Avandia (rosiglitazon)

Sammanfattning

Avandia innehåller som aktiv substans rosiglitazon som är en ny typ av antidiabetikum (PPAR-gamma agonist). Dess exakta verkningsmekanism är inte helt klarlagd men det är visat att rosiglitazon minskar insulinresistensen. I placebokontrollerade studier minskar rosiglitazon HbA1c signifikant jämfört med placebo. Som monoterapi har rosiglitazon också studerats mot glibenklamid men ej mot metformin. Effekt och säkerhet av rosiglitazon i monoterapi bedöms för närvarande otillfredsställande dokumenterad. Däremot ger rosiglitazon kliniskt relevant tilläggseffekt i kombination med sulfonylurea eller metformin. Godkänd indikation är: Behandling med rosiglitazon är endast indicerad för oral kombinationsbehandling av typ 2 diabetes mellitus till patienter med otillräcklig glykemisk kontroll trots maximalt tolererbar dos av antingen metformin eller en sulfonureid given som monoterapi: _ i kombinationen metformin endast till obesa patienter _ i kombination med en sulfonureid endast till patienter med intolerans mot metformin eller där metformin är kontraindicerat. Säkerhetsmässigt föreligger risk för uppkomst av anemi och vätskeretention som, särskilt i kombination med insulin, kan ge upphov till hjärtsvikt varför denna kombination är kontraindicerad.

Läkemedelsverkets värdering

Rosiglitazon är ett intressant nytt oralt antidiabetikum med ny verkningsmekanism. Det är för närvarande endast indicerat i kombinationsbehandling med metformin eller en sulfonureid för speciella grupper av patienter med typ 2 diabetes. Rosiglitazons kliniska värde är för närvarande oklart. Långsiktiga fördelar med rosiglitazonterapi har ej visats.

Verksam beståndsdel

Rosiglitazonmaleat

Rosiglitazon är en ny kemisk substans som saknar närmare strukturell likhet med i Sverige registrerade medel för behandling av typ 2 diabetes. Rosiglitazon är kiral och föreligger som ett racemat i Avandia. Den antidiabetiska effekten utövas huvudsakligen av S-enantiomeren med ett möjligt bidrag av en metabolit.

Rosiglitazon som maleatsalt är svårlöslig i vatten och måttligt löslig i etanol och aceton. Avandia är filmdragerade tabletter med direktfrisättning av rosiglitazon.

Indikationer

Behandling med rosiglitazon är endast indicerad för oral kombinationsbehandling av typ 2 diabetes mellitus till patienter med otillräcklig glykemisk kontroll trots maximal tolererbar dos av antingen metformin eller en sulfonureid given som oral monoterapi:

• i kombination med metformin endast till obesa patienter
• i kombination med en sulfonureid endast till patienter med intolerans mot metformin eller där metformin är kontraindicerat.

Dosering och administrationssätt

Behandling skall endast initieras av läkare med erfarenhet av behandling av typ 2 diabetes. Erfarenhet från kliniska prövningar med rosiglitazon är för närvarande begränsade till två år. Långsiktiga fördelar med rosiglitazonterapi har ännu ej visats.

Behandling med rosiglitazon inleds vanligen med en dos på 4 mg per dag.

Kombination med metformin

Dosen kan ökas till 8 mg efter 8 veckor om bättre glykemisk kontroll eftersträvas.

Kombination med sulfonureid

Det finns för närvarande ingen erfarenhet av rosiglitazondoser över 4 mg/dag i kombination med sulfonureider.

Rosiglitazon kan ges en eller två gånger dagligen.

Rosiglitazon kan tas med eller utan föda.

Äldre: Dosen behöver ej justeras för äldre.

Patienter med nedsatt njurfunktion: Dosen behöver ej justeras för patienter med mild till måttlig njurinsufficiens. Rosiglitazon ska inte användas vid behandling av patienter med allvarlig njurinsufficiens.

Patienter med nedsatt leverfunktion: Rosiglitazon ska inte ges till patienter med nedsatt leverfunktion.

Barn och ungdomar: Erfarenhet av rosiglitazon till patienter under 18 år saknas och därför rekommenderas rosiglitazon ej till denna åldersgrupp.

