Artrox (glukosamin)

Sammanfattning

Glukosamin är ett kroppseget ämne som använts för lindring av symtomen vid artros (ledförslitning). I vissa länder har medlet funnits tillgängligt som läkemedel i många år men i andra länder har glukosamin istället marknadsförts som kosttillskott.

Glukosamin har nu godkänts som läkemedel för symtomlindring vid lätt till måttlig artros. Dokumentationen är enbart bibliografisk dvs. baseras på ett antal publicerade studier av varierande kvalitet. En måttlig symtomlindrande effekt på bl.a. värk och svullnad och en viss förbättrad funktion är visad vid mild till måttlig artros. Säkerheten är tillfredsställande dokumenterad med en mild biverkningsprofil, fr.a. milda mag-tarmbiverkningar. Dock saknas interaktionsdata liksom djurstudier som styrker säkerheten vid graviditet.

Läkemedelsverkets värdering

Glukosamin har en, jämfört med paracetamol och NSAID, långsamt insättande symptomlindrande effekt vid lätt till måttlig artros. Effekten ter sig måttlig, men studier av hög kvalitet som medger effektjämförelse med gängse farmakologisk behandling saknas. Den gynnsamma biverkningsprofilen är en fördel.

Verksam beståndsdel

Glukosamin

Artrox 625 mg filmdragerad tablett innehåller glukosamin i form av glukosaminhydroklorid. Två isomerer av glukosamin existerar (alfa och beta) och båda två är representerade i substansen.

Glukosamin (2-amino-2-deoxy-D-glukos) är ett derivat av glukos och är vanligt förekommande i en mängd levande material såsom i växter och i andra flercelliga organismer. Glukosamin utvinns ur kitin, vilken näst efter cellulosa är den naturligt mest förkommande polysackariden. Det kitin som används vid framställningen av glukosaminhydroklorid utvinns ur skaldjur.

I den kliniska dokumentationen ingår olika glukosaminprodukter liksom olika salter, men den övervägande delen av studierna är utförda med glukosaminsulfat. De olika salterna har på farmaceutiska grunder bedömts som kliniskt likvärdiga. Styrkan för Artrox anges som glukosamin i basform, d.v.s. 625 mg vilket motsvarar 750 mg glukosaminhydroklorid.

Indikationer

Symtomlindring vid lätt till måttlig artros.

Dosering

Startdos: 1 tablett 2 gånger dagligen.
Klinisk effekt ses vanligen inom 4 veckor efter behandlingsstart. När symptomlindring uppnåtts kan dosen sänkas till 1 tablett dagligen.

Klinik

Bakgrund

Artros är ett långsamt progredierande tillstånd med utveckling av ledvärk, ledsvullnader och broskdegeneration fr.a. hos äldre. Etiologin är vanligen oklar men artros uppkommer ibland sekundärt till trauma (skador på leden). Symtom från de stora viktbärande lederna är de vanligaste. Enligt Läkemedelsverkets workshop (11) rekommenderas förutom bl.a. sjukgymnastik, som medicinskt förstahandsmedel, paracetamol. NSAID (icke steroida antiinflammatoriska medel) kan användas men då rekommenderas intermittent behandling. Den medicinska behandlingen är endast symtomlindrande.

Glukosamin har fått en utbredd användning i Sverige och i många andra länder för lindring av ledbesvär. Den kliniska dokumentationen består av bibliografiska data med litteratur- och studiesammanställningar.

Klinisk effekt

Ett flertal mindre studier finns beskrivna i litteraturen där effekten av glukosamin har studerats vid olika tillstånd med led/muskelvärk (1). Effekt och säkerhet har jämförts med placebo och med ibuprofen.

Litteratursökning via Medline identifierade 17 kliniska studier på cirka 2000 patienter, där effekt och säkerhet med glukosamin har studerats. Det stämmer väl överens med den Cochrane genomgång (3) som finns tillgänglig där 16 studier (1980-1999) ej inkluderande den enda långtidsstudien (2), bedömdes relevanta och utvärderades. Cochrane genomgången drar slutsatsen att glukosamin har en symtomlindrande effekt vid artros.

Sju studier av de 17 (2, 5-10) har bedömts som pivotala. Dessa är referee-granskade publikationer, har adekvat beskrivning av studiedesign och studieupplägg och effekt och säkerhet finns tillfredställande redovisat. Dessa studier inkluderade totalt cirka 580 patienter med knäledsartros.

Den längsta studien (2) genomfördes under tre år med glukosaminsulfat som aktiv substans. Glukosamin gavs till 106 patienter med knäledsartros och placebo gavs till motsvarande antal patienter. Cirka 70 patienter i vardera gruppen fullföljde studien. Efter tre år (men ej efter 1 år) fann man statistiskt signifikanta skillnader till glukosaminets fördel med avseende på graden av reduktion av ledspringans vidd. Den kliniska relevansen av detta fynd är osäkert. Mer kliniskt relevanta mått såsom symtomlindring mätt med WOMAC index (beskriver grad av ledsmärta, stelhet, funktionsbegränsning 48 tim före skattning) och separata smärt- och funktionsskattningarna visade signifikant förbättring i glukosamingruppen jämfört med placebo. De andra utvalda pivotala studierna talar också för en måttlig symtomlindrande effekt av glukosamin. Tre placebokontrollerade studier (duration 4, 8 respektive 24 veckor) med sammanlagt cirka 260 patienter granskades (5,6,7). Statistiskt signifikanta skillnader avseende smärta samt funktionsindex (Lequesnes´) sågs i två av dessa . I den tredje studien med en mer heterogen patientgrupp som hade mer uttalad artros sågs inga skillnader jämfört med placebo. Två fyraveckors studier (88 + 100 patienter) och en 90-dagars studie (21 patienter) jämförde glukosamin med ibuprofen 1200 mg per dag (8, 9, 10). Smärta, grad av svullnad och funktion utvärderades. Man fann i dessa studier ingen skillnad mellan glukosamin 1500 mg och ibuprofen 1200 mg/dag. Dock saknades en placebogrupp.

