Exarta (ximelagatran) Melagatran AstraZeneca (melagatran)

Sammanfattning

Melagatran är ett dipeptidderivat och ingår i Melagatran AstraZeneca injektionslösning. Ximelagatran, som ingår i Exarta tabletter är en prodrug som i kroppen metaboliseras till den aktiva formen melagatran. Melagatran är en potent, kompetitiv och reversibel direkt hämmare av serinproteaset alfa-trombin och därigenom motverkas fibrinbildning och trombosutveckling.

Exarta/Melagatran AstraZeneca är godkänt för profylax av venös tromboembolisk sjukdom (VTE) hos patienter som genomgår elektiv protesoperation i knä- eller höftled.

Effekt och säkerhet förefaller i jämförande studier med flebografiskt diagnostiserad trombos som effektmått vara jämförbart med enoxaparin som är ett tidigare godkänt alternativ. Exarta/Melagatran AstraZeneca och enoxaparin synes ge en likartad frekvens allvarliga blödningar.

Läkemedelverkets värdering

Exarta/Melagatran AstraZeneca innebär en ny princip (hämning av alfa-trombin) för profylax av venös tromboembolisk sjukdom hos patienter som genomgår elektiv protesoperation i knä- eller höftled. Effekt och säkerhet förefaller i jämförande studier vara jämförbar med de lågmolekylära hepariner som är tidigare godkända alternativ. En fördel är att det kan ges både oralt och subkutant.

Verksam beståndsdel

Melagatran är ett dipeptidderivat och ingår som aktiv beståndsdel i Melagatran AstraZeneca.

Strukturformel för melagatran:

 
Ximelagatran, är en prodrug som i kroppen metaboliseras till den aktiva formen melagatran, och ingår i form av ett anhydrat som aktiv beståndsdel i Exarta filmdragerade tabletter.
Strukturformel för ximelagatran:

Indikationer

Profylax av venös tromboembolisk sjukdom hos patienter som genomgår elektiv protesoperation i knä- eller höftled.

Dosering

Behandlingen initieras postoperativt med subkutana injektioner (melagatran) följt av tabletter (ximelagatran).

Injektionsvätska (melagatran)

En postoperativ injektion av melagatran 3 mg (0,3 mL) ges som subkutan injektion mellan fyra timmar och åtta timmar efter avslutad operation, under förutsättning att adekvat hemostas uppnåtts. Tidpunkten för den första injektionen har visat sig vara viktig för behandlingsresultatet. Denna dos ges två gånger dagligen under en till två dagar tills patienten kan ta tabletter.

Tabletter (ximelagatran)

En tablett två gånger dagligen. Tabletten kan ges istället för injektionsvätskan från dagen efter operation. Tabletterna kan tas med eller utan samtidigt intag av föda.

Den rekommenderade totala behandlingstiden är åtta till elva dagar. För behandling längre än elva dagar saknas för närvarande effekt- och säkerhetsdata.

Klinik

Klinisk effekt

Pivotal doseffektstudie
I den pivotala dostitreringsstudien (METHRO II,1), som var dubbel-blind, inkluderades 1 916 patienter vilka genomgick total höftleds- eller knäledsplastik. De randomiserades till melagatran/ximelagatran som gavs två ggr per dygn i doserna (s.c./p.o.) 1/8, 1.5/12, 2.25/18 eller 3/24 mg med behandlingsstart fyra till åtta timmar postoperativt eller 5000 IU dalteparin subkutant en gång per dygn enligt godkänd regim. Patienterna behandlades i åtta till elva dagar och flebografi utfördes sista behandlingsdagen.

Andelen patienter med diagnostiserad djup venös trombos (DVT) minskade med ökande dos ximelagatran och var i de högre doserna jämförbar eller bättre än den som uppnåddes med dalteparin. Blödningsincidensen ökade också med stigande dos. Utgående från doseffektkurvorna för profylaktisk effekt och blödningsrisk valdes dosen 3 mg melagatran subkutant följt av 24 mg ximelagatran peroralt till fas III-studierna.

