Actilyse (alteplas) - Ny indikation

Sammanfattning

Actilyse (alteplas) har godkänts inom EU för behandling av akut ischemiskt stroke. Behandling med alteplas ger jämfört med placebo en signifikant större andel patienter utan eller med minimal funktionsnedsättning tre månader efter strokeinsjuknandet. Behandlingen måste ges inom tre timmar efter symtomdebut och endast till patienter som strikt uppfyller de kriterier som anges i produktresumén. Den största risken är intrakraniell blödning som vanligen uppträder inom infarktområdet.
Sammantaget är risken för allvarliga och fatala intrakraniella blödningar cirka femfaldigt ökad hos alteplasbehandlade patienter. Bland faktorer som ökar risken för intrakraniell blödning återfinns hög ålder, ökad svårighetsgrad av stroke samt tillförsel av ASA före behandling. Behandlingsvinsten minskar hos patienter med genomgången stroke eller med dåligt inställd diabetes. Hos patienter med mycket mild stroke överstiger risken den förväntade nyttan. Behandlingen skall skötas av läkare med särskild erfarenhet av och kunskap om trombolytisk behandling vid stroke och förutsätter akut tillgång till specifik neuroradiologisk kompetens, rimlig närhet till neurokirurgi samt en väl intrimmad organisation för snabb diagnostik och snabbt insättande av behandling.
Ett villkor för EUs godkännande av den nya indikationen har varit att en sameuropeisk säkerhetsövervakningsstudie (SITS-MOST) genomförs. Till denna uppföljningsstudie, som bygger på ett internetbaserat interaktivt register, ska alla trombolysbehandlade strokepatienter rapporteras.

Läkemedelsverkets värdering

Med godkännandet av alteplasbehandling inom tre timmar efter insjuknandet i akut ischemiskt stroke har en ny behandlingsprincip införts. Jämfört med placebo ger behandling med alteplas en signifikant större andel patienter utan eller med minimal funktionsnedsättning tre månader efter strokeinsjuknandet. Risken för intrakraniell blödning är dock betydande och behandlingen kan därför endast ges till en mindre andel noggrant selekterade patienter och endast vid sjukhus med tillgång till erforderlig kompetens.

Verksam beståndsdel

Actilyse innehåller som verksam beståndsdel Alteplas, som är rekombinant vävnadsplasminogen-aktivator (rt-PA) producerad i kultur av CHO-(Chinese Hamster Ovary) celler. Proteinet, som innehåller 527 aminosyror, är glykosylerat och har förmåga att aktivera plasminogen till plasmin.

Indikationer

Fibrinolytisk behandling av akut ischemiskt stroke.
Behandlingen måste påbörjas inom tre timmar efter debut av strokesymtom och efter att intrakraniella blödningar uteslutits med lämplig bildteknik.

Dosering

Vid akut ischemiskt stroke är den rekommenderade dosen 0,9 mg alteplas/kg kroppsvikt (maximalt 90 mg) som intravenös infusion under 60 minuter, med 10% av totaldosen given som initial intravenös bolus.
Behandling med alteplas måste påbörjas inom tre timmar efter debut av symtom.

Klinik

Klinisk effekt

Inga kompletta kliniska dostitreringsstudier har genomförts. Dosval har delvis skett på grundval av erfarenheter vid behandling med alteplas av akut hjärtinfarkt och lungembolism. I den öppna okontrollerade så kallade "NINDS A-pilot study" (1,2) behandlades totalt 94 patienter med doser varierande från 0,35 mg/kg till 1,0 mg/kg och resultatet utvärderades kliniskt efter 24 timmar (minst 4 poängs förbättring i NIHSS {National Institutes of Health Stroke Scale}). Vid doser över 0,85 mg/kg var responderfrekvensen 40-50%, jämfört med 20-30% vid lägre doser. Någon signifikant dos- respons relation kunde ej fastställas.
Fyra större placebokontrollerade studier ligger till grund för godkännandet av indikationen, två utförda i Nord-Amerika (NINDS A (3,4), NINDS B (3,4)), och de två ECASS-studierna (5,6) i Europa och Australien. De sammanfattas i tabell I nedan.

Tabell I De fyra pivotala studierna

Tillåten tid från symptomdebut till behandlingsstart

NINDS A studien hade som primär effektvariabel kliniskt status vid 24 timmar (förbättring avseende fyra eller fler punkter på NIHSS skalan eller komplett neurologisk remission). Ingen signifikant skillnad sågs mellan alteplas- och placebobehandlade patienter. Som sekundär effektvariabel lade man, efter protokollförändring, till neurologiskt status efter 90 dagar avseende:

• Barthel-index (ADL).
• Glasgow Outcome scale (mäter fr.a. grad av hjälpberoende)
• Modified Rankin Scale (funktionellt status)
  

Vid 90 dagar hade signifikant fler av de alteplas-behandlade patienterna bättre status jämfört med de placebobehandlade med avseende på alla de använda funktionsskalorna (Tabell II).

