Pimobendan är en ny kemisk substans tillhörande klassen av benzimidazol-pyridazinonderivat. Medlet är indicerat för behandling av hjärtinsufficiens orsakad av dilaterad kardiomyopati hos hund.
Sammanfattning
Pimobendan är en ny kemisk substans tillhörande klassen av benzimidazol-pyridazinonderivat. Medlet är indicerat för behandling av hjärtinsufficiens orsakad av dilaterad kardiomyopati hos hund. Pimobendan har positivt inotrop effekt och vasodilaterande egenskaper. Den positivt inotropa effekten medieras genom dels en ökning av Ca2+-känsligheten hos myokardiet, dels en hämning av fosfodiesteras-III-aktiviteten. I kliniska studier på hundar med dilaterad kardiomyopati (DCM) har visats att pimobendan, som komplement till vätskedrivande medel och ACE-hämmare, medförde en statistiskt signifikant klinisk förbättring jämfört med placebo i samma kombination. Resultaten talar för att behandlingen kan ge en förlängd överlevnad men det kliniska materialet är alltför begränsat för att någon säker slutsats avseende överlevnadstid skall kunna dras. Inget talar för att pimobendanbehandling skulle förkorta överlevnadstiden, något som i vissa studier konstaterats på människa.
Läkemedelsverkets värdering
Pimobendan är den första substans med denna verkningsmekanism som godkänns för användning på hund. De studier som presenterats är av begränsad omfattning men talar för att pimobendan som komplement till vätskedrivande medel och ACE-hämmare kan vara av klart värde vid behandling av hjärtinsufficiens orsakad av dilaterad kardiomyopati.
Verksam beståndsdel
Pimobendan
Den verksamma beståndsdelen pimobendan är kiral och har ett asymmetriskt center vilket möjliggör existens av två stereoisomerer (enantiomerer). Pimobendan föreligger som racemat i Vetmedin. Substansen är mycket svårlöslig i vatten, något löslig i metanol och aceton och lättlöslig i dimetylformamid. Pimobendan uppvisar polymorfism och är hygroskopisk.
Dosering
0,3-0,6 mg/kg kroppsvikt fördelat på två dagliga doser. Vanlig dos är 0,5 mg/kg kroppsvikt och dag.
Klinik
Bakgrund
Hundar med hjärtproblem svarar för 5-10% av totalantalet patienter vid landets smådjurskliniker. Av dessa utgörs merparten av fall med förvärvade hjärtsjukdomar såsom mitralisinsufficiens och dilaterad kardiomyopati (DCM). Dessa två lidanden har helt olika patogenes. Mitralisinsufficiens utan samtidig myokardpåverkan förlöper ofta med hyperkinetiska kammarrörelser medan DCM utvecklas som ett hypokinetiskt tillstånd. Då hjärtsvikt uppstår till följd av DCM ses ofta markant minskning i hjärt-minutvolymen och ökningar i venöst och kapillärt tryck. Vanlig behandling vid hjärtsvikt orsakad av både klaffel och DCM är kombinationer av vätskedrivande medel, ACE-hämmare och digoxinpreparat.
Klinisk effekt
Den kliniska dokumentationen utgörs av fem studier, varav fyra omfattade hundar med hjärtsvikt orsakad av hjärtklaffsdegeneration eller DCM. Dessutom finns en långtidsstudie på hundar med hjärtsvikt orsakad av DCM.
I två studier behandlades hundar med förvärvad hjärtsvikt med pimobendan, 0,5 eller 1,0 mg/kg dagligen, eller med digoxin. I en studie gavs pimobendan i stigande doser 0,2-0,6 mg/kg. I samtliga fall gavs digoxin eller pimobendan kombinerat med vätskedrivande medel. I en mindre studie jämfördes effekten av pimobendan med furosemid endast. Sammanlagt 224 hundar var inkluderade; 138 behandlades med pimobendan och 86 med alternativ behandling. I dessa studier fann man att pimobendan var bättre eller likvärdigt med jämförande behandling vad avser klinisk respons ("NYHA score"= New York Heart Association). De kliniska undersökningarna var omfattande men kritik framförs mot studiernas uppläggning, bland annat att de var av öppen design.
