Masivet (masitinib)

Sammanfattning

Masivet är en tyrosinkinashämmare avsedd att behandla hundar med inoperabel mastcellstumör (grad II eller III) i de fall det konstaterats att hunden är bärare av muterad c-kit-receptor. Denna tyrosinkinashämmare verkar genom att hämma receptorn c-kit som är involverad i cellernas proliferation och överlevnad, och som uttrycks bland annat på mastceller. Den rekommenderade startdosen fastställdes på friska hundar genom bestämning av högsta tolererbara dos.

Läkemedlets effekt och säkerhet vid behandling av hundar med mastcellstumör fastställdes i en randomiserad och placebokontrollerad multicenterstudie inkluderande 202 hundar. För hundar som var bärare av muterat c-kit sågs en tydlig (p = 0,006) skillnad i tid till tumörprogression (TTP) mellan den behandlade gruppen (median 230 dagar) och placebogruppen (median 42 dagar). Däremot förelåg ingen skillnad i TTP mellan hundar som bar den omuterade formen av receptorn vilket innebär att det är nödvändigt att fastställa c-kit-status innan behandlingen inleds. För närvarande finns dock ingen kommersiellt tillgänglig metod för att fastställa mutation hos receptorn. En förlängning av TTP visar att läkemedlet har förmåga att fördröja sjukdomsutvecklingen men det är inte fastställt om överlevnadstiden förlängs.

Toleransstudier som genomförts hos friska hundar visar att toxisk påverkan uppstår på framför allt gastrointestinalkanalen men även lever, njurar och blodbildande organ. I fältstudien sågs biverkningar framför allt i form av gastrointestinala störningar, trötthet och minskad aptit och dessa var vanligt förekommande framför allt under de första behandlingsmånaderna. Antalet neutrofila granulocyter sjönk med i genomsnitt cirka 35 % under behandlingstiden och hemolytisk anemi och njursvikt utvecklades hos ett mindre antal hundar. Med anledning av de toxiska effekter som noterats ska hundar med tecken på störningar i lever- eller njurfunktion samt tecken på nedsatt funktion i blodbildande organ inte börja behandlas och eventuell toxisk påverkan skall noggrant bevakas under behandlingstiden.  

För personer som hanterar läkemedlet ska det uppmärksammas att den aktiva substansen är embryotoxisk och kan orsaka retning vid kontakt med hud och ögon.  

Godkännandedatum: 2008-11-17 (central procedur) 

Läkemedelsverkets värdering

Detta är det första läkemedlet avsett att behandla mastcellstumör hos hund. Behandlingen har visat sig påtagligt kunna uppskjuta sjukdomens fortskridande hos hundar som är bärare av den muterade formen at tyrosinkinasreceptorn c-kit. Behandling ska inte inledas om inte c-kit-status fastställts eftersom effekt inte kunnat verifieras hos hundar med c-kit-receptor av vildtyp. Detta innebär en påtaglig begränsning av användbarheten eftersom endast 20–30 % av hundpopulationen är bärare av muterat c-kit.

Behandling med Masivet medför risk för biverkningar som kan behöva kontrolleras med annan samtidig behandling men livskvaliteten synes inte bli försämrad hos behandlade hundar.

Cancerbehandling av hund innebär svåra etiska avvägningar och eftersom effekten av behandlingen i detta fall begränsas till att uppskjuta sjukdomens utveckling och är förknippad med risker för biverkningar kan behandling endast anses motiverad i de fall alla parter är väl införstådda med behovet av kontinuerlig värdering av nyttan för det enskilda djuret.

I de fall läkemedlet tolereras väl och så länge effekt påvisas bedöms behandlingen kunna vara av värde. Någon nytta av fortsatt behandling vid progression har inte visats och behandlingen ska då avbrytas.

Verksam beståndsdel

4-[(4-methyl-piperazin-1-yl)methyl)]-N-(4-methyl-3-{[4-(pyridin-3-yl)-1,3-thiazol-2-yl]amino}-phenyl) benzamide methane sulphonic acid salt.    