Klinik

Bakgrund

Rosiglitazon är ett oralt antidiabetikum med ny verkningsmekanism. Medlet är en selektiv peroxisom proliferator activated nuclear receptor gamma (PPAR-gamma) agonist. PPAR-gamma tillhör den nukleära receptorfamiljen av ligandaktiverade transkriptionsfaktorer och är involverad i adipocytdifferentiering och regleringen av insulin och glukosmetabolismen. Hos människa är PPAR-gamma huvudsakligen uttryckt i fettväv men uttrycks i lägre grad också i lever, grovtarm, skelettmuskulatur och vävnadsmakrofager. Mekanismen genom vilken aktiveringen av PPAR- gamma påverkar den glykemiska kontrollen är inte helt klarlagd. PPAR-gamma aktivering förändrar mönstret av genexpressionen i målvävnaderna som antingen direkt eller indirekt påverkar hur dessa vävnader svarar på insulin vid typ 2 diabetes.

Insulinresistensen i fettvävnader, skelettmuskler och lever minskar vilket leder till att glukosnivåerna sänks.

Klinisk effekt

Dosresponsstudier

I enlighet med vad som kan förväntas från den farmakologiska verkningsmekanismen påverkar rosiglitazon inte plasmaglukosnivåerna hos normoglykemiska personer. I tre dosresponsstudier (1,2,3) med en duration av åtta till tolv veckor på patienter med typ 2 diabetes visades att 2 mg x 2 var den minsta kliniskt effektiva dosen som sänkte fasteplasmaglukos jämfört med placebo. Åtta mg dagligen var mycket nära toppen på dosresponskurvan. Den blodsockersänkande effekten var långsamt insättande under flera veckor.

Fas III studier

Alla inkluderade patienter hade typ 2 diabetes enligt National Diabetes Group´s definition. I USA var fasteplasmaglukos 7,8-16,7 mmol/l och i de europeiska studierna 7-15 mmol/l inklusionskriterium. I monoterapistudierna utsattes antidiabetika hos de patienter som hade sådan behandling sex till åtta veckor före randomiseringen. I de tre monoterapistudierna var 25-40% av patienterna behandlingsnaiva.

Primärt effektmått var förändringen från basnivån av HbA1c vid behandlingstidens slut. Sekundära effektmått var förändringen av fasteplasmaglukos, fruktosamin, lipider, insulin och c-peptid. Insulinprekursorer, postprandiell glykemi och apo-proteiner mättes i vissa studier. HbA1c-responders definierades som patienter som hade > 0,7% minskning av HbA1c från utgångsnivån. Fasteplasmaglukos-responders definierades som patienter som hade > 1,7mmol/l minskning från basnivån. Andelen patienter som uppnådde målet fasteplasmaglukos < 7,8 mmol/l analyseras också. De primära analyserna avseende effekt gjordes från ITT-populationen som inkluderade alla randomiserade patienter som hade åtminstone en valid observation avseende ett effektmått medan de behandlades.

Monoterapistudier

Jämförelser med placebo

Två monoterapistudier med en duration av 26 veckor har genomförts med 493 respektive 908 patienter. I den första studien (011,4) jämfördes 2 och 4 mg rosiglitazon x 2 med placebo. I den andra studien (024, 5) gavs rosiglitazon 4 och 8 mg x 1, 4 och 8 mg x 2 samt placebo. Effekten på HbA1c i de två studierna framgår av fig 1. Åtta mg rosiglitazon per dygn föreföll mer effektivt än 4 mg per dygn och dosering x 2 mer effektivt än dosering x 1. Statistiskt signifikanta skillnader mellan dosnivåerna och dosregimerna förelåg dock ej. Monoterapi x 1 eller 2 var också signifikant bättre än placebo avseende förändring från basnivån av fasteplasmaglukos. Andelen responders avseende HbA1c var 28-54% i behandlingsgrupperna och 6-9% i placebogrupperna. En liknande respons uppnåddes avseende fasteplasmaglukos.

Fig 1. Förändring av HbA1c efter 26 veckors behandling med rosiglitazon (RSG) jämfört med placebo. Medelvärde och 95% konfidensintervall.

Jämförelse med glibenklamid

I en studie (020, 6) med en duration av 52 veckor i vilken 587 patienter inkluderades gavs rosiglitazon 2 mg x 2 och 4 mg x två, eller glibenklamid som titrerades från 2,5 till 15 mg dagligen.

