Zorac innehåller tazaroten som är en prodrug till den aktiva retinoiden tazarotensyra och är det första utvärtes medlet tillhörande gruppen retinoider för behandling av psoriasis.
Sammanfattning
Zorac innehåller tazaroten som är en prodrug till den aktiva retinoiden tazarotensyra och är det första utvärtes medlet tillhörande gruppen retinoider för behandling av psoriasis. Substansen har studerats kliniskt på patienter med stabil plaque-psoriasis. Effekten av Zorac gel är dokumenterad i jämförande studier med vehikelgel. I studier där man jämfört med kalcipotriol eller potenta steroider förefaller dock tazaroten ha något sämre effekt vid mild till måttlig plaque-psoriasis och den lokala biverkningsfrekvensen är högre, men efter avslutad terapi kvarstod effekten av tazaroten något längre. Gravida kvinnor skall på grund av risken för teratogenicitet undantas från behandling och fertila kvinnor ha en adekvat antikonception under pågående lokalbehandling.
Läkemedelsverkets värdering
För vissa patienter kan detta lokalbehandlingsmedel utgöra ett andrahandsalternativ till tidigare registrerade lokalbehandlingsmedel vid psoriasis. Nackdelar, förutom de ovan nämnda, är företagets rekommendation att en kombination med UV-ljusbehandling bör undvikas, att behandlingen inledningsvis bör kontrolleras varje vecka samt att endast 10% av kroppsytan kan behandlas. En fördel kan vara att preparatets effekt är dokumenterad vid applikation en gång dagligen.
Verksam beståndsdel
Tazaroten tillhör gruppen retinoider med acetylenstruktur och är en prodrug som spjälkas till den aktiva formen, tazarotensyra.
Indikationer
Lokal behandling av lindrig till medelsvår psoriasis av plaque-typ som omfattar upp till 10% av kroppsytan.
Klinik
Bakgrund
Psoriasis är en vanlig, kronisk sjukdom med mycket varierande klinik. Den mest frekventa formen är s k plaque-psoriasis med röda, fjällande och lätt upphöjda hudförändringar av varierande storlek och utbredning, ofta lokaliserade till armarnas och benens sträcksidor, hårbotten men även på bålen. Om förändringarna är välavgränsade och utbredningen begränsad kan utvärtes behandling prövas i första hand. Som förstahandsval används ofta kalcipotriol men även ditranol och grupp III-steroider kan vara lämpliga (1). Vid utbredda psoriasisförändringar kan någon form av ljusbehandling bli aktuell. Retinoider för peroralt bruk (acitretin, tidigare etretinat) har funnits på marknaden sedan tidigare men lämpar sig bara för behandling av svåra psoriasisformer (1). Alternativ tablettbehandling i dessa situationer är lågdos cytostatikum (metotrexat) eller ciklosporin (1).
Den exakta verkningsmekanismen för topikalt tazaroten vid psoriasis är inte känd, men man har i in vitro- och in vivo-studier kunnat se en normaliserande effekt på cellproliferation, hyperplasi och differentiering.
Farmakokinetik
Tazaroten hydrolyseras snabbt i huden till sin aktiva form, tazarotensyra. Halveringstiden för den aktiva metaboliten, tazarotensyra, har beräknats till 14 h efter i.v. administration och cirka 18 h efter topikal administration. Sex studier är redovisade där man tittat på graden av systemisk absorption vid enstaka samt upprepad applikation med 0,05% samt 0,1% gel. Hos friska frivilliga förefaller absorptionen av tazaroten låg; approximativt 5% av en topikal dos återfanns i urin och feces och Cmax för tazarotensyra varierade mellan 0,24-0,47 ng/ml (enkel dos) och 0,22-2,9 ng/ml (upprepad dosering); några mätbara plasmanivåer för modersubstansen förelåg ej. Däremot har man vid upprepade applikationer med 0,1%-ig gel hos psoriatriker med relativt utbredda hudförändringar (8-18%) sett en snabbare och större absorption med uppmätta Cmax på 9-22 ng/ml för tazarotensyra; väsentligt lägre nivåer har uppmätts för tazaroten. Data från en studie med daglig gelapplicering under tre månaders tid visade dock inte på någon ackumulering av tazarotensyra hos psoriatriker.