INN: Masitinib mesylate

CAS number: 790 299-79-5 som masitinib    

Indikationer

Behandling av mastcelltumör (grad II eller III) hos hund vid bekräftad förekomst av muterad c-kit tyrosinkinasreceptor och där kirurgisk behandling inte är möjlig.

Dosering

För oral användning. Den rekommenderade dosen är 12,5 mg/kg (med dosintervallet 11–14 mg/kg) en gång dagligen. För hundar med en kroppsvikt under 15 kg är noggrann dosering inte alltid möjlig. Dessa hundar kan behandlas med antingen 50, 100 eller 150 mg, om det går att uppnå en måldos på 11–14 mg/kg kroppsvikt.

Tabletterna ska ges hela och får inte delas, brytas eller malas. Om hunden vägrar svälja en tablett efter att ha tuggat på den ska den brutna tabletten kasseras.

Tabletterna ska alltid ges på samma sätt, tillsammans med foder.

Om hunden stöter upp eller kräks upp tabletten inom tio minuter efter administreringen ska behandlingen upprepas. Om hunden stöter upp eller kräks upp tabletten mer än tio minuter efter administreringen ska behandlingen inte upprepas.

Behandlingen ska ses över efter fyra till sex veckor för bedömning av det initiala svaret.

Behandlingsdurationen beror på behandlingssvaret. Behandlingen ska fortgå om sjukdomen är stabil, dvs. vid statiskt, partiellt eller fullständigt tumörsvar, förutsatt att läkemedlet tolereras tillräckligt väl.

Vid tumörprogression är det osannolikt att behandlingen lyckas, och den ska då ses över.

Hundar ska övervakas noga och en professionell bedömning ska göras för att fastställa behovet av dossänkning om betydande biverkningar uppträder. Dosen kan sänkas till 9 mg/kg kroppsvikt (intervall 7,5–10,5 mg/kg) eller till 6 mg/kg kroppsvikt (intervall 4,5–7,5) enligt tabellerna nedan.

Klinik

Bakgrund

Mastcellstumör är den vanligaste typen av hudtumör hos hund och utgör 15–20 % av alla hudtumörer. Incidens är omkring 6,5/10 000 hundar (grad II och III). Tumören ses vanligen hos medelålders och äldre hundar och kan ses hos all raser men är mer vanligt förekommande hos Boxer, Staffordshire bullterrier, Labrador, Golden retriever, Weimaraner och Schnauzer.

Kliniskt kan tumören ha mycket varierande utseende och likna många andra typer av hudförändringar. Hos drabbade hundar ses ibland kräkningar och blödningar från mag-tarmkanalen till följd av histaminfrisättning från tumörvävnaden.

Tumören indelas i tre grader efter histologiskt utseende. Väl differentierade tumörer (grad I) metastaserar mycket sällan och kan ofta framgångsrikt behandlas kirurgiskt. De minst differentierade (grad III) metastaserar i mycket hög grad framför allt till lokala lymfknutor, lever, mjälte och benmärg. Tumörer av grad II metastaserar i mindre utsträckning.

Kirurgisk behandling kan vara framgångsrik vid denna tumörtyp förutsatt att metastasering inte skett och tumören kan avlägsnas med tillräckliga marginaler. Kompletterande strålbehandling används ibland i de fall fullständig resektion inte kunnat genomföras.

Medicinsk behandling med olika typer av onkologiska läkemedel registrerade för människa används vid behandling av tumörer av grad II och III. Effekterna är ofullständigt utvärderade men verkar vara relativt blygsamma framför allt vid behandling av tumörer av grad III.

Klinisk effekt

Rekommenderad dos bestämdes genom att fastställa den Maximala Tolererbara Dosen (MTD) i tre experimentella studier där friska unga beaglar gavs mellan 3 mg/kg och 150 mg/kg dagligen under 4, 13 respektive 39 veckor.

