Adenuric (febuxostat)

Sammanfattning

Adenuric verkar genom att hämma nedbrytning av puriner till urinsyra. Det bryts, till skillnad mot den sedan länge godkända xanthinoxidashämmaren allopurinol, ej ner av xanthinoxidas. Det saknar antiflogistisk effekt.

Adenuric är indicerat för behandling av kronisk hyperurikemi vid tillstånd då uratutfällning redan har skett (inklusive anamnes på, eller förekomst av, tofus och/eller giktartrit). Medlet kan ges oberoende av föda. Behandlingen startas med en tablett à 80 mg en gång dagligen; dosökning till 120 mg en gång dagligen kan övervägas vid otillfredsställande sänkning av serumurat efter 2–4 veckor. Sänkning av serumurat kan i allmänhet ses efter två veckors behandling. I två kliniska studier sågs efter 28 respektive 52 veckors behandling med Adenuric statistiskt signifikanta och kliniskt relevanta sänkningar av urinsyranivåerna som var större än hos patienter som fått placebo eller allopurinol i fast dos.

Behandling med Adenuric bör ej initieras under pågående giktattack. I kliniska studier med Adenuric sågs frekventa giktattacker under de första månaderna efter studiestart. Förebyggande behandling mot giktanfall (antiflogistika, colchicin eller probenecid) rekommenderas därför under minst sex månader från behandlingsstart. Erfarenhet saknas av behandling med Adenuric hos organtransplanterade patienter samt hos patienter med ökad uratbildning (t.ex. patienter med malign sjukdom) samt hos barn och ungdomar, varför medlet ej bör förskrivas till dessa patientkategorier. Adenuric rekommenderas ej till patienter som samtidigt behandlas med merkaptopurin eller azathioprin. Försiktighet bör iakttas vid samtidig behandling med teofyllin. Leverstatus bör kontrolleras före och under terapi med Adenuric.

Läkemedelsverkets värdering

Adenuric är ett effektivt urinsyrasänkande medel som kan vara ett tillskott till terapiarsenalen vid behandling av kroniskt förhöjd urinsyranivå och gikt. Det är ännu för tidigt att avgöra medlets plats vid behandling av patienter som haft hudreaktioner vid behandling med allopurinol och av patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion.

Verksam beståndsdel

Febuxostat

Indikationer

Behandling av kronisk hyperurikemi vid tillstånd då uratutfällning redan har skett (inklusive anamnes på, eller förekomst av, tofus och/eller giktartrit).

Dosering

Rekommenderad dos av Adenuric är en tablett à 80 mg en gång dagligen utan hänsyn till mat. Om urinsyranivån i serum är > 6 mg/dL (357 mikromol/L) efter två till fyra veckor, kan Adenuric 120 mg en gång dagligen övervägas. Adenuric verkar tillräckligt snabbt för att möjliggöra omtest av urinsyranivån i serum efter två veckor. Det terapeutiska målet är att minska och bibehålla urinsyranivån i serum under 6 mg/dL (357 mikromol/L). Behandling med Adenuric bör ej initieras förrän en pågående giktattack helt avklingat.

I kliniska studier med Adenuric sågs frekventa giktattacker under första halvåret efter studiestart. Förebyggande behandling mot giktanfall rekommenderas därför under minst sex månader från behandlingsstart.

Klinik

Bakgrund

Gikt är en sjukdom som orsakas av deposition av uratkristaller i leder och andra vävnader. Halten av urinsyra i serum är den viktigaste riskfaktorn för att utveckla gikt. Behandling av kronisk gikt kräver en bestående reduktion av urinsyranivån nedom mättnadsgränsen för urinsyra i serum. Förstahandsalternativet vid behandling av gikt är för närvarande allopurinol. Förebyggande behandling mot giktanfall (med antiflogistika, colchicin eller probenecid) rekommenderas under en månad från behandlingsstart med allopurinol.

Farmakodynamik och Farmakokinetik

Urinsyra är slutprodukten i purinmetabolismen hos människa och bildas i kaskaden hypoxantin ? xantin ? urinsyra. Båda dessa omvandlingssteg katalyseras av enzymet xanthinoxidas. Febuxostat är en potent icke-purinselektiv hämmare av både de oxiderade och reducerade formerna av xanthinoxidas. Vid terapeutiska koncentrationer hämmar inte febuxostat andra enzymer som är involverade i purin- eller pyrimidinmetabolismen. Medlet bryts, till skillnad mot den sedan länge godkända xanthinoxidashämmaren allopurinol, ej ner av xanthinoxidas.

