En klinisk prövning är varje undersökning på människa som syftar till att upptäcka eller verifiera de kliniska, farmakologiska och/eller farmakodynamiska effekterna av ett eller flera försöksläkemedel, och/eller identifiera eventuella biverkningar av ett eller flera försöksläkemedel och/eller att studera absorption, distribution, metabolism och utsöndring av ett eller flera försöksläkemedel i syfte att säkerställa dessas säkerhet och/eller effekt.
För varje prospektiv studie på försökspersoner eller patienter av en kemisk eller biologisk substans i syfte att klarlägga dess egenskaper som ett potentiellt läkemedel krävs att en ansökan om tillstånd lämnas in till Läkemedelsverket.
Det gäller även vid prövning av ett läkemedel på godkänd indikation, med godkänd dosering och med godkänt administreringssätt när syftet är att ytterligare belysa effekt och/eller säkerhet.
För prövningar där en substans eller ett läkemedel ingår utan att syftet är att studera dess egenskaper som läkemedel behöver ansökan inte ges in till Läkemedelsverket. Det räcker i dessa fall med godkännande från etikprövningsnämnd. Ett exempel på en prövning av detta slag är när man utnyttjar en substans kända egenskaper för att åstadkomma ett fysiologiskt tillstånd i syfte att studera detta tillstånd eller när man vid studier av icke-farmakologisk behandling vill standardisera ett fysiologiskt tillstånd genom samtidig farmakologisk behandling.
Vid tveksamhet om tillstånd behövs för en klinisk prövning bör Läkemedelsverket tillfrågas.
Bestämmelser för ansökan om tillstånd för klinisk prövning av läkemedel för humant bruk framgår i Läkemedelsverkets föreskrifter och allmänna råd (LVFS 2003:6).
Dessa föreskrifter skall tillämpas på klinisk prövning av läkemedel på människa, inklusive biotillgänglighets- och bioekvivalensstudier. Så kallade icke-interventionsstudier omfattas inte av föreskrifterna.
Bestämmelserna i dessa föreskrifter gäller i tillämpliga delar även för radioaktiva läkemedel samt för naturläkemedel, homeopatika, vissa utvärtes medel och produkter tillverkade med genteknologi.
För prövningar av läkemedel som består av eller innehåller genetiskt modifierade organismer (s.k. GMO:s) finns tillkommande dokumentationskrav vilka anges i förordningen (2002:1086) om utsättning av genetiskt modifierade organismer i miljön. När genetiskt modifierade organismer ingår i en klinisk prövning utgör förordningen (2002:1086) det svenska införlivandet av direktiv 2001/18/EG. Ett särskilt tillstånd behövs från Läkemedelsverket för utsättande av GMO i miljön. Läkemedelsverket har meddelat föreskrifter om klinisk prövning av läkemedel som innehåller eller består av genetiskt modifierade organismer. Se; Läkemedelsverkets föreskrifter och allmänna råd om avsiktlig utsättning vid klinisk prövning av läkemedel som innehåller eller består av genetiskt modifierade organismer LVFS 2004:10.
Läkemedelsverket har i mars 2005 beslutat om föreskrifter och allmänna råd om kliniska prövningar på underåriga, LVFS 2005:3. Underårig är den som är under 18 år. Föreskrifterna utgör ett komplement till Läkemedelsverkets föreskrifter och allmänna råd om klinisk prövning av läkemedel för humant bruk (LVFS 2003:6). De baseras på EMEA:s riktlinjer för kliniska prövningar av läkemedel i den pediatriska populationen (CPMP/ICH/2711/99) som i sin tur är baserade på en ICH-riktlinje.
Ansökningshandlingar skall skickas in i ett pappersorginal och fem (5) sorterade kopior.
Följebrev
Sökande skall till ansökan bifoga ett signerat följebrev. I dess rubrik skall EudraCT-nummer och sponsors protokollnummer framgå. I följebrevet kan speciella frågor lyftas upp samt förklaras och här bör delarna i ansökan anges med hänvisning till bilagenummer. I följebrevet kan även en hänvisning göras till eventuellt tidigare insänd dokumentation som önskas åberopas i samband med aktuell ansökan. Har vetenskaplig rådgivning erhållits bör även detta framgå i följebrevet.
Mottagningsbekräftelse av EudraCT-nummer
Utskrift av den mottagningsbekräftelse med EudraCT-nummer som erhållits per e-post.
