår i den kemiska klassen cyklopentyltriazolopyrimidiner (CPTP), är en selektiv adenosindifosfat- (ADP-)receptorantagonist som verkar på ADP-receptorn P2Y12 och kan förhindra ADP-medierad trombocytaktivering och aggregation. Hos patienter med stabil kranskärlssjukdom som står på ASA uppvisar ticagrelor ett snabbt anslag för den farmakologiska effekten, vilket visas av ett medelvärde för hämningen av trombocytaggregationen (IPA) för ticagrelor på cirka 41 % 0,5 timmar efter en laddningsdos (180 mg), med en maximal IPA-effekt på 89 % två till fyra timmar efter administrering. Nittio procent av patienterna hade en slutlig IPA > 70 %, två timmar efter administrering.
 Byte från klopidogrel till ticagrelor leder till en absolut IPA-ökning på 26,4 % och byte från ticagrelor till klopidogrel leder till en absolut IPA-minskning på 24,5 %.

Farmakokinetiska egenskaper

Farmakokinetiken är linjär upp till en dos av 1 260 mg. Absorption sker snabbt, med ett medianvärde till T_max på cirka 1,5 tim. Ingen nämnvärd klinisk betydelse sågs av dosintag i tidsrelation till födointag, eller av intag av fettrik föda i förhållande till dosintag. Elimination av ticagrelor sker huvudsakligen via levern. Den huvudsakliga metaboliten är också aktiv, dess systemexponering är 30–40 % av den för ticagrelor. Mindre än 1 % av läkemedlet, liksom av den aktiva metaboliten, utsöndras via urinen. Halveringstiden uppskattas till cirka 7 timmar för ticagrelor och 8,5 timmar för den aktiva metaboliten.
Cirka 25 % högre exponering av såväl ticagrelor som av den aktiva metaboliten sågs hos patienter som var 75 år gamla eller äldre; skillnaden bedömdes dock ej som kliniskt signifikant.
Högre exponering av såväl ticagrelor som av den aktiva metaboliten sågs hos kvinnor jämfört med hos män, dock ansågs skillnaderna ej vara av klinisk betydelse.
Exponering för ticagrelor och den aktiva metaboliten var cirka 20 % lägre hos patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance mindre än 30 mL/min). Ingen dosjustering behövs för patienter med nedsatt njurfunktion; dock rekommenderas inte ticagrelor vid dialys.

C_max och AUC för ticagrelor var 12 % respektive 23 % högre för patienter med lätt nedsatt leverfunktion jämfört med hos friska personer. Ticagrelor har ej studerats på patienter med måttligt eller svårt nedsatt leverfunktion.

Interaktioner

Ticagrelor är primärt ett CYP3A4-substrat och en svag CYP3A4-hämmare. Samtidig administrering av ticagrelor och starka CYP3A4-hämmare (ex. ketokonazol, klaritromycin, nefazodon, ritonavir och atazanavir) är kontraindicerad på grund av risk för avsevärd ökning av ticagrelorexponeringen. Användning av ticagrelor i kombination med doser av simvastatin eller lovastatin över 40 mg rekommenderas ej. Samtidig administrering av ticagrelor och starka CYP3A4-inducerare (till exempel rifampicin, dexametason, fenytoin, karbamazepin och fenobarbital) avråds på grund av risk för minskad ticagrelorexponering.
Vid samtidig administrering av ticagrelor och P-glykoproteinsubstrat med smalt terapeutiskt index, såsom digoxin och ciklosporin, rekommenderas klinisk övervakning och kontroll av serumkoncentrationer.

Säkerhetsvärdering

I PLATO-studien exponerades 9 235 patienter för ticagrelor i upp till tolv månader medan 960 patienter exponerades under fyra till tolv veckor i fas II-studier. Förekomsten av biverkningar var något högre hos ticagrelorbehandlade jämfört med klopidogrelbehandlade patienter, 72,7 % jämfört med 69,6 %. Antalet allvarliga biverkningar var jämförbart i båda behandlingsgrupperna men behandlingsavbrott på grund av biverkningar var något högre i den ticagrelorbehandlade gruppen, 10,2 % jämfört med 7,8 %.

