Atopica vet.

Sammanfattning

Atopica innehåller ciklosporin som är en immunsuppresiv substans för behandling av svåra fall av atopisk dermatit hos hund. Effekten av behandlingen bedömdes som jämförbar eller något bättre än den av metylprednisolon i underhållsdos. Bieffekter ses i ca 30 % av fallen. Det vanligaste är lindring påverkan på mag/tarmkanalen men även förändringar i hud och munslemhinna har rapporterats. Dessutom föreligger en risk för att latenta infektioner ska blossa upp. Så snart atopin är under kontroll bör behandling med lägsta möjliga underhållsdos eftersträvas. Behandling ges då varannan till var fjärde dag. Försiktighet bör iakttas vid samtidig behandling med andra läkemedel.

Läkemedelsverkets värdering

Atopica är det första immunosuppressiva läkemedlet vid sidan om glukokortikoider som godkänts till hund. Effekten vid långtidsbehandling är god. På grund av biverkningsmönstret så bör Atopica reserveras för patienter med svår atopisk dermatit, framför allt fall där glukokortikoider inte ger önskat resultat eller leder till oacceptabla bieffekter.

Verksam beståndsdel

Den aktiva beståndsdelen ciklosporin är en cyklisk peptid som isolerats ur svampen Beauveria nivea. Ciklosporin är svårlöslig i vatten men den är lättlöslig i organiska lösningsmedel samt lipider.

Indikation

Behandling av kroniska manifestationer av atopisk dermatit.

Farmakologi

Ciklosporin är en substans med omfattande immunsuppresiva egenskaper. Bland annat påverkas mastcellernas funktion såväl när det gäller antal/överlevnad som sekretion av t.ex. histamin. Även funktionen hos eosinofiler och lymfocyter påverkas t.ex. genom att frisättningen av cytokiner hämmas och keratinocyternas förmåga till cytokinsekretion reduceras. Aktiveringen av lymfocyter hämmas på ett tidigt stadium. Olika subtyer av T- och B-lymfocyter är olika känsliga. Effektorfunktionen hos aktiverade cytotoxiska T-lymfocyter påverkas inte och inte heller differentieringen av alloantigenaktiverade suppressor T-celler. Ciklosporin minskar även antalet Langerhanska celler i epidermis och hämmar dessa cellers förmåga att aktivera lymfocyter. Fagocyterande celler påverkas däremot inte.
Förutom påverkan på immunsystemet ses även kardiovaskulära effekter. Ciklosporin orsakar kärlkontraktion framför allt i njuren vilket leder till försämrad glumerulär filtration. Därför kan den njurtoxiska potentialen hos t.ex. aminoglykosider öka vid samtidig behandling. Behandling med ciklosporin kan även förvärra diabetestillstånd genom att substansen ger minskad insulinfrisättning vilket kan leda till mild hyperglykemi. Gingivahyperplasi liknande det som ses vid infektion med papillomavirus har setts hos hund som behandlats med höga doser och denna effekt antas vara en virusoberoende reaktion från immunförsvaret.

Ciklosporin absorberas snabbt efter oral administrering med en biotillgänglighet på cirka 35 %. Variabiliteten ökar betydligt om läkemedlet ger i samband med utfodring varför det rekommenderas att man ger Atopica på morgonen, helst ett par timmar före utfodring. Vissa hundar har dock lättare att tåla medlet om det ges tillsammans med foder. I sådana fall kan dosen behöva höjas något för att kompensera för det sämre upptaget. Ciklosporin metaboliseras via cytokrom P450 3A4 och transporteras aktivt via P-glykoproteiner. Därför finns det ett antal läkemedel med vilka kliniskt relevanta läkemedelsinteraktioner kan komma att uppstå. Av de substanser som ofta används i samband med hudåkommor bör försiktighet iakttas vid samtidig behandling med bland annat erytromycin, ivermektin, milbemycin, moxidectin, itrakonazol och ketokonazol.

