Arixtra (fondaparinux)

Sammanfattning

Arixtra innehåller fondaparinux som är en syntetisk sulfaterad pentasackarid. Den binds selektivt till antitrombin III och potentierar därmed den endogena neutraliseringen av faktor Xa. Godkänd indikation är: Profylax av venös tromboembolisk sjukdom (VTE) hos patienter som genomgår större ortopedisk kirurgi i de nedre extremiteterna såsom höftfrakturkirurgi samt knä- och höftledsplastik. Arixtra ges postoperativt.

I tre av de fyra pivotala stora studierna, vilka inkluderade ortopedkirurgiska patienter, hade fondaparinux bättre profylaktisk effekt avseende flebografiskt diagnostiserad trombos än enoxaparin. Rekommenderade doser av Arixtra och enoxaparin synes ge en likartad frekvens större blödningar. Arixtra har längre halveringstid än lågmolekylärt heparin och en njurfunktionsberoende kinetik.
Arixtra skall inte ges till patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance<30 ml/min).

Läkemedelsverkets värdering

Arixtra utgör ett alternativ till profylax med lågmolekylärt heparin vid större ortopedisk kirurgi. I det samlade patientmaterialet från de fyra pivotala studierna gav Arixtraregimen en bättre profylaktisk effekt avseende venografiskt diagnostiserad ventrombos än enoxaparin. De kliniska studierna har dock inte gett entydiga belägg för att fondaparinux skulle ha en mer fördelaktig nytta (tromboshämning)/risk (blödning) relation än enaoxaparin.

Det kan vara en praktisk fördel att Arixtra ges postoperativt.

Verksam beståndsdel

Arixtra (fondaparinux natrium salt)

 
Fondaparinux är en sulfaterad pentasackarid och ingår i form av ett natriumsalt som aktiv beståndsdel i Arixtra 2,5mg/0,5 ml injektionsvätska. Fondaparinuxnatrium, i form av ett vitt pulver, är fukt- och ljuskänslig. Substansen är fritt löslig i vatten och en 2,5%-ig vattenlösning av fondaparinux natrium uppvisar ett pH mellan 6 och 8.
Beredningsformen i form av fondaparinux natrium löst i en isoton natriumklorid-vattenlösning (eventuellt pH-justerad med natriumhydroxid/saltsyra) är presenterad i en förfylld spruta.

Kliniska indikationer

Profylax av venös tromboembolisk sjukdom (VTE) hos patienter som genomgår större ortopedisk kirurgi i de nedre extremiteterna såsom höftfrakturkirurgi samt knä- och höftledsplastik.

Dosering

2,5 mg subkutant en gång dagligen under fem till nio dagar. Den första dosen ges sex timmar efter avslutad operation. För patienter med nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 30-50 ml/min), låg kroppsvikt (<50 kg) eller högre ålder (>75 år) är det särskilt viktigt att inte den första injektionen ges tidigare än sex timmar efter operationen, eftersom detta i de kliniska studierna resulterade i ett ökat antal blödningskomplikationer.

Klinik

Fondaparinux är en syntetisk sulfaterad pentasackarid som motsvarar den del av heparin som binder till antitrombin. Fondaparinux binds selektivt till antitrombin och potentierar därmed den endogena neutraliseringen av faktor Xa. Neutraliseringen avbryter koagulationskaskaden och hämmar både trombinbildning och trombosutveckling. I motsats till heparin och lågmolekylära hepariner binds fondaparinux inte alls till trombin.

Den farmakodynamiska effekten av Arixtra kan därmed ses som en vidareutveckling av behandlingsprincipen för de lågmolekylära heparinerna, men där Arixtra ger en mer uttalat selektiv faktor Xa hämning. Arixtra ger i aktuella doser ingen APT-tids förlängning.

Arixtra uppvisar en snabb (tmax» 2h) och fullständig absorption efter subkutan tillförsel. Biotillgängligheten är 100%. Fondaparinux är höggradigt bundet till antitrombin (97,0-98,6%) och distributionsvolymen är låg (cirka 8L). Fondaparinux utsöndras huvudsakligen via renal utsöndring och total clearance i de olika studierna varierade mellan 5 och 8 ml/min. Fondaparinux halveringstid är cirka 17 timmar, vilket medför att jämviktskoncentrationer uppnås efter tre till fyra dagar vid upprepad behandling. Mellan-patient variabiliteten får anses vara måttlig. Det finns ett samband mellan plasmakoncentrationen av fondaparinux och större blödningar och VTE.

Eliminationen är beroende av njurfunktion och fondaparinux är kontraindicerat vid allvarligt nedsatt njurfunktion (CLkrea<30ml/min).

Klinisk effekt

Dostitreringsstudier

I dokumentationen ingår två dostitreringsstudier. I den ena (1) studien, som var dubbel-blind, inkluderades 950 patienter vilka genomgick total höftledsplastik. De randomiserades till enoxaparin som gavs i dosen 30 mg x 2 alternativt till 0,75, 1,5, 3, 6, eller 8 mg fondaparinux subkutant en gång per dygn med behandlingsstart sex timmar postoperativt.