Utifrån de ovan beskrivna studieresultaten har glukosamin bedömts ge måttlig symtomlindring vid mild-måttlig artros. Den relativa effekten i förhållande till ibuprofen är inte säkerställd.

Farmakodynamik och farmakokinetik

Tillförsel av glukosamin till djur antas kunna öka proteoglykansyntesen i brosk och därmed hämma nedbrytningen av brosket. Långtidsstudier antyder att glukosamin kan ha en positiv inverkan på broskets ämnesomsättning.

Glukosamin är en kroppsegen substans, men uppgifterna om normala endogena koncentrationer i plasma är låga. Tillförsel av glukosamin i tablettform ger mätbara koncentrationer i plasma som överstiger de endogena nivåerna. Den tillgängliga informationen om glukosamins farmakokinetiska egenskaper är begränsad.

Halveringstiden i plasma är cirka 2 timmar och omkring 40% av en intravenös dos utsöndras som oförändrad substans i urinen. Interaktionsstudier har ej utförts och försiktighet rekommenderas därför om glukosamin kombineras med andra läkemedel. Interaktionsrisken bedöms dock som ringa.

Säkerhetsvärdering

Den prekliniska säkerhetsdokumentationen är ofullständig då data från upprepad administrering till försöksdjur är bristfälliga samt reproduktionstoxikologiska data (studier avseende effekt på fertilitet/avkomman) samt uppgifter om genotoxisk potential saknas helt. Ansökan har trots detta bedömts vara godtagbar med tanke på lång klinisk användning samt att glukosamin är endogent förekommande. Avsaknad av reproduktionstoxikologiska studier innebär att gravida och ammande kvinnor uppmanas att inte använda glukosamin.

Den kliniska säkerhetsdokumentationen baseras huvudsakligen på korttidsstudier (4-12 veckor) inkluderande cirka 2000 patienter med fr.a. knäledsartros i åldrarna 18-85 år. Den enda långtidsuppföljningen är en studie över 3 år (2).

I flera av de utförda studierna är biverkningsrapporteringen bristfällig. Incidensen av biverkningar är ofta liknande placebo. De vanligaste rapporterade biverkningarna är milda magbesvär. Olika hudreaktioner finns också beskrivna men orsakssambandet är oklart liksom för huvudvärk, trötthet, yrsel och depression. Jämfört med ibuprofen tolererades glukosamin bättre fr.a. avseende magbesvär.

Det finns experimentella prekliniska data som antyder att glukosamin skulle kunna ha en glukoshöjande effekt. Även induktion av insulinresistens har diskuterats och studerats men har ej bekräftats. Påverkan på blodsockernivåer har diskuterats men ej rapporterats i de utförda kliniska studierna. I 3-årsstudien fann man inga sådana rapporter utan snarast en sänkning av blodsockervärdena. Diabetiker rekommenderas tätare kontroll av blodsockervärdena då behandling med glukosamin inleds.

Överkänslighet för skaldjur är en kontraindikation för användande av glukosamin eftersom produkten framställs ur skaldjur.

Litteratur

1. Av företaget insänd genomgång av litteraturen.
2. "Long-term effects of glucosamine sulphate on osteoarthritis progression: a randomised, placebo-controlled clinical trial"; J. Y. Reginster et al; The Lancet. Vol 357; Jan 27 2001.
3. Cochrane Review: Towheed, T. E., et al., Glucosamine therapy for treating osteoarthritis; Cochrane Library, Issue 3, 2001. Oxford
4. Mc Alindon, T. E., et al., Glucosamine and chondroitin for treatment of osteoarthritis. A systematic quality assessment and meta-analysis. JAMA, 2000. 283 (11): p. 1469-1475.
5. Houpt, J. B., et al., Effects of glucosamine hydrochloride in the treatment of pain of osteoarthritis of the knee. J. Rheumatol., 1999. 26:p.2423-2430.
6. Noack, W., et al., Glucosaminesulphate in osteoarthritis of the knee. Osteoarthritis an Cartilage, 1994. 2: p.51-9
7. Hughes, R. And A. Carr, A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of glucosamine sulphate as an analgesic in osteoartritis of the knee. Rheumatology, 2002. 41-: p. 279-284.
8. Qui, G.X., et al., Efficacy and safety of glucosamine sulfate versus ibuprofen in patients with knee osteoarthrits. Arzneim. Forschung, 1998. 48 (1)(5): p. 469-474.
9. Muller-Fassbender, H, et al., Glucosamine sulfate compared to ibuprofen in osteoarthritis of the knee. Osteoarthrits and Cartilage, 1994. 2:p.61-9.
10. Thie, N.M.R., H.G. Prasad, and P.W Major, Evaluatione of glucosamine sulfate compared to ibuprofen for the treatnment of tremporomandibular joint osteoarthritis: a randomized double-blind controlled 3 month clinical trial. J.Rheumatol, 2001.28: p.1347-1355.
11. Läkemedelsverkets workshop rek: Pharmacological treatment of Osteoarthritis 1989