Febuxostat absorberas snabbt (tmax 1,0–1,5 tim) och väl (minst 84 %). Halveringstiden är delvis dosberoende och var hos friska frivilliga 5–8 tim efter engångsdos. Läkemedlet kan tas utan hänsyn till mat. Febuxostat plasmaprotein binds till cirka 99 %, främst till albumin. Det elimineras via såväl lever som njurar. Efter upprepade doser à 80 mg av preparatet till patienter med lindrigt (GFR 50–80 mL/min), måttligt (GFR 30–49 mL/min) eller kraftigt nedsatt njurfunktion (GFR < 30 mL/min) förändrades inte Cmax för febuxostat, jämfört med hos försökspersoner med normal njurfunktion. Cmax och AUC för aktiva metaboliter ökade upp till två respektive fyra gånger. Det behövs ingen dosjustering hos patienter med lindrigt eller måttligt nedsatt njurfunktion. Effekt och säkerhet har inte utvärderats fullständigt hos patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion.

Efter upprepade doser à 80 mg febuxostat till patienter med lindrigt nedsatt (Child-Pugh klass A) eller måttligt nedsatt (Child-Pugh klass B) leverfunktion förändrades inte Cmax och AUC för febuxostat och dess metaboliter signifikant, jämfört med hos försökspersoner med normal leverfunktion. Inga studier har genomförts på patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C).

Klinisk effekt

Två pivotala dubbelblinda fas III-studier har gjorts i Nordamerika, framför allt i USA. Patienterna i studierna (varav 4 respektive 6 % var kvinnor) var mellan 18 och 85 år och hade vid studiestart urinsyranivåer på = ˜ 480 mikromol/L och hade aktiv gikt eller anamnes på sådan. Den primära effektparametern var i båda studierna en serumkoncentration av urinsyra på < ˜ 360 mikromol/L vid samtliga de sista tre månatliga mätningarna. Profylax mot giktattacker gavs till alla patienter under den initiala studieperioden. I dessa studier utvärderades doserna 80, 120 och 240 mg dagligen. Företaget har förbundit sig att efter godkännandet av preparatet genomföra en studie med startdosen 40 mg dagligen.

Apexstudien var en 28-veckors studie där patienterna fick placebo, febuxostat 80 mg/dag, 120 mg/dag, 240 mg/dag eller en fast dos om 300 eller 100 mg allopurinol/dag. Studiepopulationen bestod till 94 % av män, 78 % av patienterna var av kaukasisk härkomst; medelåldern var 51,6 år. Patienterna hade en genomsnittlig giktanamnes på 10,9 år, 28 % av patienterna hade eller hade haft tofi och cirka 40 % av dem hade serumuratnivåer på > ˜ 600 mikromol/L. Signifikant fler av de febuxostatbehandlade än av de allopurinolbehandlade patienterna uppnådde behandlingsmålet vilket inga placebobehandlade patienter gjorde. Se Tabell I. Patienter med hög serumuratnivå vid studiestart hade mindre chans att uppnå behandlingsmålet, senaste tre serumnivåerna av urinsyra < ˜ 360 mikromol/L.

 Tabell I. Andel patienter i APEX-studien vilkas senaste tre serumuratnivåer var < 360 mikromol/L (˜ 6 mg/dL).

Antalet giktattacker var vid studiestart lika mellan behandlingsgrupperna och ökade sedan för samtliga grupper behandlingsvecka 8–12 när den i studien obligatoriska giktattackprofylaxen hade upphört. Giktanfallsfrekvensen var under profylaxperiodens åtta veckor större i febuxostatgrupperna än i allopurinolgruppen. Effekten på tofi var liten i studien. Se Tabell II.

 Tabell II. Resultat av sekundära effektparametrar i APEX-studien.