Pivotala effektstudier
Två större pivotala jämförande profylaxstudier vid total höftleds- eller knäledsplastik har genomförts. Bägge hade en liknande design som METHRO II studien men i EXPRESS- studien (2) studerades effekt och säkerhet av melagatran med preoperativ behandlingsstart, medan man i METHRO III studien (3) initierade behandlingen postoperativt. I EXPRESS- studien (n=2835) var VTE incidensen lägre i melagatrangruppen än i enoxaparingruppen (20,3 resp. 26,6 %) liksom proximala tromboser/lungembolier (2,3 respektive 6,3 %), men man fick också en ökad incidens av större blödningar (3,3 resp. 1,2 %). På grund av den större blödningsrisken har denna regim med preoperativt påbörjad melagatranbehandling ej godkänts i Europa.

I METHRO III-studien har effekt och säkerhet av postoperativt påbörjad melagatranbehandling följd av behandling med ximelagatran jämförts med enoxaparin med preoperartivt inledd administrering. Den första melagatraninjektionen gavs tidigast fyra timmar efter operationen. I denna studie studerades förebyggandet av tromboemboliska händelser, distal och proximal djup ventrombos (DVT) och lungembolism (LE) hos 2 874 (62 % kvinnor) patienter = 18 år (1 439 i melagatran/ximelagatran-gruppen och 1 435 i enoxaparin-gruppen) som genomgick elektiv ortopedisk kirurgi (knä- och höftplastik). Båda behandlingarna gavs under åtta till elva dagar i fast dosering utan koagulationskontroller. Flebografi utfördes vid behandlingens slut.

Totala andelen tromboemboliska händelser med melagatran/ximelagatran var 31 % jämfört med 27,3 % med enoxaparin (se tabell 1). Denna skillnad var inte statistiskt signifikant. Incidensen av symptomatiska tromboemboliska händelser under hela studietiden, var likvärdig i de två grupperna (1,8 % för melagatran/ximelagatran respektive 2,2 % för enoxaparin). Incidensen för proximala DVT och/eller LE med melagatran/ximelagatran var 5,7 % jämfört med 6,2 % med enoxaparin. En högre frekvens av distala DVT sågs alltså med melagatran/ximelagatran jämfört med enoxaparin, men den kliniska relevansen av denna observation är osäker.

Det på förhand uppställda kriterierna för non-inferiority uppnåddes inte med avseende på totala antalet VTE. Detta var däremot fallet för det primära effektmåttet för non-inferiority (delta 2 %) avseende proximal DVT och/eller lungemboli eller död.

Tabell 1. Effektparametrar i METHRO III studien. 

Retrospektivt visades att tidpunkten i förhållande till operationen för den första melagatraninjektionen var viktig. Studerar man den patientpopulation i METHRO III som fick första dosen av melagatran mellan fyra och åtta timmar efter avslutad operation (637/1 184) så var risken för proximal DVT/LE 5,6 % och för totala antalet tromboemboliska händelser 27,2 %. Därmed uppnåddes kriterierna för likvärdig effekt även med avseende på totala incidensen VTE.

Farmakodynamik och farmakokinetik

Farmakodynamik

Melagatran är en potent, kompetitiv och reversibel direkt hämmare av serinproteaset alfa-trombin. Detta enzym omvandlar fibrinogen till fibrin i koagulationskaskaden. Genom trombinhämning förhindras därmed utvecklingen av trombos. Melagatran hämmar både det fria och det fibrinbundna trombinet och även den trombininducerade trombocytaggregationen.

Vid rekommenderade doser är rutinmässiga koagulationstester såsom protrombintid (PT) och aktiverad partiell tromboplastin-tid (APTT) okänsliga mätmetoder för aktiviteten av melagatran. Dessa laboratorietester är därför ej lämpliga för monitorering av behandling med ximelagatran/melagatran.

En experimentell analysmetod, ecarin clotting time (ECT), har testats och ett linjärt samband mellan plasmakoncentrationen av melagatran och ECT har visats. En individs blödningsrisk kunde dock inte tillförlitligt förutsägas utifrån plasmakoncentrationen.

Farmakokinetik

Ximelagatran absorberas snabbt och metaboliseras till melagatran genom desterifiering och reduktion. Två intermediära metaboliter bildas, en metabolit med liknande trombinhämmande aktivitet som melagatran och en inaktiv metabolit. Metabolismen av ximelagatran sker i flera organ, bl.a. lever, lungor, tarmkanal och njurar.

