Imigran (sumatriptan) - nässpray

Sammanfattning

Imigran nässpray innehåller som aktiv substans sumatriptan som tidigare finns tillgängligt i form av injektionslösning för subkutan tillförsel och tabletter för oral tillförsel. Indikationen är behandling av migränattacker med eller utan aura. Kliniska studier visar att 5-40 mg sumatriptan nasalt har symtomlindrande effekt och att 20 mg förefaller vara en optimal dos. Andelen patienter med moderat till svår huvudvärk som blir smärtfria eller påtagligt förbättrade var i de kliniska studierna cirka 30% för placebo, 45% för 10 mg sumatriptan och 60% för 20 mg sumatriptan. En liten men signifikant effekt kunde i några studier noteras redan 15 minuter efter dos. Inga oväntade biverkningar noterades i de kliniska studierna.

Läkemedelsverkets värdering

Imigran nässpray är i första hand att anse som ett alternativ till oral tillfört Imigran, framför allt då patienten mår illa.

Indikationer

Imigran nässpray är avsett för akut behandling av migrän med eller utan aura.

Klinik

Bakgrund

Sumatriptan är en selektiv 5-hydroxytryptamin1D-receptoragonist och utövar sannolikt sin effekt vid migrän genom kraniell kärlkonstriktion och hämning av trigeminusnervens aktivitet. Medlet finns tidigare tillgängligt som injektionsvätska för subkutan tillförsel och som tabletter för oral tillförsel. En nässpray har nu godkänts. Enligt rekommendationer från en workshop om behandling av huvudvärk (Information från Läkemedelsverket 1994;4:67-75) utgör behandling med sumatriptan det femte steget i behandlingstrappan vid migrän. Trots detta är försäljningen av sumatriptan mycket omfattande och ligger på femte plats på tio-i-topplistan avseende kostnaden i Sverige.

Jämförelse av sumatriptans farmakokinetik efter olika tillförselsätt
Farmakokinetiska variabler framgår av nedanstående tabell.

Tabell. Sumatriptans farmakokinetik efter olika tillförselsätt (geometriskt medeltal)

Biologisk tillgänglighet (%) i relation till subkutan tillförsel 100 14,3 15,8
Som framgår av tabellen är farmakokinetiken av sumatriptan efter nasal tillförsel mycket lik den efter oral tillförsel. Även om maximal plasmakoncentration uppnås vid samma tidpunkt förefaller det som om absorptionen börjar något tidigare efter nasal än efter oral tillförsel (data ej visade).

Klinisk effekt

I de kliniska studierna har den primära effektparametern varit andelen patienter (responsfrekvens) som rapporterat förbättring av huvudvärken, från svår eller moderat till mild eller ingen huvudvärk 60 eller 120 minuter efter tillförseln av läkemedlet.

Effekten av sumatriptan vid behandling på mottagning har studerats i två studier (1, 2), som totalt omfattade drygt 800 patienter. De tillfördes dubbelblint placebo eller 1-40 mg sumatriptan via ena näsborren. Andelen responders två timmar efter tillförsel framgår av Figur 1 och det sammantagna resultatet av Figur 2.

Figur 1. Responsfrekvens vid behandling på mottagning av migrän med placebo och sumatriptan

Figur 2. Skillnad i responsfrekvens jämfört med placebo vid behandling av migrän på mottagning, poolat resultat

 
Som framgår gav både 5 och 10 mg sumatriptan en responsfrekvens utöver placebo på cirka 25%, medan motsvarande frekvens för 20 mg sumatriptan var cirka 40%. I den ena studien omfattande cirka 200 patienter (2) gavs placebo respektive 1-40 mg sumatriptan fördelat med sprayningar i båda näsborrarna. Som framgår av Figur 1 gav detta tillförselsätt inte högre effekt än vid tillförsel i en näsborre. Med tanke på att absorptionsytan är större vid administration i båda näsborrarna skulle man kunnat förvänta sig en bättre effekt av sumatriptan genom högre biologisk tillgänglighet på grund av större absorptionsyta. Den maximala serumkoncentrationen var dock av samma storleksordning (11,8 ng/ml) som i de farmakokinetiska studierna då sumatriptan gavs i en näsborre. I vissa studier (3, 4) har självadministrering av doserna 10 och 20 mg jämförts med placebotillförsel i öppenvård. Totalt omfattade studierna cirka 1 600 patienter. I dessa studier sammantagna gav 10 mg sumatriptan 17% respons utöver placebo och 20 mg 31% (Figur 3).

Figur 3. Responsfrekvens vid självbehandling av migrän poolat resultat

 
I en studie (5) undersöktes den genomsnittliga effekten av 5-20 mg sumatriptan i jämförelse med placebo på tre migränattacker. Totalt inkluderades 1 100 patienter. Resultatet framgår av Figur 4.

