Draxxin (tulatromycin)

Sammanfattning

Draxxin (tulatromycin) är en makrolid avsedd för behandling och förebyggande behandling av luftvägsinfektion hos svin orsakad av Actinobacillus pleuropneumoniae, Pasteurella multocida samt Mycoplasma hyopneumoniae, för behandling och förebyggande behandling av luftvägsinfektion orsakad av Pasteurella haemolytica, Pasteurella multocida samt Hemophilus somnus hos nötkreatur samt behandling av infektiös bovin keratokonjunktivit orsakad av Moraxella bovis. Då läkemedlet elimineras mycket långsamt är engångsbehandling tillräcklig för att terapeutiska koncentrationer skall upprätthållas under den tid som krävs för avläkning. Denna egenskap gör samtidigt att karenstiden är lång för såväl svin (33 dagar) som nötkreatur (49 dagar). Dräktiga mjölkkor ska inte behandlas nära kalvningen och då MRL inte fastställts för mjölk ska preparatet inte användas till nötkreatur som producerar mjölk för humankonsumtion.

Kliniska studier har visat att effekten vad avser behandling av luftvägsinfektion hos nöt och svin, mätt som minskade kliniska symtom, är jämförbar med de preparat man använt som jämförelser i fältstudier.

I nötkreaturs- och svinbesättningar som drabbats av ett ”utbrott” av luftvägssjukdom har man i fältstudier visat att förebyggande behandling av kliniskt friska djur som står i direktkontakt med sjuka individer minskar risken för insjuknande i viss utsträckning. För att minska risken för att förebyggande behandling inleds utan att ett utbrott av de för indikationen aktuella bakteriespecies föreligger skall förekomst av aktuella sjukdomsframkallande bakterier ha konstaterats i besättningen. Effektdurationen är cirka tre dagar, vilket innebär att den förebyggande effekten är kortvarig. Behandling av nökreatur med infektiös keratokonjunktivit har god effekt.

Hos både nötkreatur och svin uppkommer ofta lokal smärta och en vävnadsreaktion vid injektionsplatsen och spår av denna kan identifieras histologiskt upp till 30 dagar efter injektion.

Läkemedelsverkets värdering

Draxxin anses ha ett stort värde för behandling av bovin infektiös keratokonjunktivit på grund av att en behandling är tillräcklig och att ingen produkt finns registrerad för denna indikation.

Makrolider utgör i Sverige inte förstahandsval vid behandling av luftvägsinfektion hos svin och nöt och det faktum att makrolider har stor benägenhet att driva resistensutveckling innebär att produkten skall användas restriktivt vid dessa indikationer. Tulatromycins farmakokinetiska egenskaper gör att subterapeutiska koncentrationer förekommer under en relativt lång tid efter behandling.

Draxxin är det första läkemedlet med indikationen förebyggande behandling av luftvägsinfektion hos nötkreatur. Förutsatt att användningen ses som ett komplement till etablerade strategier för förebyggande sjukdomsbekämpning och att den används endast i samband med plötsliga sjukdomsutbrott (på grund av kort effektduration) kan produkten vara av värde som förebyggande behandling för såväl nötkreatur som svin.

Verksam beståndsdel

Tulatromycin.

Indikationer

Nöt (luftvägsinfektion)

Behandling och förebyggande behandling av luftvägsinfektion (BRD) förorsakade av Mannheimia (Pasteurella) haemolytica, Pasteurella multocida samt Haemophilus somnus känsliga för tulatromycin.

Innan förebyggande behandling i en besättning skall alltid sjukdomsframkallande bakterier ha konstaterats.

Nöt (ögoninfektion)

Behandling av infektiös bovin keratokonjunktivit (IBK) förorsakad av Moraxella bovis.

Svin

Behandling och förebyggande behandling av luftvägsinfektioner hos svin (SRD) orsakade av Actinobacillus pleuropneumoniae, Pasteurella multocida samt Mycoplasma hyopneumoniae känsliga för tulatromycin.

Innan förebyggande behandling i en besättning skall alltid sjukdomsframkallande bakterier ha konstaterats. Draxxin ska endast användas om det kan förutses att grisarna kommer att insjukna inom två till tre dagar.

Dosering

Nöt (luftvägsinfektion och ögoninfektion)

2,5 mg tulatromycin/kg kroppsvikt injiceras subkutant som engångsdos. Om kroppsvikten överstiger 300 kg fördelas dosen på två injektionsställen.

