ProMeris/ProMeris Duo (metaflumizon respektive metaflumizon/amitraz)

Sammanfattning

ProMeris och ProMeris Duo är två nya antiparasitära läkemedel. Båda innehåller metaflumizon, som är en insekticid med effekt mot loppor. Metaflumizon har ingen repellerande effekt utan verkar efter oralt upptag i lopporna. Effekten mätt som andel djur som blir helt fria från loppor var cirka 50 % i sex veckor, vilket i studierna visade sig vara likvärdigt med eller något sämre än effekten av kontrollsubstansen fipronil. Mätt som reduktion av antalet loppor var effekten 80–90 %. Säkerheten vid behandling med metaflumizon bedöms som mycket god. Då någon larvicid/ovicid effekt inte finns dokumenterad krävs behandling med en insekticid produkt även av omgivningen för tillfredsställande behandlingsresultat.

ProMeris Duo har indikation för hund och innehåller förutom metaflumizon även amitraz som har effekt mot fästingar. Amitraz är en välkänd antiparasitär substans, som dock inte funnits i något godkänt läkemedel på den svenska marknaden tidigare. Amitraz och dess aktiva metabolit är hämmare av monoaminoxidas och blockerar oktopaminreceptorer hos fästingarna. Metaboliten är även en alfa-2-receptoragonist med effekt på däggdjursceller. Det systemiska upptaget av amitraz från ProMeris Duo är dock begränsat och neurologiska biverkningar är därför sällsynta. Försiktighet bör dock iakttas särskilt i hushåll med små barn.

Effekten mätt som andel djur som blir helt fria från fästingar var 70–90 %, vilket i studierna var jämförbart med effekten av kontrollsubstansen fipronil. Reduktionen av antalet fästingar var >90 % under studieperioden (56 dagar) i den pivotala fältstudien, vilket var något längre är de cirka fem veckor som dokumenterades i vissa av de experimentella studierna. Eftersom enstaka fästingar finns kvar trots behandling är effekten inte tillräcklig för att helt eliminera risken för fästingburna sjukdomar.

Observera

Amitraz som finns i Promeris Duo är toxiskt för katt och det är därför mycket viktigt att de båda ProMeris-produkterna inte blandas samman. ProMeris Duo är kontraindicerat till katt.

Läkemedelsverkets värdering

ProMeris innehåller metaflumizon som har effekt mot loppor hos katt. Metaflumizon är en ny substans vars effekt förefaller vara jämförbar med den hos tidigare godkända alternativ. Metaflumizon finns även i ProMeris Duo i kombination med amitraz. Promeris Duo har effekt mot loppor och fästingar hos hund. Effekten och säkerheten bedöms vara jämförbar med den hos tidigare godkända alternativ.

Verksam beståndsdel

Den verksamma beståndsdelen i ProMeris är metaflumizon. Metaflumizon föreligger som en blandning av två stereoisomerer, en E- och en Z-isomer. Metaflumizon är lättlöslig i aceton och etylacetat, löslig i diklormetan, måttligt löslig i metanol och nästan olöslig i hexan.

Metaflumizon

ProMeris finns tillgänglig i form av en spot-on-lösning i endospipetter.

Indikationer

ProMeris: För behandling av och prevention mot infektioner av loppor (Ctenocephalides canis och C. felis) hos katt.

ProMeris Duo: För behandling av och prevention mot infektioner av loppor (Ctenocephalides canis och C. felis) och fästingar (Ixodes ricinus, Ixodes hexagonus, Rhipicephalus sanguineus, Dermacentor reticulatus och Dermacentor variabilis) hos hund.

ProMeris och ProMeris Duo kan användas som ett led i behandling av loppallergidermatit (FAD).

Dosering

ProMeris: Rekommenderad minimidos är 40 mg metaflumizon/kg kroppsvikt, motsvarande 0,20 l/kg kroppsvikt.

ProMeris Duo: Rekommenderad minimidos är 20 g/kg kroppsvikt för vardera metaflumizon och amitraz, motsvarande 0,133 l/kg kroppsvikt.

För optimal loppkontroll administreras produkten med fyra till sex veckors mellanrum under hela loppsäsongen. Loppangrepp förhindras i upp till sex veckor och fästingangrepp i upp till fyra veckor efter en enstaka behandling, beroende på det omgivande nyinfektionstrycket.