I jämförelse med glibenklamid var den uppnådda effekten tillräcklig för att uppfylla kriterierna för non-inferiority (gräns för 95% konfidensintervall för skillnad i förändring från basnivån av HbA1c < +0,5%) efter 52 veckor (fig 2). Insättandet av rosiglitazons effekt var långsam med nära maximal effekt efter 16 veckor jämfört med efter åtta veckor med glibenklamid. I subgruppsanalyser var effekten av rosiglitazon bättre hos antidiabetikanaiva patienter än hos patienter med tidigare behandling med antidiabetika.

Fig 2. Förändring av HbA1c efter 52 veckors behandling med rosiglitazon jämfört med glibenklamid (SU). Medelvärde och 95% konfidensintervall.

Kombinationsterapistudier

Kombination med sulfonylurea

Tre studier ( 015, 9; 096, 10; 079, 7) med en duration av 26 veckor har genomförts där sulfonylurea (titrerad dosering av glibenklamid, glikalzid och glipizid) i kombination med rosiglitazon eller placebo jämförts. Doserna av rosiglitazon var 2 och 4 mg x 1 respektive 1 och 2 mg x 2. Totalt omfattade dessa studier 1216 patienter. Den signifikanta skillnaden i effekt på HbA1c efter 26 veckor framgår av fig 3.

Fig 3. Förändring av HbA1c efter 26 veckors behandling med rosiglitazon i kombination med sulfonylurea (SU) jämfört med sulfonylurea och placebo. Medelvärde och 95% konfidensintervall.

Kombination med metformin

I två studier har kombinationsbehandling med metformin (2,5 g) studerats. Rosiglitazon gavs i doseringen 4 eller 8 mg x 1 (094,11) eller 4 mg x 2 (093,8). Förändringen av HbA1c framgår av figur 4, där det framkommer en signifikant tilläggseffekt på HbA1c.

Fig 4. Förändring av HbA1c efter 26 veckors behandling med rosiglitazon i kombination med metformin jämfört med metformin och placebo. Medelvärde och 95% konfidensintervall.

Effekt på insulin och insulinprekursorer

Vid monoterapi reducerar rosiglitazon serumnivåerna av insulin och insulinprekursorer signifikant på ett dosberoende sätt.

Kommentar om resultaten av de kliniska studierna

Dokumentationen ger stöd för att rosiglitazon har kliniskt relevant effekt

• i kombination med sulfonurea hos patienter som inte tillfredställande behandlas med monoterapi
• i kombination med metformin hos obesa patienter som inte kontrolleras tillfredställande med metformin i monoterapi.

De kliniska studierna ger otillräcklig evidens avseende effekten av rosiglitazon som monoterapi. Likaså saknas studier där rosiglitazon i kombination med metformin eller sulfonylurea jämförts med kombinationen metformin och sulfonurea.

Säkerhet

Totalt föreligger säkerhetsdata för rosiglitazon från nästan 5500 patienter varav 2000 behandlades i minst ett år och 2000 patienter i minst två år. I de kliniska studierna förekom inga dödsfall med association till rosiglitazon. Andelen avbrutna behandlingar i de kliniska studierna var likartade för rosiglitazon, placebo och jämförelsesubstanserna. Den enda typen av events i rosiglitazon-populationen som ledde till studieavbrott i högre frekvens än placebo var anemi och hyper -triglycerideremi (0,3%). Hypoglykemi rapporterades bara hos 0,6%. Vid kombinationsbehandling med sulfonylurea eller metformin sågs ingen ökad frekvens av hjärtsvikt. Däremot var det fallet i kombination med insulin.

Vätskeretention

I de kliniska studierna har ödem av mild till måttlig grad rapporterats med högre frekvens hos rosiglitazonbehandlade patienter (5%) än hos dem behandlade med placebo (2%) och jämförelsemedlen (1-2%). En högre incidens av ödem sågs hos patienter med tidigare känd hjärtsvikt (20%) och hos patienter över 75 års ålder (13%). Etiologin till ödemen är oklar. Med anledning av risken för vätskeretention och den ökade risken för hjärtsvikt vid kombination med insulin bör rosiglitazon inte användas hos patienter med hjärtsvikt eller tidigare hjärtsvikt. Samtidig användning av läkemedel som NSAID som kan orsaka vätskeretention kan öka risken för ödem med rosiglitazon.

