Yarvitan (mitratapid)

Sammanfattning

Yarvitan är ett läkemedel för behandling av övervikt och fetma hos vuxna hundar vars övervikt ej är orsakad av någon systemisk sjukdom. Den aktiva substansen (mitratapid) hämmar triglyceridtransferprotein i enterocyterna, vilket medför ett minskat fettupptag via tarmen. Genom läkemedlets aptitsänkande effekt minskar dessutom foderkonsumtionen under behandlingstiden. Resultat från fältstudier visade att man efter en avslutad behandlingsperiod om totalt åtta veckor uppnådde en viktminskning på i genomsnitt 6–7 %. Den kliniska betydelsen av denna viktminskning har inte undersökts. Vanliga biverkningar är kräkningar, diarré eller lös avföring och letargi samt mindre förändringar i vissa blodkemiska parametrar såsom ALAT och ASAT. Biverkningarna är dosberoende och avklingar vanligen inom en kort tid efter avslutad behandling. För bestående effekt skall behandlingen alltid kombineras med förändringar i kost- och motionsvanor.

Läkemedelsverkets värdering

Yarvitan är det första läkemedlet till hund för behandling av övervikt och fetma. Behandlingen resulterar i en relativt blygsam viktminskning. Gastrointestinala biverkningar är relativt vanligt förekommande. Användningen av farmakologisk terapi vid övervikt hos hund rymmer en etisk dimension, där djurägarens ansvar för att upprätthålla normal vikt genom anpassad foderranson och motion måste betonas. Behandlingen kan endast anses meningsfull om den utgör ett led i en långsiktig strategi för viktkontroll som måste inkludera anpassat foderintag och ökad motion.

Verksam beståndsdel

Mitratapid

Indikationer

Hjälp vid behandling av övervikt och fetma hos vuxna hundar. Skall användas som en del av ett totalt viktbehandlingsprogram, som även omfattar lämpliga dietförändringar. Införandet av lämpliga förändringar i livsföringen (t.ex. ökad motion) kan, tillsammans med detta viktbehandlingsprogram, ge ytterligare fördelar.

Dosering

Läkemedlet ges oralt tillsammans med föda, en gång per dag under två perioder om 21 dagar med ett 14 dagar långt behandlingsuppehåll mellan dessa perioder. Dosen (0,63 mg mitratapid/kg kroppsvikt) justeras efter hundens vikt i början av varje behandlingsperiod. Under de första 21 dagarnas behandling kan fodermängden förbli oförändrad, medan ransonen därefter skall justeras till underhållsbehovet av energi.

Klinisk effekt

Den viktreducerande effekten utvärderades i två kliniska randomiserade och placebokontrollerade fältstudier som genomfördes i USA respektive EU och som omfattade totalt 360 hundar. Studierna omfattade hundar vars hull översteg sex på en niogradig skala, vilket motsvarar en kroppsvikt > 20 % över den optimala vikten. De led inte av någon systemsjukdom som kunde förklara övervikten. Under den första behandlingsperioden om tre veckor erbjöds hundarna samma foderranson som innan försöket, medan de därefter utfodrades med ett kommersiellt foder enligt sitt underhållsbehov av energi.

Under den totalt åtta veckor långa behandlingsperioden minskade hundarna i den behandlade gruppen i genomsnitt 6,9 (± 0,4) % (EU-studien) respektive 6,7 (± 0,4) % (USA-studien) av den initiala kroppsvikten, medan viktminskningen i placebogruppen var 3,1 (± 0,6) % respektive 3,3 (± 0,8) %. Skillnaden mellan placebo och behandlad grupp var statistiskt signifikant, men det kan noteras att nettoeffekten av behandlingen var en viktminskning på endast cirka 3,6 %, eftersom även hundarna i kontrollgruppen minskade i vikt. Oberoende studier indikerar att en viktminskning på omkring 10 % kan medföra positiva hälsoeffekter för överviktiga hundar (Impellizeri, et al. 2000). I den ena fältstudien noterades att en signifikant större andel av de mitratapidbehandlade hundarna (23,1 %) förlorade minst 10 % av sin ursprungliga kroppsvikt jämfört med placebogruppen (6,7 %). I den andra fältstudien sågs dock ingen skillnad mellan grupperna avseende hur stor andel av hundarna som förlorade minst 13 % av sin kroppsvikt. Hos en del av hundarna noterades en viktökning under den behandlingsfria perioden och under en fyra veckor lång uppföljning efter avslutad behandling. Detta markerar att en korrekt anpassning av foderransonen till underhållsbehovet är av avgörande betydelse för bestående viktreduktion. Någon ytterligare uppföljning utöver dessa fyra veckor genomfördes inte och den långsiktiga effekten av behandlingen kan därmed inte bedömas. Efter avslutad behandling förelåg det enligt ägarnas bedömning ingen skillnad mellan placebogruppen och den behandlade gruppen, vad avser hundarnas ”vitalitet”.

Den föreslagna behandlingsstrategin (två behandlingsperioder om vardera tre veckor, åtskilda av en två veckor lång behandlingsfri period) motiveras av att man i inledande studier inte noterade någon ytterligare viktminskning efter fyra veckors kontinuerlig behandling och att viktminskningen under den fjärde veckan dessutom var mycket begränsad. Då behandlingen återupptogs efter fyra behandlingsfria veckor noterades dock ytterligare viktminskning, och uppföljande studier visade att effekten under den andra behandlingsperioden var lika stor om det behandlingsfria intervallet reducerades till två veckor.

