Vioxx (rofecoxib)

Sammanfattning

Rofecoxib är ett nytt NSAID-preparat som har selektivt COX-2-hämmande egenskaper i klinisk dosering. Den godkända indikationen är symtomlindrande behandling av artros. Såväl effektmässigt som säkerhetsmässigt har rofecoxib jämförts med de högsta rekommenderade doserna av diklofenak, ibuprofen och nabumeton. Någon jämförelse med lägre doser av dessa eller andra NSAID har ej gjorts. Effekten vid artros har i kliniska studier visat sig likvärdig med jämförda NSAID.

I studier med schemalagda endoskopier påvisades för rofecoxib i doserna 25-50 mg dagligen färre gastrointestinala ulcerationer (>3 mm) vid 12 och 24 veckor, jämfört med högsta rekommenderade dos av ibuprofen 2 400 mg/dag. Övrig biverkningsprofil liknar jämförda NSAID-preparat, och därför är kontraindikationer och försiktighetsmått desamma som för traditionella NSAID.

Läkemedelsverkets värdering

Vid behandling av artros tillför rofecoxib effektmässigt ingenting nytt, men kan vara av värde för patienter med ökad risk för magblödningar, t ex äldre. Biverkningsprofilen är i övrigt likvärdig med den hos andra NSAID och de kontraindikationer och försiktighetsmått som gäller för traditionella NSAID gäller också för Vioxx.

Verksam beståndsdel

Den verksamma beståndsdelen, rofecoxib, är ett vitt till ljusgult pulver. Rofecoxib är olösligt i vatten.

Indikationer

Symtomlindring vid behandling av artros.

Dosering

Rekommenderad startdos är 12,5 mg dagligen, men dosen kan vid behov ökas till maximalt 25 mg/dygn.

Klinik

Bakgrund

Vid behandling av artros är NSAID-preparat en del av den symtomlindrande behandlingen av framför allt smärta och stelhet och är ett komplement till icke medikamentell terapi.

Klinisk effekt

Ett antal kliniska studier har utförts med rofecoxib (tio fas III- och tre fas IIIb-studier, cirka 3 500 patienter totalt) som symtomlindring vid artros i höft- och knäleder. I dessa studier har rofecoxib jämförts med placebo och/eller med högsta rekommenderade dos av ibuprofen 2 400 mg dagligen (6-veckors- till 6-månadersstudier), diklofenak 150 mg dagligen (12-månadersstudier) eller nabumeton 1 500 mg dagligen (6-veckors–6-månadersstudier). Doser av rofecoxib som använts i dessa studier är 12,5 mg, 25 mg samt 50 mg dagligen.

De inklusionskriterier som använts är framför allt kliniska och röntgenologiska tecken till artros i knä- eller höftled med symtom under mer än sex månader samt tidigare svar på NSAID eller paracetamol men med uppblossande symtom. Endoskopistudierna inkluderade patienter över 50 år utan gastroduodenala ulcerationer. Ulcus var endpoint, dvs patient med verifierat ulcus >3 mm togs ur studien.

Patienter med angina, hjärtsvikt eller okontrollerad hypertension var exkluderade från studierna samt också de med anamnes på överkänslighet för NSAID.

I de kliniska studierna var primära variabler "smärta vid gång över slät yta" mätt med VAS-skala 100 mm, patientens/undersökarens skattning av global effekt mätt med 4-gradig skala. Likvärdig effekt sågs vid behandling med rofecoxib 12,5 mg, 25 mg som med de jämförda medlen ibuprofen 2 400 mg/dag, diklofenak 150 mg/dag samt nabumeton 1 500 mg/dag och effekterna bibehölls likartat för alla ingående substanser under studiernas längd.

Primära effektparametrar i sexveckorsstudier

Effekterna är väsentligen lika vid behandling med 12,5 mg och 25 mg. Lägsta effektiva dos bör eftersträvas.

Farmakodynamik och farmakokinetik

Rofecoxibs farmakokinetik är relativt okomplicerad. Rofecoxib elimineras via metabolism, huvudsakligen reduktion. Cytokrom P450-enzym katalyserar endast en liten metabolismväg. Flera farmakokinetiska och farmakodynamiska interaktioner som är typiska för NSAID har observerats för rofecoxib. Exempelvis ökade exponeringen av metotrexat med 23% vid samtidig rofecoxibbehandling. Dessutom sågs effekter på metabolismen av andra läkemedel katalyserade av vissa cytokrom P450-enzymer (se produktresumén). Effekten av rofecoxib på cyklooxygenaserna COX-1 och COX-2 har undersökts i små studier av friska försökspersoner. Efter terapeutiska doser av rofecoxib hämmades COX-2 med cirka 70%, medan ingen statistiskt säkerställd hämning av COX-1 observerades.

Säkerhetsvärdering

Under hela utvecklingsprogrammet för rofecoxib har cirka 5 400 patienter fått minst en dos av substansen. Cirka 800 patienter har behandlats under >1 år.

De biverkningar som framför allt kan noteras i denna tabell, är ödem och hypertension, där frekvensen är likvärdig med de övriga NSAID eller något högre. Detta talar för att patienter med t ex hjärtsvikt, ödemtendens samt njurpåverkan ska behandlas med lika stor försiktighet som vid bruk av andra NSAID. Även dyspepsi, halsbränna och liknande gastrointestinalt relaterade symtom förekommer, liksom även gastrointestinal blödning. Allergiska reaktioner har noterats. De som reagerat på andra NSAID, särskilt astmapatienter, bör iaktta försiktighet. Rofecoxib ska alltså förskrivas med samma försiktighetsmått och kontraindikationer som andra NSAID.

Vid doser högre än 25 mg dagligen ökar risken för gastrointestinala symtom samt för ödem och hypertension.

I två placebokontrollerade studier (742 respektive 775 patienter randomiserade) med schemalagda endoskopier påvisades för rofecoxib i doserna 25-50 mg dagligen statistiskt signifikant färre gastrointestinala ulcerationer (>3 mm) vid 12 och 24 veckor jämfört med högsta rekommenderade dos av ibuprofen 2 400 mg/dag. Korrelationen mellan dessa endoskopiska fynd och allvarliga kliniskt relevanta gastrointestinala blödningar är inte klarlagd. Studier med jämförelse av rofecoxib och lägre doser än max-doser av andra NSAID saknas. I produktresumén redovisas resultat från en kombinerad analys av åtta studier där rofecoxib jämförts med andra NSAID avseende antalet PUB, dvs Perforation, Ulcus eller Blödning. Där fann man en förhöjd incidens för ibuprofen (2 400 mg/d) och för rofecoxib 50 mg/d, medan incidensen för rofecoxib i rekommenderad dos, för diklofenak (150 mg/d) och för nabumeton (1 500 mg/d) var jämförbara med placebo.

Incidens av PUB (perforation, ulcus, blödning)

Den kliniska betydelsen av endoskopifynden (färre gastrointestinala slemhinneskador) är oklar, varför några säkra uttalanden om fördelar, framför allt avseende svåra gastrointestinala blödningar och perforationer, ännu ej kan göras.
Rofecoxib hämmar renalt clearance av metotrexat, vilket bör beaktas vid eventuell samtidig behandling.

Litteratur

1. Utredningsprotokoll från den engelska myndigheten.
2. Av företaget insänd dokumentation. 1. Utredningsprotokoll från den engelska myndigheten.
2. Av företaget insänd dokumentation.