Tabell II Andel patienter med fördelaktigt utfall vid 90 dagar, NINDS A

NINDS B genomfördes för att bekräfta NINDS A fynden och en liknande design användes. Tidsfönstret var också här 0-3 timmar mellan symptomdebut och behandlingsstart, 168 patienter randomiserades till alteplas och 165 till placebo. Primär effektvariabel var neurologiskt funktionsstatus efter 90 dagar. För att undvika problem i tolkningen av kontinuerliga skalor valde man att uttrycka resultaten i binära termer som "responder rate". Samma fyra kliniska funktionella skalor som i NINDS A användes för utvärderingen vid 90 dagar och resultaten sammanfattas i Tabell III.

Tabell III Andel patienter med fördelaktigt utfall vid 90 dagar, NINDS B

Effektstorleken motsvarar att 11-12% fler av patienterna i alteplasgruppen hade endast marginell eller ingen funktionell nedsättning vid 90 dagar jämfört med de placebobehandlade. En effekt av denna storleksordning får bedömas som kliniskt relevant och NINDS-studierna låg till grund för godkännandet i USA av alteplas vid ischemiskt stroke 1996. Mortaliteten vid 90 dagar skilde sig ej signifikant mellan behandlingsgrupperna i NINDS-studierna (17 respektive 21% i alteplas- respektive placebogrupperna).

Utformningen av ECASS I som genomfördes i Europa 1992-94 var annorlunda i några väsentliga avseenden, dels inkluderades patienter med upp till 6 timmar mellan symptomdebut och behandlingsstart, dels valde man här dosen 1,1 mg/kg. Någon prospektiv stratifiering med avseende på tid till behandlingsstart skedde ej. Effektvariabler och utfall vid 3 månader, om ej annat anges framgår av Tabell IV.

Tabell IV Resultat ECASS I

*Scandinavian Stroke scale

Om de patienter exkluderades som enligt protokollet skulle ha exkluderats redan innan randomisering (framför allt synliga större infarktförändringar på CT) såg man en signifikant effekt även med avseende på modified Rankin Scale (mRS).
I en retrospektiv analys har man kategoriserat resultaten vid tre månader för de primära effektvariablerna i ECASS I, i enlighet med kriterierna i NINDS-studierna, i fördelaktigt/icke fördelaktigt utfall och dessutom värderat utfallet enligt NIHSS skalan (7). På alla skalor var andelen patienter med gynnsamt utfall större hos de alteplasbehandlade, för två av måtten var skillnaden statistiskt signifikant (Tabell V.)

Tabell V Andel patienter med fördelaktigt utfall vid 90 dagar, ECASS I

I ECASS II studien som utfördes i Europa och Australien reducerade man med hänsyn till ECASS I resultaten dosen till 0,9 mg/kg. Vidare skedde en prospektiv stratifiering med avseende på tidsfönstren 0-3 h respektive 3-6 h. Den prospektivt bestämda primära effektvariabeln utgjorde fördelaktigt utfall definierat som 0 eller 1 på mRS jämfört med ofördelaktigt utfall (2-6 på mRS).
Endast 81 av 409 alteplas-behandlade patienterna kunde behandlas inom tre timmar. I alteplasgruppen som helhet hade 40% fördelaktigt utfall vid tre månader jämfört med 37% av de placebobehandlade, en skillnad som inte var signifikant. Hos de 81 behandlade inom tre timmar var motsvarande andel 42% jämfört med 38% i placebogruppen.
I den totala patientgruppen sågs ej heller några signifikanta skillnader avseende de sekundära effektvariablerna kombinerat Barthels index (BI) och mRS vid dag 90 eller NIHSS-score vid dag 30. I en retrospektiv analys av resultaten där fördelaktigt utfall omdefinierades som mRS 0-2, ökade skillnaden mellan alteplas och placebogrupperna (54 respektive 46%, p=0,02).
Metaanalyser avseende effekten av alteplas-behandling vid ischemiskt stroke är svårtolkade med hänsyn till olika dosval, olika tidsfönster, stroke av olika svårighetsgrad samt olika följsamhet mot studieprotokoll. Dock anses de samlade resultaten tala för en dokumenterad positiv effekt med avseende på funktionellt status efter tre månader vid behandling inom tre timmar efter symtomdebut med dosen 0,9 mg/kg och med noggrant iakttagande av exklusionskriterier. Resultaten av dessa metaanalyser domineras av fynden i NINDS-B-studien.
Efter godkännandet av indikationen i USA har man i flera studier sökt belysa i vad mån den förväntade effekten uppnås vid behandling i klinisk rutin. I en studie av Katzan et al (8) erhöll endast 10% av de patienter som kom till sjukhus inom tre timmar alteplasbehandling. Hälften av patienterna behandlades i strid med riktlinjerna och dessa patienter hade hög mortalitet och hög incidens intrakraniella blödningar. Å andra sidan har redovisade resultat från centra med stor erfarenhet av trombolysbehandling varit i samklang med resultaten i NINDS-studierna (Albers et al (9), Schmulling et al (10)).