Figur 4. Responsfrekvens vid behandling av tre migränattacker

De tre doserna sumatriptan hade signifikant bättre effekt än placebo och 10 och 20 mg sumatriptan var bättre än 5 mg.

I tre av de fem studier där man studerade hur snabbt huvudvärken gick tillbaka i jämförelse med placebo hade 20 mg sumatriptan nasalt en liten statistiskt signifikant effekt 15 minuter efter dosen jämfört med placebo, medan i två andra studier sågs en skillnad jämfört med placebo först efter 60 minuter. Återkomst av huvudvärk, dvs behov av en andra dos, varierade avsevärt mellan studierna. Efter 10 mg sumatriptan återkom huvudvärken hos 32-46% av patienterna, medan motsvarande frekvens efter 20 mg var 19-41%.

20 mg sumatriptan nasalt har i en studie (6) jämförts med 100 mg sumatriptan oralt. 238 patienter randomiserades till sumatriptan nasalt och 234 till oral behandling. Primär effektvariabel var andelen responders 30 minuter efter intag av den första dosen för att behandla den första attacken. Tidsförloppet av responsfrekvensen framgår av Figur 5.

Figur 5. Responsfrekvens efter sumatriptan 20 mg nasalt och 100 mg oralt.

Som framgår av figuren var effekten av sumatriptan nasalt signifikant bättre 15-60 minuter efter tillförsel. Denna skillnad sågs ej vid behandling av attack två och tre 15-120 minuter efter tillförseln. I likhet med den första attacken var dock 100 mg sumatriptan oralt effektivare efter 240 minuter än 20 mg sumatriptan nasalt för både attack två och tre, där responsfrekvensen var 84, 67 respektive 84 och 68%. En liten studie (7) har genomförts, där man jämfört 20 mg sumatriptan nasalt med 1 mg dihydroergotamin nasalt hos totalt cirka 800 patienter. Responsfrekvensen efter en timme var för sumatriptan 53% och för dihydroergotamin 41%, vilket var statistiskt signifikant.

Vad avser övriga direkta jämförelser mellan oralt och nasalt tillfört sumatriptan hänvisas till monografi om Imigran tabletter (Information från Läkemedelsverket 1993;5:317-20). Av denna framgår att responsfrekvensen efter 25-100 mg sumatriptan oralt var 55-60% två timmar efter tillförsel, vilket är i god överensstämmelse med effekten av 20 mg sumatriptan givet nasalt.

Långtidseffekt

Långtidsdata härrör från en öppen tolvmånadersstudie (7). I denna studerades 182 patienter som behandlade 6 382 attacker. Responsfrekvensen var 70% två timmar efter dos.

Säkerhet

Totalt 3 387 patienter deltog i det kliniska programmet, varav 3 134 behandlades med den aktuella formuleringen av sumatriptan. Vanligaste biverkan var smakstörningar, cirka 20%. Mindre än 1% av patienterna rapporterade en obehagskänsla i bröstet. Ett fåtal allvarliga händelser rapporterades. I ett fall förekom EKG-förändringar i form av T-vågsinversion två timmar efter dos och talliumscintigrafi visade en anteroseptal defekt. EKG-förändringarna gick dock snabbt tillbaka och hjärtenzymer var negativa.

Litteratur

1. Salonen R, Ashford E, Dahlöf C et al. Intranasal sumatriptan for the acute treatment of migraine. Journal of Neurology 1994;241:463-9.
2. Becker WJ, on behalf of the study group. A placebo controlled, dose defining study of sumatriptan nasal spray in the acute treatment of migraine. Cephalalgia 1995;15(Suppl 14):239.
3. Hernandez-Gallego J, on behalf of the study group. The efficacy and tolerability of sumatriptan 10 mg and 20 mg nasal spray in the acute treatment of migraine. Cephalalgia 1995;15(Suppl 14):240.
4. De Bussey D et al. A double blind, placebo-controlled parallel group study to evaluate two dose levels (10 mg and 20 mg) of intranasal sumatriptan in the acute treatment of migraine headache. Presenterad som poster på 3rd European Headache Conference, juni 1996. Accepterad för publicering i Neurology.
5. Ryan R, Diamonds S, De Bussey et al. The efficacy and tolerability of sumatriptan 5, 10 and 20 mg nasal sprays in the acute treatment of repeated attacks of migraine. Cephalalgia 1995;15(Suppl 14):242.
6. Av tillverkaren inlämnad, ej publicerad dokumentation.
7. Massiou H on behalf of the study group. A comparison of sumatriptan nasal spray 20 mg and intranasal dihydro-ergotamine in the acute treatment of migraine. Presenterad som poster på 3rd European Headache Conference, juni 1996.