Ansökningsformulär undertecknat av sponsor
Ifyllt ansökningsformulär signerat av sponsor tillsammans med ansökningsformulär i XML-format på CD eller diskett.
Prövningsprotokoll undertecknat av sponsor och prövare
Ett prövningsprotokoll är det dokument som beskriver syften, utformning, metodik, statistiska överväganden och organisation av en prövning. Termen prövningsprotokoll avser prövningsprotokollet, senare versioner av prövningsprotokollet och protokolltilllägg.
Prövningsprotokollet skall vara utformat enligt Guideline for Good Clinical Practice (CPMP/ICH/135/95). Den version av prövningsprotokollet som bifogas ansökan skall vara den version i vilken alla protokolländringar som sponsor hitintills beslutat om finns införda.
Prövarhandbok (Investigator´s Brochure, IB)
En sammanställning av kliniska och prekliniska data om prövningsläkemedlet eller prövningsläkemedlen som har betydelse för prövningen av läkemedlet eller läkemedlen på människa. Innehåll och format skall liksom procedurerna för uppdatering överensstämma med vad som anges i Guideline for Good Clinical Practice (CPMP/ICH/135/95).
För att underlätta preklinisk utredning av insänd dokumentation är det Läkemedelsverkets önskemål att Investigator´s Brochure förutom skriftligen även bifogas ansökan i form av en elektronisk kopia i word-format (Microsoft Word 2003), antingen på CD eller diskett. Detta gäller i förekommande fall även den prekliniska delen av IMPD´n.
Sammanställning av uppgifter om prövningsläkemedlen (IMPD)
Prövningsläkemedlets kemiska, farmacevtiska uppgifter samt toxikologiska, farmakologiska och kliniska uppgifter skall bifogas ansökan om en klinisk läkemedelsprövning. Uppgifterna skall ingå i den del av ansökan som benämns IMPD (Investigational Medicinal Product Dossier).
Fullständig IMPD (full IMPD):
- För nya prövningsläkemedel där ansökan görs för första gången i Sverige krävs fullständig dokumentation för prövningsläkemedlen avseende kvaliteten på prövningsprodukten (farmacevtisk dokumentation), prekliniska farmakologiska och toxikologiska studier och eventuell tidigare klinisk erfarenhet. Sponsor kan här för de prekliniska och kliniska delarna av IMPD korsreferera till prövarhandboken (IB), men endast om denna innehåller motsvarande och tillräckligt detaljerade data.
Dokumentationen bör vara redovisad i CTD-format (Common Technical Document) i likhet med vid ansökan om godkännande för försäljning av läkemedel. Den kan emellertid anpassas till aktuell prövningsfas och vara preliminär samt mindre fullständig än vid ansökan om godkännande. Saknas uppgifter skall detta dock kunna motiveras.
Det finns i vissa fall möjlighet att sända in en förenklad (simplified) IMPD. Villkoren för förenklad IMPD anges i Tabell 1 i kommissionens riktlinje ENTR/CT 1.
Förenklad IMPD (simplified IMPD):
- För ansökningar med prövningsläkemedel där för aktuell ansökan relevant dokumentation redan insänts i samband med en tidigare ansökan till Läkemedelsverket kan hänvisning göras till denna dokumentation. I de fall hänvisning görs till dokumentation som skickats in av annan sponsor än sökande måste sökande begära tillstånd av den sponsor som sänt in dokumentationen för att denna skall kunna åberopas. Detta tillstånd skall bifogas ansökan. Hänvisningen skall tydligt anges med EudraCT-nummer (för ansökningar efter 1 maj 2004) eller Läkemedelsverkets diarienummer (för ansökningar före 1 maj 2004). Eventuell uppdaterad dokumentation samt annan relevant dokumentation som stöd för i prövningen aktuell dosnivå, administreringsväg, behandlingstid, indikation etc. skall insändas.
- För prövningsläkemedel som är godkänt i Sverige eller annat EU-land och när det skall användas i enlighet med de villkor som anges i produktresumén (SPC) är det tillräckligt att sända in godkänd produktresumé. Sker användning utanför de villkor som anges i godkänd produktresumé krävs ytterligare dokumentation.
Säkerhetvärdering
Den insända dokumentationen skall inkludera en säkerhetsvärdering, risk/nytta värdering, av den aktuella prövningen i vilken hänsyn tagits till prekliniska (farmako-toxikologiska) och kliniska aspekter.