Farmakodynamik och farmakokinetik

Se produktresumé.

Säkerhetsvärdering

Jämfört med övriga indikationer har patienter med akut ischemiskt stroke som behandlas med alteplas en markant ökad risk för intrakraniella blödningar, där blödningar ses huvudsakligen inom infarktområdet. Diskussionen kring säkerhetsaspekter kommer därför att fokuseras kring risken för intrakraniell blödning. Studierna NINDS A respektive B (3,4) visade båda en högre frekvens av intrakraniella blödningar i de aktiva grupperna.. Vid en kombinerad analys av dessa båda studier var frekvensen symtomgivande intrakraniell blödning signifikant högre för alteplas än för placebo (6,4% mot 0,6%) och bidrog signifikant till mortaliteten efter 36 timmar. Efter tre månader sågs dock ingen skillnad i total mortalitet mellan grupperna (cirka 17% för alteplas mot 21% för placebo, tabell VII)
I ECASS I-studien (5) hade man en hög procent av protokollavvikelser (17,4%) som innefattade till exempel användning av i.v. heparin inom 24 timmar, brister i utvärderingen av datortomografibilder före insättande av behandling, och bristande blodtryckskontroll. I denna studie var frekvensen av symtomgivande intrakraniell blödning betydligt högre i den aktiva gruppen, 19,8%, jämfört med 6,5% för placebogruppen. Även svåra och fatala intrakraniella blödningar var signifikant vanligare i den alteplasbehandlade gruppen och mortaliteten var högre (22% för alteplas mot 15,6% för placebo, p=0,042).
På grund av erfarenheterna från ECASS I-studien krävdes i ECASS II-studien (6) ett noggrant efterföljande av utvärderingskriterierna vid datortomografiundersökning liksom för blodtryckskontroll. Tidsfönstret var dock fortfarande upp till sex timmar efter insjuknandet. I ECASS II var skillnaden i frekvens av symtomgivande intrakraniell blödning mindre än i föregående studie, 8,8% i alteplas-gruppen mot 3,4% för placebo, men fortfarande statistiskt signifikant.

Tabell VI visar frekvens av allvarliga och fatala intrakraniella blödningar sammantaget i NINDS A/B, ECASS I och ECASS II.

En studie som redovisats först efter att ansökan om godkännande skickats in är den s k ATLANTIS-studien (11, 12). I denna studie var dosen av alteplas 0,9 mg/kg och inklusionstiden 0-6 timmar efter insjuknandet vid start av studien 1991 (ATLANTIS A). Tidsfönstret ändrades 1993 efter ingripande av studiens säkerhetskommitté till 0-5 timmar (ATLANTIS B), och ändrades 1996 ånyo till tre till fem timmar. I ATLANTIS A , som inkluderade 142 patienter mellan 0 och 6 timmar efter insjuknandet, sågs i alteplasgruppen jämfört med placebogruppen en signifikant ökning av symtomgivande intracerebrala blödningar inom tio dagar (11% mot 0%) och en ökad mortalitet efter 90 dagar (23% mot 7%, p<0,01). I ATLANTIS B, där 547 patienter behandlades i intervallet tre till fem timmar efter insjuknandet, sågs inom tio dagar en signifikant ökning av frekvensen symtomgivande intrakraniell blödning (6,7% mot 1,3%, p<0,001). Mortalitet efter 90 dagar (ITT) var 10,9% för alteplas mot 6,9% för placebo (p=0,08).
Sammantaget är risken för allvarliga och fatala blödningar cirka femfaldigt ökad hos patienter behandlade med alteplas på indikationen stroke. Skillnaden mot placebo är genomgående statistiskt signifikant i de kliniska studierna. På grund av att blödningsrisken ökar med stigande dos av alteplas får dosen ej överstiga 0,9 mg/kg kroppsvikt (maximalt 90 mg). Tidsfönstret för insättande av behandling måste begränsas till de första 3 timmarna efter insjuknandet.
Faktorer som ökar risken för utveckling av intrakraniell blödning är bland annat hög ålder, ökad svårighetsgrad för stroke vid baslinjen (mätt med NIHSS poäng eller Barthel index), tillförsel av ASA före behandling, och stor infarkt vid datormografisk undersökning vid baslinjen. Den terapeutiska vinsten minskar hos patienter med genomgången stroke eller med känd, dåligt inställd diabetes.
Mortalitet efter 3 månader sammantaget för NINDS A/B samt ECASS I och ECASS II redovisas i Tabell VII. Resultaten medger sammantaget inte någon definitiv slutsats om behandlingens effekt på mortalitet.