Biverkningar framför allt i form av gastrointestinala störningar sågs i samtliga behandlade grupper och ett tydligt samband mellan dos och effekt noterades. Vid dosen 12,5 mg/kg kroppsvikt var frekvensen av dessa biverkningar mycket låg. Kliniska samt hematologiska tecken på anemi noterades hos samtliga hundar som givits 50 mg/kg eller mer. Minskat antal vita blodkroppar, framför allt neutrofiler noterades redan vid dosen 15 mg/kg dagligen men mer höggradiga förändring uppkom först vid dosen 50 mg/kg. I de studier som varade 13 och 39 veckor noterades ökad levervikt vid doserna 30 mg/kg och 50 mg/kg. I fyraveckorsstudien sågs histologiska förändringar i levern vid doserna 50 mg/kg och 150 mg/kg samt stegring av leverenzymer i den högsta dosnivån.

Den Maximala Tolererbara Dosen (MTD) bedömdes ligga mellan 10 mg/kg (39-veckorsstudien) och 12,5 mg/kg (4- och 13-veckorsstudierna) och dosen 12,5 mg valdes som startdos i den pivotala kliniska fältstudien.

Inga studier avsedda att klargöra risken för resistensutveckling har genomförts. Det är dock känt att resistens lätt utvecklas hos likartade substanser godkända för människa (t.ex. Imatinib) och av detta skäl ska behandlingen avbrytas vid tecken på progression.  

Den kliniska effekten och säkerheten vid behandling av hundar med mastcellstumör (grad II eller III) utvärderades i en randomiserad, placebokontrollerad och blindad multicenterstudie inkluderande 202 hundar. Hundarna hade inga tecken på metastasering till regionala lymfknutor eller andra organ vid studiens början och de bar tumörer som antingen inte kunde avlägsnas kirurgiskt eller som återkommit efter kirurgi. Cirka 25 % av hundarna var bärare av muterad c-kit receptor och hos de andra var bärare av receptor av vildtyp. Hundar med tecken på påtagligt nedsatt njur- eller leverfunktion, neutropeni (< 3000/mm3), tarmblödning eller annan samtidig allvarlig sjukdom inkluderades inte i studien. Initialdosen var 12,5 mg masitnib/kg kroppsvikt och dosreduktion till 9 mg/kg eller 6 mg/kg genomfördes vid tecken på bristande tolerans.

Primär effektmarkör var objektiv respons rate (ORR) dag 112 konfirmerat dag 168. ORR inkluderar fullständig och partiell respons. Det förelåg ingen skillnad (p > 0,05) i ORR mellan den behandlade gruppen (16,1 %) och placebogruppen (14,6 %). Bland bärare av muterat c-kit var inte heller ORR bättre i den behandlade gruppen (30,0 %) än i placebogruppen (10,0 %). För den sekundära effektmarkören ”tid till tumörprogression” (TTP) sågs ett marginellt bättre (p = 0,038) resultat för de behandlade hundarna (median 118 dagar) jämfört med placebogruppen (median 75 dagar). För hundar som var bärare av muterat c-kit sågs dock en tydlig (p = 0,006) skillnad i TTP mellan den behandlade gruppen (median 230 dagar) och placebogruppen (42 dagar). Eftersom TTP inte skilde sig alls mellan behandlad grupp (median 83 dagar) och placebogrupp (median 98 dagar) för bärare av c-kit-receptor av vildtyp godkändes bara behandling av hundar där förekomst av muterat c-kit konfirmerats före behandlingens början.  

Figur 1. Kaplan Meier-kurva – tid till tumörprogression (TTP) för bärare av muterat c-kit (placebogrupp = streckad linje, Masivetgrupp = fylld linje). 

Tid till progression (dagar)

Farmakodynamik och Farmakokinetik

Kit är en receptor som tillhör gruppen tyrosinkinasreceptorer. Receptorn uttrycks på mastceller men även hematopoetiska celler, melanocyter, könsceller och intestinala Cajalceller. Receptorn är involverad i styrningen av cellernas proliferation och överlevnad och den aktiveras av stamcellsfaktor (CSF) vilket initierar en en intracellulär signalkaskad. Masitinib är en protein-tyrosinkinashämmare som in vitro ger en potent och selektiv hämning av den muterade formen av c-kit-receptorn via juxtamembrandomänen. Masitinib hämmar även PDGF-receptorn och FGFR3-receptorn.  