FACT-studien randomiserade 762 patienter i en 52 veckors studie till att erhålla febuxostat 80 eller 120 mg dagligen, alternativt 300 mg allopurinol dagligen. Giktprofylax gavs under de första åtta studieveckorna med naproxen eller colchicin. Patienterna hade vid studiestart en giktanamnes på i genomsnitt 11,9 år, 23–26 % hade eller hade haft tofi och 42–45 % hade tidigare haft urinsyresänkande terapi. För studieresultat, se Tabell III.

 Tabell III. Andel studiepatienter i FACT-studien vilkas senaste tre serumurinsyravärden var < ˜ 360 mikromol/L.

Antalet giktattacker vid studiestart och under den inledande perioden med giktprofylax var större i gruppen 120 mg febuxostat än i grupperna 80 mg febuxostat respektive allopurinol. I samtliga dessa tre behandlingsgrupper sågs en markant ökning av antalet giktattacker då den obligatoriska giktattackprofylaxen upphörde. Se Tabell IV.

 Tabell IV. Sekundära effektparametrar i FACT-studien.

Långtidsstudier
Två långtidsstudier har gjorts men endast interimsresultat från dessa förelåg vid registreringsansökan. Studie TMX-xx-005 är en femårs öppen fas II-studie för patienter som avlutat en annan fas II-studie. 116 patienter ingår i studien. Vid interimsanalys hade efter två års behandling 54/70 patienter urinsyranivåer < ˜ 360 mikromol/L. Efter fyra års behandling hade 52/58 patienter denna urinsyranivå. Studie Cxx-021 är en öppen fas III- uppföljningsstudie för patienter som fullgjort febuxostat fas III-studierna. Studiens duration är tre år, dess primära syfte är att utvärdera medlets säkerhet vid långtidsbehandling. Av de patienter som inkluderades i denna studie hade vid studiestart 403/633 patienter som fick 80 mg, 171/286 som fick 120 mg febuxostat och 83/286 som fick allopurinol ett serumurinsyravärde som var < ˜ 360 mikromol/L. 20 månader efter studiestart hade 280/320 av patienterna på 80 mg febuxostat/dag serumurinsyravärde < ˜ 360 mikromol/L, 134/159 på febuxostat 120 mg/dag och 22/27 på allopurinol. Patienter som inte svarat på terapi tilläts byta behandlingsgrupp.

Diskussion

Båda de pivotala studierna visade effektivare urinsyrasänkning av både 80 och 120 mg febuxostat/dag än av en fast dos allopurinol 300 mg dagligen. I dessa studier gjordes ingen upptitrering av allopurinoldosen. Den andel patienter som svarade på behandling var för allopurinol 37–40 % i APEX-studien, gentemot den från litteraturen förväntade nivån 60 %, och behandlingssvar sågs endast hos patienter med basnivåer av urinsyra på 540 mikromol/L. I de pivotala studierna sågs på kort sikt ingen minskning av antalet giktattacker. Den höga frekvensen giktattacker i studierna under de första månadernas behandling medförde hög bortfallsfrekvens av patienter i studierna och har föranlett en rekommendation i produktinformationen att fortsätta giktprofylax i sex månader efter start av behandling med febuxostat. Incidensen giktattacker avtog under långtidsbehandling i studierna. Eftersom en lägre andel av studiepopulationerna än av en genomsnittlig giktpopulation utgjordes av kvinnor har företaget ålagts att presentera mer data angående febuxostatbehandling av kvinnor.

Säkerhetsvärdering

Analys av säkerhetsdata från kliniska studier med febuxostat grundas på data från 2 531 patienter som inkluderats i USA-baserade fas I–III-studier. Medelbehandlingstiden var 379,7 dagar. Totalt exponerades 1 678 patienter för 80 mg och 1 077 patienter för 120 mg febuxostat dagligen. Medelbehandlingstiden var för patienter som fick 80 mg febuxostat/dag 187 dagar och för patienter som fick 120 mg febuxostat/dag 201 dagar. I fas III-studier behandlades 1 170 patienter med febuxostat och 519 patienter med allopurinol.

Medelexponeringstiden var för febuxostat 208 och för allopurinol 233 dagar i dessa studier. 90–95 % av patienterna i fas II- och III-studierna var män, 76–87 % var av kaukasisk härkomst och mer än hälften av patienterna hade ett BMI på minst 30 kg/m2. Ungefär hälften av patienterna hade anamnes på hypertoni, cirka en tredjedel hade nedsatt njurfunktion (GFR < 80 mL/min) och en tredjedel hade hyperlipemi. Febuxostat har ej studerats hos barn eller tonåringar.