Effekter på hemoglobinnivåerna

Dosrelaterad minskning av hemoglobin (Hb) och hematokrit (Hkt) har iakttagits i de kliniska studierna och förklaras åtminstone delvis av hemodilution. Den genomsnittliga minskningen av Hb-nivåerna var cirka 6-8 g/l. Anemi rapporteras som en biverkan hos 1,9% av patienterna med rosiglitazon som monoterapi. Vid kombinationen rosiglitazon och metformin var incidensen 7,1%. De patienter som deltog i dessa kombinationsstudier hade dock lägre Hb och Hkt före behandlingsstart vilket skulle kunna förklara den högre frekvensen. Några effekter på benmärgen har ej observerats.

Effekt på kroppsvikten

Rosiglitazon ger en ökning av kroppsvikten beroende på en ökad mängd kroppsfett samt till en mindre del på grund av vätskeretention. Vid behandling med rosiglitazon som monoterapi under minst tolv månader var den genomsnittliga viktuppgången fyra kg. Trettiofem procent av patienterna ökade >5% i kroppsvikt och 11% ökade >10%. Viktökningen förefaller vara likartad vid monoterapi och vid kombinationsbehandling.

Levereffekter

Tillgängliga data talar mot att rosiglitazon är levertoxiskt men med tanke på potentiella klasseffekter rekommenderas monitorering av leverfunktionen. (Se produktresumé).

Effekt på lipider

Fyra och åtta mg rosiglitazon dagligen minskar fria fettsyror på ett dosberoende sätt både vid monoterapi och vid kombinationsbehandling. Effekterna på triglycerider förefaller vara neutrala under långtidsterapi. Rosiglitazon ökar totalkolesterol, HDL-kolesterol och LDL-kolesterol statistiskt signifikant och på ett dosberoende sätt. Detta observerades både i monoterapistudierna och i kombinationsbehandlingsstudierna (fig 5). Under långtidsbehandling över tolv månader tenderar stegringen av LDL-kolesterol avta medan HDL-kolesterol fortsatt stiger under.

Fig 5. Förändring av kolesterol efter 26 veckors behandling med rosiglitazon. Medelvärde

De potentiella långtidseffekterna av förändringar i lipidprofilen kan inte förutses.

Referenser

1. Nolan JJ, Jones NP, Patwardhan R. Rosiglitazone taken once daily provides effective glyacemic control in patients with type 2 diabetes. Study 098 Diabt Med 2000;17:287-294.
2. Raskin P, Rappaport EB, Cole ST, Yan Y, Patwardhan R, Freed MI. Rosiglitazone short-term treatment monotherapy lowers fasting and post-prandial glucose in patients with type 2 diabetes. Study 090 Diabetologia 2000;43:278-284.
3. Patel J, Andersson RJ, Rappaport EB. Rosiglitazone monotherapy improves glycaemic control in patients with type 2 diabetes: A twelve-week, randomized, placebo-controlled study. Study 006 Diab Obes Metab 1999;1:165-172.
4. Patel J, Miller E, Patwardhan R. Rosiglitazone (BRL 49653) monotherapy has significant glucose lowering effect in type 2 diabetic patients. Study 011 Diabetes: 58th Ann Meet Sci Sess, ADA, June 13-16 1998.
5. Grunberger G, Weston WM, Patwardhan R, Rappaport E. Rosliglitazone once or twice daily iproves glycemic control in patients with type 2 diabetes. Study 024 Poster at 59th Ann Sci Sess Meet, ADA June 17-22 1999.
6. Charbonnel B, Lonnqvist F, Jones NP, Abel MG; Patwardhan R. Rosiglitazone is superior to glyburide in reducing fasting plasma glucose after 1 year of treatment in type 2 diabetic patients. Study 020 Poster at 59th Ann Sci Sess Meet, ADA June 17-22 1999.
7. Study 079 Data on file.
8. Study 093 Data on file.
9. Wolffenbuttel BHR, Gomis R, Squatrito S, Jones NP, Patwardhan RN. Addition of low-dose rosiglitazone to sulphonylurea therapy improves glyacemic control in type 2 diabetic patients. Study 015 Diabet Med 2000;17:40-47.
10. Study 096 Data on file.
11. Fonseca V, Rosenstock J, Patwardhan R, Salzman A. Effect of metformin and rosiglitazone combination therapy in patients with type 2 diabetes mellitus. Study 094 JAMA 2000;283(13):1695-1702.