Svin

2,5 mg tulatromycin/kg kroppsvikt injiceras intramuskulärt i nacken som engångsdos. Om kroppsvikten överstiger 80 kg fördelas dosen på flera injektionsställen så att maximalt 2 mL injiceras på varje ställe.

Djuren skall behandlas i ett tidigt stadium av sjukdomen och effekten skall utvärderas inom 48 timmar efter behandling. Vid kvarstående eller aggraverande symtombild eller i fall av recidiv vid denna tidpunkt, skall annan relevant antibiotikaterapi inledas.

Klinik

Klinisk effekt

Nötkreatur (luftvägsinfektion)

Lämplig dos fastställdes i fem fältstudier där effekten av två olika doser (1,25 mg och 2,5 mg/kg kroppsvikt) utvärderades vid behandling av luftvägsinfektion orsakad av de species som anges i indikationen för produkten. Bäst behandlingseffekt noterades vid den högre dosen.

Produktens effekt vid behandling av kalvar med konstaterad lunginflammation utvärderades i fyra fältstudier som genomfördes i kalvbesättningar i Frankrike, Tyskland, Italien och England. Studierna inkluderade kalvar i åldersintervallet tre veckor till 15 månader från besättningar där utbrott av lunginflammation orsakad av Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida, Haemophilus somnus och/eller Mycoplasma bovis konstaterats genom provtagning vid försökets början. Kalvarna injicerades med en engångsdos av Draxxin eller en positiv kontroll (tilmikosin eller florfenikol). Därefter undersöktes kalvarna i tre av besättningarna avseende kliniska symtom på luftvägsinfektion dagligen under 14 dagar efter behandlingen, medan man i den fjärde studien följde dem i 62 dagar. Bakteriologisk provtagning genomfördes inte under uppföljningsperioden. En signifikant förbättring vad avser de kliniska symtomen på luftvägsinfektion noterades under försöksperioden och effekten var jämförbar med de läkemedel som använts som positiv kontroll (tilmikosin eller florfenikol). Eftersom effekten inte verifierats på ett tillfredsställande sett avseende Mycoplasma bovis godkändes inte Draxxin för behandling av detta bakteriespecies.

I Tabell I presenteras för alla fältstudier andelen behandlade kalvar med positivt behandlingsresultat (inga luftvägssymtom samt ej feber [kroppstemperatur < 40ºC ] under två på varandra följande dagar under dag 2 till 14 efter behandling).

 Tabell I. Andel kalvar med positivt behandlingsresultat (nytt fönster)

Produktens förmåga att förebygga luftvägsinfektion utvärderades i tre fältstudier som genomfördes i Frankrike och Italien. I dessa besättningar hade ”utbrott” konstaterats vid försökets början (mellan 12,6 % och 16,5 % av samtliga djur i besättningen uppvisade symtom på luftvägsinfektion vid försökets början). Studierna innefattade upp till 30 månader gamla kliniskt friska nötkreatur som var i direktkontakt med djur som uppvisade kliniska tecken på luftvägsinfektion och där förekomst av infektion verifierats mikrobiologiskt. Försöksdjuren behandlades med en engångsdos Draxxin eller med placebo (koksaltlösning). I en av studierna inkluderades dessutom en positiv kontroll (tilmikosin). Behandlingseffekten värderades genom att studera hur stor andel av djuren som insjuknade med symtom på luftvägsinfektion under den 12–14 dagar långa uppföljningstiden (Tabell II). Skillnaden mellan den Draxxinbehandlade gruppen och placebogruppen var signifikant i samtliga studier.

 Tabell II. Andel djur som insjuknade med symtom på luftvägsinfektion under den 12–14 dagar långa uppföljningstiden (%) (nytt fönster)

Nöt (ögoninfektion)

Preparatets effekt värderades i en experimentell studie där korneasår inducerades hos 49 Holsteinkalvar, varefter M bovis instillerades i konjunktivalsäcken. Hälften av kalvarna behandlades en gång med tulatromycin (2,5 mg/kg kroppsvikt) och effekten värderades dag 21. En signifikant (p = 0,0020) högre andel av de behandlade kalvarna (100 %) uppvisade avläkning av korneasåren dag 21 jämfört med kontrollgruppen (50 %). Sjukdomsagens isolerades dock dag 21 i ögonen hos en relativt stor andel av de behandlade djuren, vilket indikerar att återinfektion kan ske kort efter behandlingens avslutande och vidare att sjukdomen är multifaktoriell. Resultaten från två fältstudier med spontant uppkomna fall av infektiös bovin keratokonjunktivit hos totalt 200 kalvar bekräftar resultaten från den experimentella studien. Dag 21 var avläkningsfrekvensen hos behandlade kalvar 94 % respektive 100 %. Det kan dock noteras att den spontana avläkningsfrekvensen i dessa studier var hög (35 % respektive 88 %). I en tredje fältstudie sågs ingen skillnad i avläkningsfrekvens mellan behandlade (76 %) och obehandlade (71 %) djur.