Klinisk effekt
Förutom i en kontrollerad dos-effektstudie (2) där man jämfört effekten på psoriasisplaque av vehikelgel med 0,05% gel och 0,01% gel (15 patienter i vardera gruppen) och som visade på en bättre effekt (fjällning, induration och global evaluering) av 0,05% gel jämfört med de övriga så har den kliniska effekten jämförts med vehikelgel i två större fas III-studier (2). Dessa inkluderade totalt 324 respektive 336 patienter uppdelade vardera i tre grupper på drygt 100 patienter som erhöll behandling med 0,1% gel respektive 0,05% gel respektive vehikelkräm. Patienterna som inkluderades hade en mild till måttlig plaque-psoriasis med en utbredning av maximalt 20% av totala hudytan. De behandlades med en daglig applikation i tolv veckor med en fortsatt uppföljningsperiod på tolv veckor i den ena studien. Efter fyra veckors respektive 8-12 veckors behandling sågs 20% respektive 30% statistiskt signifikant bättre effekt (plaques, fjällning, erytem) av tazarotengelerna jämfört med vehikel.
I en jämförande studie med kalcipotriolsalva (2) och två jämförande studier (2) med grupp III-steroidkräm, där dessa preparat applicerades två gånger dagligen under tolv veckor (+ 12 veckors uppföljningstid) och effekten jämfördes med en daglig applikation av tazarotengel 0,1% respektive 0,05% under lika lång tid, sågs en approximativt 10% sämre effekt av tazarotengelerna. Efter utsättning kvarstod dock effekten längre i den tazarotenbehandlade gruppen jämfört med både de steroidbehandlade och de kalcipotriolbehandlade patienterna. Genomsnittsytan för de hudpartier som behandlats hos de psoriasispatienter som inkluderats i de kliniska studierna var cirka 10%.
Säkerhetsvärdering
Lokala biverkningar som klåda, sveda, smärta och rodnad var vanligt förekommande med en frekvens på 10-25% i de redovisade studierna med tolv veckors behandling. Hos 5-10% av de behandlade patienterna sågs en försämring av psoriasis och enstaka patienter fick en uttalad inflammatorisk hudreaktion. Den högre koncentrationen av gelen (0,1%) orsakade fler fall av allvarliga hudirritationer. Företaget rekommenderar att den friska huden runt psoriasisplaquen vid behov kan täckas med exempelvis zinkpasta för att förhindra irritation av omgivande hud. Långtidsdata för upp till ett års behandling vad gäller effekt och säkerhet finns redovisat för 112 patienter samt hos 243 patienter vad gäller lokal tolerans.
I två genomförda studier där man undersökt en eventuell kontaktsensibiliserande effekt med semiocklusion belystes i den ena med UVA-ljus. Några kontakt- eller ljussensibiliserande egenskaper för tazaroten kunde ej ses. En risk för ökad känslighet för UV-ljus vid behandling med tazaroten på grund av bl a den uttunnande effekten på stratum corneum kan dock inte helt uteslutas. I djurstudier har lokalt applicerat tazaroten ökat fotocancerogeniciteten vid exposition för UV-ljus.
Säkerhet vid användning under graviditet har ej fastställts. I djurstudier har teratogena effekter setts efter oral administrering och skelettförändringar under fosterutvecklingen vid dermal administrering. Zorac gel skall därför inte användas under graviditet och vid behandling av fertila kvinnor skall adekvata preventivmedel användas.
Litteratur
1. Behandling av psoriasis. Information från Läkemedelsverket 1997;7:7-35.
2. Av tillverkaren inlämnad, ej publicerad dokumentation.