Myndighetsförteckning
Lista över eventuella andra myndigheter som ansökan skickats till.
Kopia av utlåtande från etikprövningsnämnd
Handläggningen hos etikprövningsnämnd kan ske före, efter eller parallellt med granskningen hos Läkemedelsverket. Om yttrande från etikprövningsnämnd inte sänds med ansökan till Läkemedelsverket är sponsor skyldig att se till att det kommer Läkemedelsverket tillhanda inom 15 dagar från det att det har kommit till sponsor (LVFS 2003:6, 5 kap. 8 §).
Fullmakt
Om den sökande inte är sponsor för prövningen skall en fullmakt från sponsor bifogas i vilken framgår att den sökande har givits tillstånd att agera på uppdrag av sponsor.
Informerat samtycke
Inkluderar samtyckesgivarens och mottagarens underskrifter som bekräftar att information om prövningen har givits respektive mottagits.
Patientinformation
Den information avseende aktuell läkemedelsprövning som ges till patienten inför ett ställningstagande till deltagande, informationen skall ges på ett för patienterna begripligt språk.
Förteckning över pågående prövningar med samma substans
Det är ett önskemål från Läkemedelsverket att denna förteckning omfattar samtliga prövningar som genomförts (d.v.s. även avslutade prövningar).
Tillverkningstillstånd (Manufacturing authorisation/license)
Giltigt tillverkningstillstånd, GMP-certifikat eller inspektionsrapport/-brev utfärdat av behörig myndighet skall sändas in för samtliga involverade tillverkningsenheter som utför tillverkning inklusive packning, märkning, frisläppande och import. Se vidare under ”GMP för prövningsläkemedel”. För tillverkare i Sverige behöver kopia av tillståndet inte sändas in, dock skall hänvisning till tillståndets diarienummer (Dnr) alltid anges.
Sakkunnig persons utlåtande angående GMP-standard vid tillverkningsenhet i tredje land (QP declaration)
För tillverkningsenhet i tredje land (exkl. MRA-länder) skall sakkunnig person vid den importerande enheten inom EU/EES ge sitt utlåtande angående den GMP-standard som tillämpas vid tillverkningsenhet i tredje land. Standarden skall vara minst likvärdig med den som anges i EU-GMP:n. Kunskap om GMP-standarden erhålles lämpligen genom auditering av tillverkningsenheten.
Märkningsförslag
Allmänt gäller att märkningen skall säkerställa korrekt användning och spårbarhet av prövningsläkemedlet. Märkningen skall vara på svenska, i undantagsfall kan engelsk märkning accepteras förutsatt att prövningsläkemedlen enbart hanteras av initierad sjukvårdspersonal på prövningsstället.
Uppgifter i märkningen skall anges i enlighet med LVFS 2003:6 4 kap. 5 § samt Annex 13 till EU-GMP. Textstorleken och etiketternas utformning bör framgå av märkningsförslaget. Texten skall vara läsbar. Doseringsanvisningar skall ges skriftligen i märkningen eller i form av separat doseringskort. Separat doseringskort kan även komma att krävas vid användning av flerspråkiga etiketter t.ex. ”booklets” för att säkerställa korrekt användning. Separat doseringskort skall bifogas ansökan.
Viktigt att notera är att LVFS 2003:6 till skillnad från Annex 13 framhåller kravet på läkemedelsnamn även för blindade läkemedel och att ansvarig prövares/läkares namn anges i klartext.
För godkända läkemedel som tillhandahålls/lagerhålls särskilt för klinisk prövning gäller att adekvat tilläggsmärkning till svensk förpackning skall påföras. Märkning/tilläggsmärkning får endast utföras av tillverkare med tillstånd för sådan tillverkning eller av apotek.
Övriga tillstånd
I tillämpliga fall krävs tillstånd för prövningar eller prövningsprodukter med speciella karakteristika, detta gäller till exempel GMO:s och radiofarmacevtiska produkter.
Ett prövningsläkemedel är en farmacevtisk beredning av aktiv substans eller placebo som prövas eller används som referens i en klinisk prövning, inklusive produkter som redan är godkända för försäljning men som används eller sammansätts (bereds eller förpackas) på annat sätt än det som är godkänt för försäljning, eller som används på en indikation som inte omfattas av godkännandet för försäljning, eller som används för att erhålla ytterligare information om den beredning som är godkänd för försäljning.