Efter oral administrering till hundar av dosen 11,2 mg per kg kroppsvikt absorberas masitinib snabbt, och tiden till maximal koncentration (Tmax) är cirka två timmar. Halveringstiden för eliminering (t½) ärcirka tre till sex timmar. Masitinib är till cirka 93 % bundet till plasmaproteiner. Masitinib metaboliseras huvudsakligen genom N-dealkylering. Masitinib utsöndras i gallan.

Säkerhetsvärdering

Underlag för att bedöma läkemedlets säkerhetsprofil är de tre dosbestämningsstudier som genomfördes på friska beaglar för att fastställa den maximala tolererbara dosen (se under rubriken Effekt). Dessa studier visade att toxisk effekt uppstår framförallt i gastrointestinalkanalen, blodbildande organ, njurar och lever. I den kliniska fältstudien konfirmerades dessa iakttagelser. En stor andel av hundarna i placebogruppen uppvisade också en rad olika symtom till följd av sjukdomen och gastrointestinala störningar var vanligt förekommande även hos de obehandlade hundarna vilket är en följd av frisättning av bland annat histamin från tumörvävnaden. En stor andel av hundarna i båda grupperna stod på samtidig annan behandling. Vanligt förekommande var behandling med antihistaminer (71 % av hundarna), smärtstillande läkemedel (64 %), antibiotika (49 %) och läkemedel för att reglera mag-tarmfunktionen (17 %). De mest vanligt förekommande biverkningarna framgår av Tabell I.  

Tabell I. Andel hundar (%) med de vanligaste biverkningarna som klassats som behandlingsrelaterade.

För samtliga hundar klassades de flesta biverkningar som milda. Vad gäller gastrointestinala (GI) biverkningar så var andelen hundar med milda symtom 17 % högre i mastinibgruppen jämfört med placebogruppen. Av de GI-biverkningar som klassades som medelsvåra var andelen 9 % högre i masitinibgruppen och avseende svåra biverkningarna var andelen 1 % högre i masitinibgruppen jämfört med placebogruppen. Den genomsnittliga tiden med GI-biverkningar var betydligt längre i masitinibgruppen (14,8 ± 44,2 dagar) jämfört med placebogruppen (4,5 ± 8,8 dagar). Efter dag 90 var andelen hundar med GI-biverkningar lika i båda grupperna.

I masitinibgruppen visade 12 hundar tecken på njursvikt orsakad av glomeruliskada vilken ansågs behandlingsorsakad. Fyra hundar i placebogruppen utvecklade haemolytisk anemi. Det genomsnittliga antalet neutrofiler uppmätt dag 7 hade minskat med 33 % och den maximala genomsnittliga minskningen (38 %) noterades dag 82.

I gruppen som behandlats med Masivet avbröt 17 % av hundarna behandlingen i förtid på grund av biverkningar medan motsvarade siffran för placebogruppen var 7 %. En retrospektiv uppskattning utförd av hundägarna indikerade att behandlingen inte försämrade livskvaliteten men värdet av denna subjektiva skattning i efterhand anses mycket begränsat.

På grund av de behandlingsbetingade toxiska effekter som konstaterats ska behandling inte inledas hos hundar med tydliga tecken på nedsatt njur- eller leverfunktion, anemi eller neutropeni. Kontinuerlig övervakning av njur- och leverfunktion samt funktionen hos blodbildade organ ska ske under behandlingstiden för att fastställa behovet av dosjustering eller avbrytande av behandlingen.  

Den aktiva substansen är vare sig DNA-reaktiv eller cytotoxisk men toxikologiska studier på laboratoriedjur visar att den aktiva substansen är embryotoxisk och att den kan orsaka irritation vid hud och ögonkontakt. Försiktighet skall iakttas vid hantering av substansen med anledning av detta.