Sammanfattning
Heska Perioceutic är en polymer innehållande doxycyklinhyklat. Gelen skall appliceras i tandfickorna hos hund för att reducera riskerna för tandlossning. Gelen stelnar vid kontakt med vätska och avger doxycyklin så länge den finns på plats. Eftersom polymeren är nedbrytbar behöver den inte avlägsnas. De vanligast förekommande bakterierna isolerade från tandfickorna hos hund har visats vara känsliga för tetracykliner.
Läkemedelsverkets värdering
Heska Perioceutic har visats ha positiv effekt vid behandling av tandfickor med ett djup av 4-9 mm. Djupare tandfickor är i allmänhet inte behandlingsbara.
Verksam beståndsdel
Den verksamma beståndsdelen i Heska Perioceutic är doxycyklinhyklat. Doxycyklin är ett halvsyntetiskt tetracyklinderivat. I enlighet med antibiotika som tillhör tetracyklinklassen har det ett brett spektrum av antimikrobiell aktivitet mot mikroorganismer.
Farmaceutisk beredning
Varje enhet består av två sprutor, den ena sprutan innehåller doxycyklinhyklat, den andra en polymer, poly (DL) lactid. Innehållet i de båda sprutorna skall blandas noggrant, innan det appliceras i tandfickorna, det rekommenderas att kolvarna förs fram och tillbaka cirka 100 gånger.
Gelen appliceras med hjälp av en medföljande trubbig, böjbar kanyl. Gelen stelnar vid vätske-kontakt och skall tryckas ned fullständigt i tandfickan. Doxycyklin avges från gelen i sådana mängder att höga koncentrationer uppnås i tandfickorna. Gelen är biologiskt nedbrytbar och behöver inte avlägsnas.
Indikation
Behandling av peridontala sjukdomar hos hund.
Farmakodynamik
Peridontala sjukdomar är vanligt förekommande hos hund, vissa raser förefaller vara särskilt utsatta. I en studie utförd av tillverkaren visades att 98,5% av de isolerade, potentiellt patogena bakterier, som isolerades från munhålan hos hund var känsliga för tetracykliner (MIC <4 µg/ml).
De vanligast förekommande bakterierna isolerade från supragingivala plaques var Actinomyces spp och Streptococcus spp. Allt eftersom plaquen förtjockas sträcker den sig längre ned längs tanden. De vanligaste bakterierna isolerade från subgingivala plaques var Bacteroides, Prevotella, Porphyromonas och Fusobacterium.
Det påpekas emellertid att in vitro förhållanden sannolikt inte återspeglar förhållandena i tandfickorna, eftersom bakterierna där växer i en biofilm, och det är känt att högre antibiotika-koncentrationer är nödvändiga för antibakteriell effekt under dessa förhållanden.
Farmakokinetik
Doxycyklin har länge använts inom veterinärmedicinen och dess farmakokinetik efter oral och parenteral administration till hund är väl känd. Tillverkaren har presenterat en studie där koncentrationerna av doxycyklin analyserades i plasma och i vätska från tandfickorna efter applikation av gelen hos hundar med spontan peridontal sjukdom.
Sex hundar ingick i studien. Hos tre av hundarna behandlades fyra tänder i samma käkhalva, en tand i motstående käkhalva behandlades ej, utan användes som kontroll. Hos resterande tre hundar behandlades två tänder och en tand användes som kontroll.
Doxycyklinkoncentrationerna analyserades i vätska från tandfickorna 3,6,12 och 24 timmar efter applikationen och därefter dagligen. Studien pågick 28 dagar.
Plasmakoncentrationerna analyserades 6,12 och 24 timmar efter behandlingen och därefter dagligen i sex dagar.
Polymeren fanns på plats i 12 (67%) av 18 behandlade tandfickor efter 28 dagar. De högsta doxycyklinkoncentrationerna i tandfickorna, 1749-1776 µg/ml, uppmättes efter 12 timmar, därefter sjönk koncentrationerna och förblev konstant omkring 100 µg/ml fram till dag 20.
Kontamination av kontrolltänderna påvisades i upp till 48 timmar. Den högsta koncentrationen, 55 µg|ml, påvisades efter tre timmar.
Doxycyklin kunde påvisas i plasma endast hos de hundar där fyra tänder hade behandlats. Koncentrationerna varierade från 0,1µg/ml till 0,4 µg/ml efter 6 och 12 timmar. Detektions-gränsen för analysmetoden var 0,1 µg/ml. De totala doser doxycyklin som tillförts dessa hundar var 13,7-22,6 mg.
Klinik
Den kliniska effekten av Heska Perioceutic kan bedömas från studier där hundar med spontana tandproblem har behandlats. Antalet hundar i de olika studierna varierar och i vissa studier har ett antal obehandlade tandfickor använts som kontroller. De parametrar som använts för att bedöma effekten är:
1. blödningsbenägenheten vid sondering av tandfickan.