Klinik

Klinisk effekt

Effekt av metaflumizon mot loppor (Ctenocephalides felis) hos hund och katt (ProMeris och ProMeris Duo)

Engångsbehandling med 20 mg/kg kroppsvikt metaflumizon till hund eliminerade >90 % av lopporna i experimentella studier. Effekten kvarstod upp till 35 dagar. Högre doser ledde inte till någon ytterligare bättre effekt hos hund, medan man hos katt såg den bästa effekten vid dosen 40 mg/kg. Vid denna dos till katt eliminerades >90 % av lopporna och re-infektion förhindrades under sex veckor. Effekten var i båda djurslagen måttlig vid det första mättillfället (8 timmar) och fullgod efter 24–48 timmar.

Resultaten konfirmerandes i fältstudier där katter och hundar med loppor (>5 dag 0) randomiserades till behandling med ProMeris/ProMeris Duo eller till en positiv komparator. Många olika raser/storlekar och varierande åldrar ingick i studien. Hos katt var effekten måttlig med cirka 50 % av katterna helt fria från loppor under studieperioden (56 dagar), vilket är jämförbart med effekten av den positiva kontrollen fipronil (Tabell I). Effekten mätt som reduktion av antalet loppor var cirka 90 % hos båda grupperna (Tabell II).

Tabell I. Effekt av metaflumizon mot loppor hos katt. Andel djur fria från loppor.

Tabell II. Effekt av metaflumizon mot loppor hos katt. Procent reduktion av antalet loppor.

Hos hund var effekten mätt som reduktion av antalet loppor cirka 85 % upp till dag 56, vilket var något lägre än väntat. Jämförelsesubstansen fipronil var effektivare (cirka 95 %). Att effekten inte nådde 90 %-nivån antogs bero på sämre effekt i två franska kliniker som låg i ett område med mycket stora lopproblem den säsongen. Den mer långsamt insättande effekten av metaflumizon (som verkar först när loppan bitit) jämfört med fipronil (som är ett kontaktgift) antas vara orsaken till att antalet loppor i pälsen vid varje enskild tidpunkt är högre i metaflumizongruppen. Andelen djur som blev helt fria från loppor framgår av Tabell III.

Tabell III. Andel hundar som blev helt fria från loppor efter metaflumizonbehandling. 

I studierna behandlades även kontaktdjur i hushållet, vilket är viktigt för att undvika återinfektion. Som en del av behandlingen bör även omgivningen behandlas med en lämplig insekticid och textilier som djuren kommer i kontakt med bör tvättas.

Effekt av amitraz mot fästingar (Ixodes ricinus, Ixodes scapularis, Rhipicephalus sanguineus, Haemaphysalis leachi och Amblyomma americanum) hos hund (ProMeris Duo)

Dosbestämningsstudier visar att 20 mg/kg amitraz är tillräckligt för att ge fullgod effekt. Antalet fästingar på djuret minskade med över 95 % med en effektduration på upp till fem veckor oberoende av species.

Resultaten bekräftades i en fältstudie där hundar av blandade raser och åldrar ingick. Effekten mätt som reduktion av antalet fästingar var >90 % under studietiden (56 dagar). Andelen hundar som blev helt fria från fästingar framgår av Tabell IV.

Tabell IV. Effekt av amitraz mot fästingar hos hund. 

Effekten mot såväl loppor som fästingar kvarstår även om djuren blir våta. Långvarig och intensiv vattenkontakt bör dock undvikas. Vid ofta återkommande vattenkontakt, särskilt i kombination med upprepad schamponering, kan effektdurationen förkortas. Studier har dock visat att schamponering två veckor efter behandling inte påverkade effektdurationen.

Farmakodynamik och Farmakokinetik

Metaflumizon är det gemensamma aktiva innehållsämnet i ProMeris och ProMeris Duo och det svarar för effekten mot loppor. Metaflumizon är en insekticid tillhörande semikarbazongruppen. Substansen blockerar natriumkanaler och därmed störs nervfunktioner, vilket resulterar i paralys och insektens död. Effekten medieras således på samma sätt som effekten av lokalanestetika, men substansen är mycket selektiv och toxiciteten för däggdjursceller är därför låg. Metaflumizon verkar efter oralt upptag hos parasiten. Detta innebär att effekten insätter långsammare än efter behandling med repellenter eller kontaktgifter.

Amitraz svarar för effekten mot fästingar i ProMeris Duo till hund. Det är en formamidinakaricid med delvis okänd verkningsmekanism. Troligen medieras effekten genom hämning av monoaminoxidas (MAO) och genom att oktopaminreceptorer blockeras. Följden blir ökad nervaktivitet, vilket leder till fästingens död. Amitraz verkar som MAO-hämmare även på däggdjursceller och därutöver har en metabolit till amitraz (BTS27271) effekter på däggdjursceller genom att stimulera adrenerga alfa-2-receptorer. Katter är mycket känsliga för effekter av amitraz, vilket är orsaken till att ProMeris Duo är kontraindicerat till katt. Även människa och hund tillhör de djurslag där neurologiska effekter efter amitraz-exponering förekommer.