Tabell VII Mortalitet efter tre månader i fas III-studierna vid behandling insatt 0-3 timmar eller tre till sex timmar efter insjuknandet
   
Behandlingen måste genomföras av läkare med särskild erfarenhet av och kunskap om trombolytisk behandling. Vid behandling av akut ischemiskt stroke finns en rad ytterligare kontraindikationer utöver de kontraindikationer som finns när alteplas används för andra indikationer, se produktresumé.

Villkor för godkännandet

Den samlade kliniska erfarenheten har varit föremål för omfattande diskussioner i specialistkretsar och hos de europeiska regulatoriska myndigheterna. Mot bakgrund av demonstrerad effekt vid behandling inom 3 timmar efter symptomdebut har man inte sett det som möjligt att genomföra förnyade placebokontrollerade studier i detta tidsfönster. Europakommissionen har, enligt rekommendation av den europeiska läkemedelsmyndighetens vetenskapliga kommitté (CPMP), beslutat att godkänna den nya indikationen under förutsättningen att en sameuropeisk kontrollstudie "SITS-MOST säkerhetsövervakningsstudie" genomförs. I denna uppföljning, som bygger på ett internet-baserat interaktivt register, skall alla behandlade patienter inkluderas. Avrapportering från registret kommer att ske med regelbundna intervall, till att börja med halvårsvis. Ett ytterligare villkor för godkännandet är att en studie genomförs i en patientpopulation med inklusionskriterier motsvarande kriterierna för behandling i produktresumén, men med ett tidsfönster mellan symtomdebut och behandlingsstart på 3-4 timmar (ECASS III). Man önskar med detta villkor från de regulatoriska myndigheternas sida förvissa sig om att effekt och säkerhet vid behandling bortom det nu accepterade tidsfönstret värderas i en placebokontrollerad och prospektivt adekvat utformad studie.

Litteratur

1. Brott TG et al. Urgent therapy for stroke-part I. Pilot study of tissue plasminogen activator administered within 90 minutes. Stroke 1992; 23; 632-40.
2. Haley EC et al. Urgent therapy for stroke-part II. Pilot study of tissue plasminogen activator administered within 90 minutes. Stroke 1992; 23; 641-5.
3. Av tillverkaren inlämnad opublicerad information.
4. The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. N Engl J Med 1995; 333; 1581-7.
5. Hacke W et al. Intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator for acute hemispheric stroke. The European Cooperative Acute Stroke study (ECASS). JAMA 1995; 274: 1017-25.
6. Hacke W et al. Randomised double-blind placebo-controlled trial of thrombolytic therapy with intravenous alteplase in acute ischemic stroke (EACSS II). Lancet 1998; 352: 1245-51.
7. Hacke W et al. Dichotomized efficacy end points and global end-point analysis applied to the ECASS intention-to-treat data set: post hoc analysis of ECASS I. Stroke. 1998; 29; 2073-5.
8. Katzan IL et al. Use of tissue-type plasminogen activator for acute ischemic stroke at one year. JAMA 2000;283 (9): 1151-7.
9. Albers GW et al. Intravenous tissue-type plasminogen activator for treatment of acute stroke. The standard treatment with alteplase to reverse stroke (STARS) study. JAMA 2000; 283: 1145-50.
10. Schmulling S et al. One year follow-up in acute stroke patients treated with rtPA in clinical routine. Stroke 2000; 31: 1252-4.
11. Clark WM et al. The rtPA (alteplase) 0 to 6-hour acute stroke trial, part A: results of a double-blind, placebo-controlled, multicenter study. Thrombolytic therapy in acute ischemic stroke study investigators. Stroke 2000;31:811-6.
12. Clark WM et al. Recombinant tissue-type plasminogen activator (alteplase) for ischemic stroke 3 to 5 hours after symptom onset. The ATLANTIS study. A randomised controlled trial. JAMA 1999;282:2019-26.