Numeriskt högre incidens av behandlingsrelaterad diarré och illamående sågs i behandlingsgruppen som fick 240 mg febuxostat jämfört med övriga behandlingsgrupper. De vanligaste rapporterade biverkningarna som bedömdes vara behandlingsrelaterade var i fas III-studierna diarré, huvudvärk, illamående, yrsel, ledsmärta, dyspepsi, leverenzymstegring och förstoppning. Incidensen av allvarliga biverkningar var i långtidsstudierna 10,5 % i de sammanslagna febuxostatgrupperna och 7,5 % i allopurinolgruppen. Något fler patienter i febuxostatgrupperna än i allopurinolgruppen drabbades av allvarliga biverkningar (11,6 respektive 8,1 per 100 patientår i fas III-studierna). Bland det fåtal fall av hjärt-kärlhändelser (kombinerad incidens av kardiovaskulär död, icke-fatal stroke, icke-fatal hjärtinfarkt, icke-fatalt hjärtstillestånd) som inträffade i de pivotala studierna sågs numeriskt fler hos de febuxostatbehandlade patienterna. Skillnaderna mellan behandlingsgrupperna för sådana händelser var ej signifikant.

 Tabell V. Patienter med primära prövarrapporterade kardiovaskulära händelser i de pivotala fas III-studierna.

Riskfaktorer för kardiovaskulära biverkningar var: anamnes på arteriosklerotisk sjukdom, hjärtinfarkt i anamnesen, hjärtsvikt vid studiestart samt ålder över 60 år vid studiestart.

Påverkan på leverproverna var i de kliniska studierna med febuxostatbehandling jämförbar med den som sågs på allopurinol, ej dosberoende och i allmänhet reversibel. Leverstatus bör kontrolleras före och under terapi med febuxostat.

Förhöjda TSH-värden observerades hos patienter vid långtidsbehandling med febuxostat hos 5,0 % av patienterna i de långsiktiga, öppna förlängningsstudierna. Försiktighet ska iakttas när febuxostat används hos patienter med förändrad sköldkörtelfunktion.

Patienter med tendens till ökad uratbildning, t.ex. de som har maligna sjukdomar eller Lesch-Nyhans syndrom, kan förmodas ha ökad risk för utfällning av xanthin vid behandling med febuxostat och Adenuric bör därför inte ges till sådana patienter.

Interaktioner

Även om det inte har genomförts några interaktionsstudier med febuxostat med nedanstående substanser, är det känt att hämning av xanthinoxidas leder till förhöjda merkaptopurin- eller azathioprinnivåer. På grund av febuxostats verkningsmekanism rekommenderas inte samtidig användning. Även om det inte har genomförts några studier på interaktion mellan febuxostat och teofyllin, kan hämning av xanthinoxidas förväntas ge en förhöjd teofyllinnivå. Försiktighet bör därför iakttas om dessa aktiva substanser ges samtidigt. Febuxostat kan administreras samtidigt som naproxen utan att någon dosjustering av febuxostat eller naproxen behövs. Kolchicin/indometacin/hydroklorotiazid/warfarin: Febuxostat kan administreras samtidigt som colchicin eller indometacin utan att någon dosjustering av febuxostat eller den samtidigt administrerade aktiva substansen behövs.

Efter det att febuxostatbehandling påbörjats bör övervakning av antikoagulationsaktiviteten övervägas hos patienter som får warfarin eller liknande substanser. Desipramin/CYP2D6-substrat: Febuxostat visades vara en svag hämmare av CYP2D6 in vitro men samtidig administrering av febuxostat och andra CYP2D6-substrat förväntas inte kräva någon dosjustering av dessa substanser. Antacida: Samtidigt intag av ett antacidum innehållande magnesiumhydroxid och aluminiumhydroxid har visats fördröja absorptionen av febuxostat men ingen signifikant förändring av AUC observerades. Febuxostat kan därför tas utan hänsyn till antacidaanvändning.

Litteratur

1. EPAR