I en placebokontrollerad dubbelblind studie över fyra år (1) gavs pimobendan tillsammans med enalapril (ACE-hämmare) och furosemid på cocker spaniel och dobermann pinscher med DCM. Studien syftade till att undersöka klinisk effekt, tolerans och långtidsöverlevnad. Totalt 20 patienter ingick. Daglig dos var 0,3-0,6 mg/kg. Hos båda raserna såg man en signifikant klinisk förbättring med avseende på NYHA score. På dobermann ökade den genomsnittliga överlevnadstiden från 79 till 280 dagar, på cocker spaniel noterades ingen förändring i överlevnadstid. Skillnader i effekt på överlevnadstid kan bero på att cocker spaniel med DCM som regel lever längre än dobermann med samma sjukdom, varför det skulle krävas fler individer för att visa effekt på överlevnadstid på cocker spaniel. Alternativt skulle skillnaden avspegla att sjukdomen har olika patogenes på de två raserna.
Resultaten av studien visar att pimobendan som komplement till traditionell terapi kan vara av klart värde vad avser klinisk förbättring på hundar med DCM.
Farmakodynamik och farmakokinetik
Se produktresumé
Säkerhetsvärdering
I fyra studier på friska hundar har pimobendan administrerats intravenöst i dagliga doser upp till 8 mg/kg (13 gånger rekommenderad dos) i 2-4 veckor. En relativt sett större ökning av hjärtfrekvensen uppmättes i den högsta dosgruppen efter fyra veckor. Endokardosförändringar och "jet lesions" var vanliga fynd i de högre dosgrupperna; i en av studierna sågs "jet lesions" även på hundar som givits terapeutiska doser. I denna studie sågs "jet lesions" även i kontrollgruppen. Förändringarna bedöms vara förknippade med de primära farmakodynamiska egenskaperna hos pimobendan. Förekomst av "jet lesions" är en väl känd sidoeffekt av substanser med positivt inotrop effekt. Det är troligt att de påvisade förändringarna utvecklas mindre ofta på hundar med hypokontraktil kammarfunktion som vid DCM.
I de kliniska studierna har relativt få biverkningar rapporterats, i enstaka fall takykardi och kräkningar. I en 3-dagars toleransstudie på sex hundar studerades effekten av pimobendan i rekommenderad dos peroralt kombinerat med furosemid, 2 mg/kg gånger 2, och benazepril (ACE-hämmare) 0,5 mg/kg dagligen, på kliniskt status, blodtryck och hjärtfunktion (EKG). Behandlingen hade inga effekter på kroppsvikt, foderkonsumtion, hjärtfrekvens eller systoliskt blodtryck. Den tredje behandlingsdagen registrerades ventrikulära extraslag sex timmar efter medicinering på en hund, något som inte observerats i andra toleransstudier där 16 gånger högre dos pimobendan administrerats intravenöst. Det är sannolikt att fyndet inte var relaterat till pimobendanbehandlingen.
I en klinisk studie (1) gavs pimobendan tillsammans med enalapril (ACE-hämmare) och furosemid utan att negativa effekter av eventuella interaktioner påvisats. Även om överlevnadstiden förlängdes på den ena av de ingående raserna i denna studie är djurmaterialet för litet för att säkra slutsatser skall kunna dras vad avser mortalitet vid långtidsanvändning. Inget tyder dock på att långtidsbehandling med pimobendan trots god klinisk korttidseffekt skulle förkorta överlevnaden, något som i en studie setts på människa (2).
Litteratur
1. Av tillverkaren tillhandahållen information.
2. Lubsen J, Hjalmarsson, A, La Framboise D, Remme W, Heinrich-Nols J, Dumont J, Seed P. Effect of pimobendan on exercise capacity in patients with heart failure: main results from the Pimobendan in Congestive Heart Failure (PICO) trial. Heart 1996;76(3):223-31.