2. tandfickans djup mätt från den fria gingivakanten till botten.
3. tandfickans djup mätt från gränsen emalj-cement till botten.
Nummer tre anses vara den mest objektiva parametern eftersom den inte påverkas av hyperplastisk eller hypertrofisk gingiva vilket är fallet med nummer två.
Inklusionskriterierna i den första studien var tandfickor med ett djup av >4 mm (>7 mm för hörntänder) mätt med metod två och tre samt ökad blödningsbenägenhet vid sondering av tandfickorna.
I denna studie behandlades totalt 155 tänder och 150 tänder lämnades obehandlade. Beläggningen avlägsnades fullständigt, både supra- och subgingivalt, på hälften av tänderna i varje grupp.
Hundarna följdes i 28 veckor. Rester av gelen var synlig i upp till 14 dagar och i vissa fall betydligt längre. Enbart borttagning av beläggningen på tänderna reducerade blödningsbenägenheten, men påverkade inte tandfickornas djup. Det signifikant bästa resultatet erhölls när beläggningen avlägsnades innan gelen applicerades och tandfickornas djup varierade mellan 5 och 9 mm.
Resultaten konfirmerades i en studie där 3-6 tänder behandlades hos varje hund. Det totala antalet bakterier i tandfickorna reducerades signifikant under de första två veckorna.
Den slutliga bedömningen av behandlingseffekten gjordes 112 dagar efter applikation av polymeren. Tandfickornas djup hade då reducerats med 44-49% (mätt enligt båda metoderna) och blödningsbenägenheten bedömdes vara reducerad med 74%.
I en separat studie visades att enbart polymeren inte hade några signifikanta effekter på blödningsbenägenhet och tandfickornas djup.
Förutom de refererade laboratoriestudierna redovisas även en brittisk multicenterstudie där fem kliniker var involverade. Inklusionskriterierna var att minst en tandficka i varje käkhalva skulle uppvisa ett djup på fyra mm eller mera. Ursprungligen inkluderades 41 hundar av 24 olika raser, av dessa kunde 39 utvärderas. Totalt undersöktes 522 tänder, av vilka 267 behandlades. Beläggningen avlägsnades på samtliga tänder, men endast tänderna i den ena käkhalvan behandlades med Heska, den andra käkhalvan användes som kontroll. Med denna försöksuppläggning kan antalet hundar reduceras, men antibiotikakontamination av obehandlade tänder kan inte uteslutas, vilket kan påverka resultatet. Samtliga tänder undersöktes två och åtta veckor efter behandlingen.
Det sammanlagda materialet visade signifikant effekt av behandlingen på tandfickornas djup och blödningsbenägenheten vid sondering. När materialet från varje center granskades erhölls signifikanta effekter från tre kliniker, de övriga två visade förbättring, dock ej statistiskt signifikant. Resultatet skall ses mot bakgrund av ett varje klinik behandlade ett litet antal hundar och att fallens svårighetsgrad varierade.
Konklusionen av resultaten från de kliniska studierna var att beläggningen på tänderna bör avlägsnas fullständigt, såväl supra- som subgingivalt, innan Heska appliceras. Tandfickor med ett djup av 4-9 mm kan förväntas svara positivt på behandlingen. Djupare tandfickor är i allmänhet ej behandlingsbara.
Säkerhetsvärdering
De enda biverkningar som rapporterats förekomma är svullnad och irritation i gingivan kort efter behandlingen. Dessa förändringar observerades efter applikation av både den kompletta produkten och efter enbart polymeren och är sannolikt en effekt av sondering och avlägsnandet av beläggningar. Behandlingen utfördes under narkos med propofol och halotan, i enstaka fall observerades kräkningar och illamående, sannolikt effekter av narkosen.
Den totala mängd doxycyklin som administreras utgör ingen toxikologisk risk. Om hänsyn tas till förluster i spruta och kanyl, är den applicerade volymen från varje enhet cirka 0,35 ml, vilket motsvarar 30 mg doxycyklin. Enligt de erfarenheter som gjorts används 2-4 enheter vid behandlingsbara tandproblem. Till en mindre hund med en vikt av cirka 10-12 kg innebär detta en dos av 5-10 mg/kg kroppsvikt, vilket är den godkända dosen för oral tillförsel till hund. Efter applikation av Heska Perioceutic avges doxycyklin under en period av minst två veckor.
Dosen per kg kroppsvikt blir inte högre för större hundraser, eftersom tändernas storlek inte är direkt relaterade till kroppsstorleken.
Produktens säkerhet är inte dokumenterad hos dräktiga och lakterande tikar.
Tandproblem förekommer mestadels hos äldre hundar. Hundar yngre än ett år bör inte behandlas med Heska Perioceutical eftersom tänderna kan missfärgas permanent av tetracykliner.