Farmakodynamik och farmakokinektik

Mitratapid hämmar mikrosomalt triglyceridtransferprotein (MTP) i tarmepitelet. Administrering av läkemedlet medför en ökad förekomst av triglyceridinnehållande droppar i enterocyterna och ett minskat upptag av fetter från födan, vilket man antar orsakas av att MTP hämmas i enterocyterna. Mitratapid har dessutom en viss aptitnedsättande effekt. Mekanismen bakom denna effekt är inte helt klarlagd. Företagets studier visar att foderkonsumtionen minskar hos hundar även då läkemedlet inte administreras i samband med utfodring, och foderkonsumtionen minskar bara om fetthalten i fodret är över en viss nivå. Dessutom har man visat att läkemedlet inte passerar blod-hjärnbarriären. Dessa fakta talar för att den minskade foderkonsumtionen inte beror på att hunden upplever fodret som mindre smakligt utan snarare beror på en lokalt utlöst aptitsänkande signal till följd av den ansamling av triglycerider som sker i enterocyterna.

Laboratoriedjur och hundar absorberar snabbt oralt administrerat mitratapid och det binds i stor utsträckning (> 99 %) till plasmaproteiner. Utsöndringen sker snabbt och huvudsakligen via feces.

Säkerhetsvärdering

Enligt resultaten från de två fältstudierna var den vanligaste biverkningen kräkningar, vilket sågs hos 26–34 % av de behandlade hundarna och hos 4–11 % av hundarna i kontrollgruppen. I majoriteten av fallen kräktes hundarna mindre än tre gånger under hela behandlingsperioden. Anorexi förekom oftare i den behandlade gruppen, vilket kan ses som en förväntad effekt av behandlingen och inte en biverkning. I EU-fältstudien skilde sig ej diarréfrekvensen mellan grupperna, medan den var högre bland mitratapidbehandlade hundar (11 %) jämfört med placebobehandlade hundar (2 %) i USA-studien. I båda studierna var varje diarréepisod längre hos de behandlade hundarna.

I den säkerhetsstudie som genomförts på hundar där man givit tre gånger respektive fem gånger den rekommenderade dosen (0,63 mg/kg/dag) under 63 dagar såg man en rad effekter som kan förklaras av läkemedlets farmakologiska egenskaper. Exempel på dessa är, förutom viktförlust och minskad foderkonsumtion, sänkta serumnivåer av fosfolipider, triglycerider och kolesterol. Förutom detta noterades biverkningar såsom kräkningar, diarré, anorexi, minskade serumnivåer av albumin, globulin, totalprotein, kalcium och ALP, ökade nivåer av ALAT och ASAT samt vakuolisering och ansamling av fettdroppar i hepatocyterna. Man såg dock inga tecken på degenerativa förändringar i levercellerna. Vid många av dessa biverkningar sågs ett dosberoende samband och förändringarna försvann i de flesta fall inom 14 dagar efter avslutad behandling. De minskade serumnivåerna av protein beror sannolikt på ett minskat upptag från tarmen och de lägre kalciumnivåerna kan förklaras av att en stor andel av serumkalcium är proteinbundet. De sänkta halterna av ALP antas bero på att läkemedlet hämmar gallsyrasekretionen samt upptaget av långkedjiga fettsyror, men man noterade inga patologanatomiska förändringar som kan förknippas med den noterade förändringen i ALP. Förhöjda nivåer av ALAT och ASAT sågs först då dosen ökades till tre gånger rekommenderad dos. Orsaken är inte klarlagd, men då man inte noterade tecken på degenerativa leverförändringar och värdena normaliserades efter avslutad behandling är de förhöjda nivåerna sannolikt av mindre betydelse. Fynden motiverar dock en kontraindikation för patienter med nedsatt leverfunktion.

Hos hundar som behandlades kontinuerligt under åtta veckor sågs ingen signifikant sänkning av serumhalten avseende vitamin A och E. Eventuell påverkan på serumhalterna av vitamin D och K har inte studerats, men i toxikologiska studier som genomfördes på unga hundar sågs inte någon påverkan på koaguleringsförmåga, hematologiska parametrar eller benmatrixstruktur, vilket talar för att halten av dessa vitaminer inte påverkas i någon omfattning av klinisk betydelse. Eventuell påverkan på upptaget av essentiella fettsyror har inte studerats. Man har inte studerat läkemedlets effekter på växande hundar och eftersom man inte kan utesluta att behandlingen kan påverka upptaget av för den växande hunden viktiga näringsämnen, är en kontraindikation för behandling av hundar yngre än 18 månader motiverad. Man har i två studier undersökt huruvida behandling med mitratapid påverkas av samtidig behandling med NSAID (karprofen respektive meloxikam) och ACE-hämmare (benazepril respektive enalapril). Dessa studier var små och resultaten därmed något osäkra, men man noterade inte någon ökad risk för biverkningar.

Referenser

Impellizeri JA, Tetrick MA, Muir P. Effect of weight reduction on clinical signs of lameness in dogs with hip osteoarthritis. J Am Vet Med Assoc 2000;216:1089-91.

EPAR (http://www.emea.eu.int/)

Av företaget insänd dokumentation.