Grisar

Genom inledande experimentella studier fastställdes att 2,5 mg tulatromycin/kg kroppsvikt utgjorde effektiv dos vid infektion med Mycoplasma hyopneumoniae, Actinobacillus pleuropneumoniae och Pasteurella multocida.

För indikationen behandling av luftvägsinfektion verifierades dosen dessutom i fyra fältstudier som genomfördes i Frankrike, Holland och England. Grisar med kliniska symtom på luftvägsinfektion och där förekomst av för indikationen aktuella bakterier verifierats mikrobiologiskt och/eller patologanatomiskt vid slakt av ett mindre antal sjuka djur, behandlades med en engångsdos Draxxin (2,5 mg/kg eller 5 mg/kg kroppsvikt) eller med positiv kontroll (tiamulin eller florfenikol). Draxxinbehandlade grisar uppvisade signifikant förbättring vad avser kliniska sjukdomssymtom under den tio dagar långa uppföljningstiden. Kroppsvikten ökade under uppföljningstiden i samtliga grupper och den dagliga tillväxten var högst i den Draxxinbehandlade gruppen. Förekomst av kliniska sjukdomssymtom skiljde sig inte under uppföljningsperioden mellan de Draxxinbehandlade grisarna och dem som fick positiv kontroll. Det var ingen skillnad i behandlingseffekt mellan de två doserna 2,5 mg/kg respektive 5 mg/kg.

Två ytterligare fältstudier genomfördes i Tyskland för att verifiera behandlingseffekten.

Förekomst av luftvägssjukdom fastställdes på samma sätt som i de tidigare nämnda fältstudierna. Resultaten uppvisade samma positiva effekter som de tidigare studierna, men man såg ingen skillnad mellan dem som behandlats med Draxxin respektive positiv kontroll (tiamulin eller florfenikol).

I Tabell III presenteras, för alla fältstudier, andelen behandlade grisar med positivt behandlingsresultat (inga luftvägssymtom samt ej feber (kroppstemperatur < 40ºC) under två på varandra följande dagar under dag 3 till 10 av den tio dagar långa uppföljningstiden).

 Tabell III (nytt fönster)

Vad avser indikationen förebyggande behandling av luftvägsinfektion, genomfördes sex stycken randomiserade och placebokontrollerade fältstudier i England, Italien, Spanien, Tyskland, Slovenien och Danmark för att utvärdera behandlingseffekten. Försöken utfördes då ett utbrott av luftvägsinfektion konstaterats (minst 25 % av djuren i en box uppvisade typiska kliniska symtom) och diagnosen verifierades genom patologanatomisk och mikrobiologisk undersökning av ett mindre antal drabbade grisar. Alla grisar med kliniska symtom behandlades med tulatromycin, medan de kliniskt friska slumpvis fördelades i försöks-, respektive kontrollgrupp. I försöksgruppen injicerades grisarna, som var i åldern fem till tolv veckor, med 2,5 mg tulatromycin per kg kroppsvikt som engångsdos, medan kontrollgrisarna fick koksaltlösning. Behandlingseffekten utvärderades genom att fastställa hur stor andel av grisarna som inte drabbades av kliniska symtom på luftvägsinfektion under 21 dagar (två studier) respektive 42 dagar (fyra studier). Dessutom noterades viktutvecklingen under uppföljningstiden. Resultaten framgår av Tabell IV.

 Tabell IV (nytt fönster)

Vad avser andel som ej fick kliniska symtom sågs endast i två av studierna en signifikant positiv effekt av behandlingen, medan man i fyra studier såg en förbättrad tillväxt hos behandlade djur. En metaanalys genomfördes och i den Draxxinbehandlade gruppen noterades då dag 21 en något högre (p = 0,0002) andel grisar som inte hade kliniska symtom (80 %) jämfört med kontrollgruppen (69 %). Dag 42 var motsvarande siffror 78 % respektive (65 %), (p = 0,0007).