Maximal plasmakoncentration av melagatran uppnås efter cirka två timmar efter oral administrering av ximelagatran. Biotillgänglighet av melagatran är 23 % och påverkas inte av födan, men födointaget fördröjer absorptionen av ximelagatran med cirka en timme. Steady-state plasmakoncentrationen av melagatran uppnås inom 24 timmar. Halveringstiden för melagatran vid subkutan injektion är två till tre timmar och vid oral administrering av ximelagatran fyra till fem timmar.  Plasmaproteinbindningen för melagatran är låg (<15 %).
Melagatran utsöndras oförändrat i urinen med en hastighet motsvarande den glomerulära filtrationshastigheten. Ett linjärt samband mellan njurfunktion och clearance för melagatran finns. För patienter med gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <30 mL/min) ökar totalexponeringen (AUC) av ximelagatran, efter oral dosering, sexfaldigt (fyrfaldigt efter subkutan dosering) och halveringstiden förlängs trefaldigt jämfört med patienter utan njurfunktionsnedsättning. Melagatran/ximelagatran är kontraindicerat hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <30 mL/min) och ska användas med försiktighet och under noggrann klinisk observation hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 30-50 mL/min).

Efter justering för kroppsvikt, sågs inga könsskillnader i farmakokinetiken av melagatran. Nedsatt leverfunktion påverkar inte farmakokinetiken för ximelagatran. I äldre ses en njurfunktionsrelaterad ökning av plasmakoncentrationen av melagatran.

Säkerhetsvärdering

Säkerheten av melagatran följd av ximelagatran, givet i elva dagar i rekommenderade doser, har studerats i 4 208 patienter som genomgått elektiv ortopedisk kirurgi i de nedre extremiteterna. I studier med preoperativ doseringsstart var blödningsincidensen högre jämfört med METHRO III studien där man använde postoperativ doseringsstart. Övriga biverkningar, ej relaterade till blödning, uppkom i jämförbara frekvenser i alla studierna. Frekvensen större blödningar var i METHRO III studien 1,4 % (95 % CI 0,9-2,2 %) med melagatran/ximelagatran och 1,7 % (95 % CI 1,00-2,5 %) med enoxaparin. Frekvensen heterologa blodtransfusioner var statistiskt signifikant lägre (p=0,001) i melagatran/ximelagatran-gruppen (33,3 %; 95 % CI 30,8-35,8 %) än i enoxaparin-gruppen (39,3 %; 95 % CI 36,7-41,9 %). Blödningsincidensen hos de som fick första melagatraninjektionen mellan fyra och åtta timmar efter operationen (=godkänd regim) var inte heller högre än i enoxaparingruppen.

Tabell 2. Frekvens av större blödningar i den pivotala effektstudien METHRO III.

En ökad incidens av förhöjda leverenzymer, framförallt aminotransferaser , har rapporterats i långtidsstudier med ximelagatran (>2 månader). Hos de flesta patienterna har denna ökning varit övergående inom cirka två månader efter avbruten behandling. Därför är Exarta kontraindicerat till patienter med nedsatt leverfunktion varför en preoperativ kontroll av ALAT-värdet rekommenderas.

Det finns ingen känd antidot mot melagatran. Säkerställandet av en god diures rekommenderas vid överdos då melagatran utsöndras renalt med kort halveringstid.

Interaktioner

Samtidig administrering av melagatran/ximelagatran och läkemedel som påverkar hemostasen eller koagulationen kan öka blödningsrisken markant. Följande läkemedel bör därför inte administreras samtidigt som melagatran/ximelagatran: VKA, ofraktionerat heparin eller heparinoida substanser, LMWH, fondaparinux, desirudin, antitrombotiska medel, GP IIb/IIIa receptor-antagonister, klopidogrel, tiklopidin, acetylsalicylsyra (doser >500 mg/dygn), dipyridamol, sulfinpyrazon.

Litteratur

1. Eriksson BI, Bergqvist D, Kalebo Pet al. Ximelagatran and melagatran compared with dalteparin for prevention of venous thromboembolism after total hip or knee replacement: the METHRO II randomised trial. Lancet. 2002;360(9344):1441-7
2. Eriksson BI, Agnelli G, Cohen AT et al. The direct thrombin inhibitor melagatran followed by oral ximelagatran compared with enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total hip or knee replacement: the EXPRESS study. Thromb Haemost. 2003;1(12):2490-6
3. Eriksson BI, Agnelli G, Cohen AT et al. Direct thrombin inhibitor melagatran followed by oral ximelagatran in comparison with enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after total hip or knee replacement. Thromb Haemost. 2003;89(2):288-96