Klinisk effekt

Det kliniska effekten är undersökt i studier där sammanlagt ca 300 hundar ingick. Som kriterium för att bedöma effekten användes en standardskala som beskriver kliniska tecken (CADESI, canine atopic disorder extent and severity index). För att ingå i studierna skulle hundarna ha minst tre av fyra major Willemse criteria och minst två av fem minor criteria samt vara positiva vid allergitest. I den pivotala fältstudien ingick 176 hundar av olika raser från olika länder i Europa (Sverige var inte representerat).

Effekten av Atopica jämfördes med den av metylprednisolon 0,5-1 mg/kg (nedtrappat till underhållsdos). Vid första återbesöket efter fyra veckor sågs effekt i båda grupperna. Det genomsnittliga CADESI-värdet hade minskat från ca 70 till 40 i såväl testgruppen som kontrollgruppen. Vid uppföljning efter åtta veckor hade de ciklosporinbehandlade djuren i medeltal värdet 29 medan kontrollerna hade 39. Vid slutkontroll efter 16 veckor bedömde 75 % av ägarna att behandlingsresultatet för hundarna i testgruppen var utmärkt eller gott. Motsvarande siffra för kontrollerna var 60 % vilket är signifikant lägre. Siffrorna ska dock bedömas med försiktighet eftersom studien inte var blindad. Effekten var inte lika god i gruppen med säsongsmässig atopi.

Under perioden efter fyra veckor sänktes dosen av Atopica till en underhållsnivå. Det visade sig att nedtrappning till längre doseringsintervall gav bättre effekt med färre biverkningar jämfört med nedtrappning av den dagliga dosen. Det rekommenderas därför att Atopica ges försöksvis varannan eller till och med var tredje eller var fjärde dag när den akuta sjukdomsfasen är under kontroll.

Säkerhetsvärdering

De vanligaste bieffekterna är kräkningar och diarré, oftast lindrigt och övergående, vilket rapporterats i cirka 30 % av fallen i de kliniska studierna. Även gingivahyperplaci, hyperkeratos och vårtliknande lesioner förekommer. Biverkningsfrekvens och svårighetsgrad är därmed jämförbar med dem som uppkommer efter behandling av glukokortikoider (dock med en annan biverkningsprofil). En intressant bieffekt som många upplever som positiv, är att många hundar får ökad hårväxt genom att hårfolliklarna synkroniseras i tillväxtfas. Efter en initial fällningsperiod kan därför pälskvaliteten förbättras avsevärt.

Infektioner kan uppkomma under behandlingen som följd av ciklosporinets immunsupressiva egenskaper. Det är viktigt att behandla eventuella infektioner/parasitinfestationer innan behandlingen med Atopica inleds för att undvika att pågående infektioner förvärras. Levande vacciner ska inte användas under en tvåveckorsperiod före eller efter behandling.

I en studie med 24 hundar undersöktes säkerheten vid kombinationsbehandling med en glukokortikoid (metylprednisolon, 1 mg/kg). De bieffekter som uppkom var av samma slag som de som ses vid ciklosporin-behandling som monoterapi. Kombinationsbehandling med glukokortikoider kan rekommenderas i fall där bieffekterna är oacceptabla med de doser av endera läkemedlet som krävs för kontroll av atopin.

Säkerheten hos avelshannar och hos dräktiga och lakterande tikar är inte undersökt. Ciklosporin passerar placentabarriären och utsöndras via mjölk i så höga koncentrationer att det kan påverka valparna. Det finns dock ingen känd risk för foster.

Prekliniska studier i gnagare visar att ciklosporin inte är någon genotoxisk substans. Ciklosporin kan dock agera som en promotor och därmed indirekt ge ökad risk för uppkomst av tumörsjukdomar. Därför ska Atopica inte användas till patienter med tumörsjukdomar.

Litteratur

Av företaget insänd dokumentation.