Farmakodynamik och farmakokinetik

Tulatromycin är ett antibiotikum i gruppen halvsyntetiska makrolider med den specifika egenskapen att eliminationen är långsammare än för andra substanser i denna grupp. Substansen absorberas snabbt och närmast fullständigt och elimineras sedan med en halveringstid hos såväl nöt som svin på cirka 90 timmar. Vävnadsanalyser talar för att substansen ansamlas i lungan men det är inte fastställt vilka koncentrationer av farmakologiskt aktiv substans som verkligen uppnås i den infekterade lungvävnaden in vivo. Vävnadskoncentrationerna kvarstår dock höga under längre tid hos svin än nöt, vilket förklarar att den fastställda karenstiden för kött är längre hos nöt (49 dagar) än hos svin (33 dagar).

Makrolider utövar en bakteriostatisk effekt genom hämning av bakteriernas proteinsyntes. För att fastställa känsligheten hos de patogener som vanligen isoleras från nötkreatur och svin med luftvägssjukdom (dessa framgår av den godkända indikationen) insamlades prover från kliniska sjukdomsfall. Den geografiska spridningen av insamlade prover beräknas spegla cirka 60–80 % av de europeiska ländernas svin- och nötpopulation. För dessa prover fastställdes MIC90 enligt Tabell V.

 Tabell V (nytt fönster)

Efter administration av rekommenderad dos uppnåddes endast i undantagsfall serumnivåer över 1 mikrogram/mL hos såväl nötkreatur som svin. Vad avser indikationen keratokonjunktivit så har koncentrationen av läkemedlet i tårvätska inte fastställts. MIC-värden för olika stammar av M bovis som isolerats i fält i olika europeiska länder fastställdes till mellan 0,25 och 1 mikrogram/mL. Indikationen omfattar inte infektion med Neisseria spp, eftersom ingen mikrobiologisk dokumentation förelåg för detta agens.

Eftersom varken serumhalterna eller den totala vävnadskoncentrationen av makrolider kan förutsättas spegla den aktiva koncentrationen i målvävnaden kan den förväntade effekten av dessa läkemedel inte skattas genom jämförelse av serum/vävnadshalterna och MIC-värden utan värderingen av läkemedlet grundar sig för samtliga indikationer i huvudsak på den kliniska effekt som visats i fältstudier.

Substansens farmakokinetiska egenskaper gör att subterapeutiska koncentrationer förekommer under en relativt lång tid efter behandling, vilket kan vara problematiskt ur resistensutvecklingssynpunkt.

Säkerhetsvärdering

Hos både nötkreatur och svin uppkommer ofta en vävnadsreaktion vid injektionsplatsen och spår av denna kan identifieras histologiskt upp till 30 dagar efter injektion. Vid subkutan administrering till kalv ses en snabbt övergående smärtreaktion och en lokal svullnad som kan kvarstå cirka en månad. Motsvarande kliniska symtom uppkommer inte hos svin vid intramuskulär injektion.

Laboratoriestudier på råttor och kaniner har inte visat några teratogena, foetotoxiska eller maternotoxiska egenskaper, men eftersom motsvarande studier inte genomförts på nötkreatur eller svin skall dräktiga djur endast behandlas när ansvarig veterinär bedömer att nyttan överväger den eventuella risken.

Vid överdosering upp till tio gånger den rekommenderade dosen har man hos nötkreatur noterat övergående tecken på obehag på injektionsstället samt rastlöshet, huvudskakningar samt kortvarigt minskat foderintag. Lindrig myokarddegeneration har observerats hos nötkreatur som givits fem till sex gånger rekommenderad dos.

Hos unga grisar som väger omkring tio kilo och som fått tre till fem gånger den rekommenderade dosen har man sett övergående tecken på obehag från injektionsstället, hälta samt förändrat beteende.

Eftersom resthaltsbestämning i mjölk inte genomförts och då den relevanta karenstiden för kött är lång beslutades att produkten inte får användas till kor som producerar mjölk avsedd för humankonsumtion eller till kor och kvigor inom två månader innan kalvning.

Om den injicerade volymen kommer att överstiga 2 mL för svin och 7,5 mL för nötkreatur skall dosen fördelas på flera injektionsställen. Orsaken är att resthaltsbestämningarna genomförts på relativt små djur och den injicerade volymen översteg därigenom inte dessa värden.

Referens

EPAR (http://www.emea.eu.int/).