Prövningsläkemedel skall tillhandahållas av sponsor utan kostnad om inte särskilt undantag från detta krav har beviljats av Läkemedelsverket. Undantag kan beviljas när den kliniska prövningen genomförs utan medverkan av läkemedelsindustrin, när prövningen avser särläkemedel för vilka godkännandet förenats med villkor om uppföljande undersökningar eller när den kliniska prövningen är av särskild betydelse för folkhälsan.
Läkemedelshanteringen skall ske genom apotek om inte särskilt undantag från detta krav beviljats av Läkemedelsverket (LVFS 2003:6 3 kap. 11 § AR).
Prövningsläkemedlets kemiska, farmacevtiska uppgifter samt toxikologiska, farmakologiska och kliniska uppgifter skall bifogas ansökan om en klinisk läkemedelsprövning. Uppgifterna skall ingå i den del av ansökan som benämns IMPD (Investigational Medicinal Product Dossier).
Ansvarsfördelning
Sponsor är en individ, företag, institution eller organisation som tar ansvar för att påbörja, organisera och/eller finansiera en klinisk prövning. Sponsor ansvarar för att erforderliga tillstånd för prövningen inhämtats och svarar för kontakterna med Läkemedelsverket och ansvarig prövare.
Ansvarig prövare skall ha tillräcklig kompetens och ansvarar för den medicinska vården av patienter/försökspersoner och för att prövningen genomförs på föreskrivet sätt på prövningsstället.
De(n) som har medicinskt ansvar och administrativt ledningsansvar för prövningsstället skall genom intyg eller på annat sätt bekräfta att han eller hon är informerad om prövningen, att ansvarig prövare är lämplig samt skall ansvara för att erforderliga resurser finns tillgängliga under hela den tid prövningen pågår.
Det förhållande att sponsor helt eller delvis överför ansvaret för säkerhetsövervakningen i en studie till en oberoende säkerhetskommitté påverkar inte sponsors skyldighet att lämna information till Läkemedelsverket. Sponsor skall därför vid en eventuell överenskommelse med en oberoende säkerhetskommitté tillse att reglera detta på så sätt att information kan lämnas till Läkemedelsverket antingen via sponsor eller direkt från säkerhetskommittén.
För ytterligare information om ansvarsfördelningen se LVFS 2003:6, 3 kap.
Kvalitetskontroll och kvalitetssäkring
Prövaren är ansvarig för att det är god kvalitet i allt arbete och på alla data som registreras i prövningen. Prövare och medarbetare är skyldiga att medverka i den kvalitetskontroll (monitorering) och kvalitetssäkring (auditering) sponsor skall genomföra.
Prövarens ansvar
Ansvarig prövare skall se till att prövningen på platsen utförs enligt det godkända prövningsprotokollet.
Sponsors ansvar
En klinisk prövning skall kvalitetskontrolleras, monitoreras, enligt Guideline for Good Clinical Practice (CPMP/ICH/135/95).
Syftet med monitoreringen är att verifiera att patienternas väl och rättigheter skyddas, att rapporterade data är riktiga och verifierbara från källdokument samt att genomförandet sker enligt prövningsprotokollet och gällande regelverk.
Sponsor har ansvar för monitoreringen och utser monitor, granskare.
En monitor skall vara en för detta lämplig person exempelvis en forskningssjuksköterska som i övrigt ej är involverad i det praktiska genomförandet av prövningen.
Omfattningen av monitoreringen skall anpassas till prövningens typ, se ICH-GCP 5.18.3. Skriftliga instruktioner för monitorn skall finnas. Granskningen innefattar kontroll av att arbetet fortskrider enligt protokollet samt att insamlade data, exempelvis journaluppgifter och lab.svar, stämmer med källdata. Monitorn skall skriftligen dokumentera sina kontakter med prövningsplatsen.
Utöver monitoreringen kan kvaliteten kontrolleras och säkras genom utförande av så kallad audit. Denna innebär en fristående kontroll på platsen av hur prövare och monitor utfört sitt arbete och kan ge värdefull upplysning om använda rutiner. En audit (granskning, revision) är den kvalitetssäkring som sponsor utför av en klinisk prövning. Den ska utföras av en person som i övrigt ej varit aktivt medverkande i den aktuella studien. I en audit kan i princip alla delar av en studie kontrolleras, både hos sponsor och på ett prövningsställe.