ProMeris och ProMeris Duo är formulerade för att ge effekt mot loppor respektive loppor och fästingar genom icke-systemisk exponering för parasiterna på hud och hår. Maximal effekt erhålls inom 48 timmar. Efter lokal applicering på ett enda ställe mellan skulderbladen distribueras både metaflumizon och amitraz snabbt över hudytan. Maximala koncentrationer i hår nåddes i de flesta fall 1–7 dagar (kortare tid på katt än på hund) efter behandling och avtog inom 56 dagar efter behandling. Båda substanserna var mätbara i pälsen 56 dagar efter behandling. Det systemiska upptaget efter lokal applicering är i normalfallet försumbart. Tillräckligt upptag för att ge systemiska effekter av amitraz i hund kan dock förekomma hos enstaka individer, till exempel om djuren slickar sig eller vid skadad hud.

Någon känd resistens mot metaflumizon finns inte i dagsläget. Det finns dock en viss risk för korsresistens med pyretroider (sådan korsresistens är påvisad för en kemiskt relaterad substans, indoxakarb). Eftersom substansen är ny har inducerad resistens inte hunnit uppstå. Fall av resistens mot amitraz hos fästing på nötkreatur har rapporterats och resistens hos Rhipicephalus sanguineus har kunnat påvisas in vitro. I dagsläget är resistens inte något problem under svenska förhållanden.

Säkerhetsvärdering

Biverkningarna hos katt begränsar sig till lokala effekter såsom lindriga hud- och pälsförändringar dagarna efter applicering, samt hypersalivering om katten slickar applikationsstället medan det ännu är vått. Även hos hund är dessa lokala biverkningar de vanligaste. Därutöver ses, i mer sällsynta fall, tecken på amitrazförgiftning såsom sedering, slöhet, CNS-depression, hyperglykemi, bradykardi och långsam, ytlig andning, vilka kan förekomma hos en liten andel djur. Symtomen är vanligtvis övergående och upphör utan behandling inom 24 timmar. Vid allvarliga eller kvarstående symtom kan intramuskulär injektion med alfa-2-adrenoreceptorantagonisten atipamezolhydroklorid (Antisedan vet.) ges i dosen 0,2 mg/kg kroppsvikt.

Toleransstudier är utförda på katter respektive hundar (beagle och chihuahua) ner till åtta veckors ålder i upp till fem gånger dosen upprepat upp till sju gånger var fjortonde dag. Användning rekommenderas därför inte till djur som är yngre än åtta veckor. Försvagade djur ska inte behandlas. Några kliniska tecken på förgiftning sågs inte i toleransstudierna. Hundar behandlade med ProMeris Duo visade dock tecken på förändringar i vissa klinisk-kemiska parametrar som till exempel förhöjning av glukos vid fem gånger dosen efter 24 timmar och i vissa fall åtta dagar efter behandling. Detta ses som en behandlingsrelaterad effekt kopplad till amitraz.

För att minska risken för systemexponering bör man applicera spot-on-lösningen i nacken så att djuret inte kommer åt att slicka sig. Det är även viktigt att tillse att djur inte slickar varandra innan applikationsstället torkat. Detta gäller särskilt valpar i de fall en digivande tik behandlas.

ProMeris Duo har visat sig vara säkert att använda till dräktiga tikar, medan motsvarande studier för ProMeris till katt saknas. Det finns dock ingenting som tyder på teratogena eller andra embryotoxiska effekter av metaflumizon.

För att undvika onödig exponering av insekter och kvalster i omgivningsmiljön rekommenderas att man undviker att låta behandlade djur bada i floder, dammar eller strömmande vattendrag inom 24 timmar efter behandlingen.

Riskerna för användaren är framför allt kopplade till risken för exponering av amitraz i ProMeris Duo. Liknande försiktighetsåtgärder rekommenderas dock för båda produkterna. ProMeris och ProMeris Duo får inte hanteras av barn. Detta gäller även använda pipetter och djuret självt under tiden fram till att appliceringsstället är torrt. Man rekommenderar därför att man applicerar lösningen på kvällen och därefter inte klappar djuret eller låter djuret sova i sängen den natten. För ProMeris Duo rekommenderas även användning av skyddshandskar eftersom amitraz kan orsaka hudsensibilisering och allergiska reaktioner. En speciell riskgrupp utgör personer som står på medicinsk behandling med monoaminoxidashämmare. Dessa bör hantera ProMeris Duo med extra stor försiktighet.

Referens

EPAR (http://www.emea.europa.eu)