Blödningar

Blödningar i PLATO-studien definierades både enligt en ”PLATO-definiton” och enligt TIMI (se Faktaruta). Förekomsten av större blödningshändelser (oavsett definition enligt PLATO eller TIMI) var 11,6 % för ticagrelorgruppen och 11,2 % för klopidogrelgruppen (HR 1,04; 95 % CI 0,90–1,16). Det sammantagna antalet större och mindre blödningar var högre i ticagrelorgruppen jämfört med klopidogrelgruppen, 16,1 % respektive 14,6 % (95 % CI 1,03–1,20) (Tabell II).
Icke-procedurrelaterade blödningar var vanligare med ticagrelor jämfört med klopidogrel.
Det förekom fler intrakraniella blödningar med ticagrelor (n = 27 blödningar hos 26 patienter, 0,3 %) än med klopidogrel (n = 14 blödningar, 0,2 %), av vilka elva blödningar med ticagrelor och en med klopidogrel var fatala. Det totala antalet fatala blödningar var 20 (0,2 %) för ticagrelor och 23 (0,3 %) för klopidogrel.
Vid planerad kranskärlskirurgi (CABG) var blödningsrisken för ticagrelor förhöjd jämfört med klopidogrel om läkemedlet sattes ut inom mindre än 96 timmar före ingreppet.

Tabell III.

Patienter med BMI ≥ 30 hade en signifikant ökad blödningsrisk med tiacagrelor jämfört med klopidogrel med avseende på större blödningar (procedur- och icke-procedurrelaterade). Patienter med en förhöjd risk för blödning, kliniskt betydelsefull trombocytopeni eller anemi, tidigare intrakraniell blödning, gastrointestinal blödning under de senaste sex månaderna eller större kirurgiskt ingrepp under de senaste 30 dagarna inkluderades dock inte i PLATO-studien.

Icke-blödningsrelaterade biverkningar

De vanligaste biverkningarna som noterades med högre incidens i den ticagrelorbehandlade gruppen var huvudvärk, näsblödning samt dyspné (13,8 % versus 7,8 %).
De flesta dyspnésymtomen var av lätt till måttlig intensitet, och de flesta rapporterades som en enstaka episod tidigt efter det att behandlingen påbörjats. Ticagrelor skall dock användas med försiktighet till patienter med astma och/eller KOL i anamnesen.
Kontinuerlig övervakning med Holter-EKG i en substudie visade en övervikt av huvudsakligen asymtomatisk bradykardi i ticagrelorgruppen. Patienter med förhöjd risk för bradykardi uteslöts från PLATO-studien och ticagrelor ska därför användas med försiktighet till dessa patienter. Dessutom bör försiktighet iakttas vid samtidig administrering av ticagrelor och läkemedel som är kända för att inducera bradykardi.
I PLATO ökade koncentrationen av kreatinin i serum signifikant med > 30 % hos 25,5 % av patienterna som fick ticagrelor jämfört med 21,3 % av patienterna som fick klopidogrel och med > 50 % hos 8,3 % av patienterna som fick ticagrelor jämfört med 6,7 % av patienterna som fick klopidogrel. Njurfunktionen skall kontrolleras efter en månad och därefter rutinmässigt i enlighet med klinisk praxis.
Urinsyrakoncentrationen i serum steg över den övre normalgränsen hos 22 % av patienterna som behandlades med ticagrelor jämfört med 13 % av patienterna som fick klopidogrel. Medelkoncentrationen av urinsyra i serum ökade cirka 15 % med ticagrelor jämfört med cirka 7,5 % med klopidogrel. Användning av ticagrelor till patienter med urinsyranefropati avråds.

Litteratur

1. Av tillverkaren insänd litteratur
2. EPAR (http://www.emea.europa.eu)