Den andra studien (2) saknade kontrollgrupp och inkluderade 318 patienter som genomgick knäledsplastik. Samma doser fondaparinux som i studie 1 gavs. Flebografi utfördes dag fem till tio i båda studierna hos cirka 50% av patienterna.
Andelen patienter med diagnostiserad djup venös trombos minskade med ökande dos fondaparinux men i behandlingsarmarna med doserna 6 och 8 mg fondaparinux var frekvensen allvarliga blödningar omkring 15%. Av detta skäl stoppades de behandlingsarmarna i förtid. Utgående från dos-effektkurvorna för profylaktisk effekt och blödningsrisk valdes dosen 2,5 mg fondaparinux till fas III-studierna.

Pivotala studier

I de pivotala studierna gavs 2,5 mg fondaparinux dagligen med behandlingstart fyra till åtta timmar postoperativt.

I två studier jämfördes fondaparinux med enoxaparin vid total höftledsplastik. I den ena, Ephesus, (N=2309) skedde randomiseringen preoperativt (3). I den andra, Penthatlon 2000, (n=2275) gjordes randomiseringen postoperativt (4).
I en tredje studie, Penthifra (5) inkluderades 1711 patienter som genomgick höftfrakturkirurgi, randomiseringen skedde preoperativt. I en fjärde studie, Pentamaks (6) randomiserades 1049 patienter som genomgick större knäledskirurgi postoperativt. Patienter som randomiserades preoperativt gavs enoxaparin i dosen 40 mg x 1 medan de som randomiserades postoperativt fick 30 mg x 2.

Behandlingstiden var fem till nio dygn. Primärt effektmått var venös tromboembolism (VTE) definierad som asymtomatisk/symtomatisk djup ventrombos (DVT) och/eller lungemboli. Andelen evaluerbara patienter, d v s randomiserade, behandlade och undersökta med bilateral flebografi var 69-79% i de fyra studierna.
Resultatet av de fyra studierna framgår av tabell I. Som framgår av tabellen var fondaparinux signifikant bättre än enoxaparin i tre av studierna.

Tabell I. Frekvensen av venös tromboembolism (primärt effektmått)

Huvuddelen av positiva utfall bestod, som kan förväntas med detta studieupplägg, av distala tromboser. I två av de fyra studierna, och i det poolade patientmaterialet, reducerades också antalet proximala tromboser (trombotisering ovan trifurkationen) signifikant. Antalet fall av symtomgivande VTE var litet och någon skillnad sågs ej mellan behandlingsgrupperna. Vid dag 49 sågs något fler fall av symtomgivande tromboembolier hos de Arixtrabehandlade, vilket torde förklaras av att betydligt fler av de enoxaparinbehandlade (12%) fick antitrombotisk behandling p g a flebografifynden, än av de Arixtrabehandlade (6,5%).

Säkerhet

De dominerande säkerhetsproblemen med antikoagulantiabehandling är blödningsrisken. I de fyra studierna definierades större blödning som

• Fatal blödning
• Blödning i kritiskt organ
• Blödning som ledde till reoperation
• Blödningsindex >2 (Blödning ledande till ett fall i Hb >20 g/l och eller transfusionsbehov av >2 enheter blod).

Det inträffade en fatal blödning och en blödning i kritiskt organ i de kliniska pivotala studierna. Resten av blödningarna var sådana som ledde till reoperation, fall i Hb eller transfusion. (Tabell II). I en av de fyra studierna (Pentamaks) var antalet blödningar signifikant större hos de fondaparinuxbehandlade.

Tabell II. Sammantagen frekvensen större blödningar i de fyra pivotala studierna

Hos patienter med nedsatt njurfunktion, med låg kroppsvikt och hos de äldre än 75 år sågs en ökad incidens blödningar om den första injektionen Arixtra gavs tidigare än sex timmar efter avslutad operation.

Liksom för andra koagulationshämmande läkemedel är blödningsrisken ökad vid samtidig användning med läkemedel som interfererar med hemostasmekanismerna.

Det saknas dokumentation för att rekommendera någon specifik antidot mot fondaparinux vid överdosering.

Inget fall av immunmedierad trombocytopeni förekom i studierna. Trots det har man på grund av den begränsade kliniska erfarenheten beslutat att tills vidare rekommendera kontroll av trombocyttalet i början och mot slutet av behandlingen.

Litteratur

1. Turpie AG et al. A Synthetic Pentasaccharide for the Prevention of Deep-Vein Thrombosis after Total Hip Replacement N Engl J Med 2001;344(9):619-25.
2. Av tillverkaren inlämnad opublicerad rapport.
3. Lassen MR et al. Postoperative fondaparinux versus preoperative enoxaparin for prevention of venous thromboembolism in elective hip-replacement surgery. Lancet 2002 May 18;359:1715-20.
4. Turpie AG et al. Postoperative fondaparinux versus postoperative enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after elective hip-replacement surgery. Lancet 2002 May 18;359:1721-6.
5. Eriksson BI et al. Fondaparinux compared with enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after hip-fracture surgery. N Engl J Med 2001 Nov 1;345(18):1298-304.
6. Bauer KA et al. Fondaparinux compared with enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after elective major knee surgery. N Engl J Med 2001 Nov 1;345(18):1305-10.