Den 1 maj 2004 trädde ett nytt direktiv, 2001/20/EG, för kliniska prövningar av humanläkemedel i kraft, vilket huvudsakligen innebär en harmonisering av ansökningsproceduren och biverkningsrapporteringen i kliniska prövningar. Läkemedelsverket har implementerat direktivet 2001/20/EG i sina föreskrifter LVFS 2003:6, och här presenteras de huvudsakliga nyheterna i föreskriften.
Detaljerade riktlinjer till direktivet har utarbetats av EU-kommissionen gällande bland annat biverkningsrapporteringen i kliniska prövningar. EMEA har även upprättat en ny databas för att registrera misstänkta, allvarliga, oförutsedda oönskade reaktioner, SUSAR:s (Suspected Unexpected Serious Adverse Reactions). Läkemedelsverket har implementerat direktivet 2001/20/EG i sina föreskrifter LVFS 2003:6.
Ansvarsfördelning för biverkningsrapporteringen
Prövarens ansvar vid rapportering av oönskade händelser, AE (Adverse Events)
Prövaren är ansvarig för övervakningen av säkerheten för dem som ingår i prövningen som försökspersoner eller patienter. Prövaren ska omedelbart rapportera samtliga allvarliga oönskade händelser till sponsor, om det inte framgår av protokollet eller prövarhandboken att omedelbar rapportering inte krävs. Därefter ska prövaren snarast möjligt lämna en detaljerad skriftlig rapport.
Oönskade händelser och/eller avvikande laboratorievärden, som i protokollet anges vara kritiska för säkerhetsövervakningen, ska prövaren rapportera till sponsor enligt de krav och tidsramar som har fastställts i protokollet.
Sponsor ska i detalj dokumentera alla oönskade händelser som prövare rapporterar.
Sponsors ansvar vid rapportering av SUSAR:s
Sponsor ska ansvara för att all relevant information om misstänkta, allvarliga, oförutsedda oönskade reaktioner (SUSARs) registreras och rapporteras till Läkemedelsverket och andra berörda kontrollmyndigheter inom EES och till berörda etikkommittéer.
SUSAR:s som är dödliga eller livshotande rapporteras snarast möjligt och senast inom 7 dagar efter att det inträffade har blivit känt hos sponsor. Relevanta uppföljande uppgifter ska därefter sändas in inom ytterligare 8 dagar. Övriga SUSAR:s rapporteras snarast möjligt och senast inom 15 dagar efter det att de kommit till sponsors kännedom.
Sponsor är även skyldig att informera alla prövare om SUSAR:s som inträffar eller rapporteras.
Rapportering till SUSAR-modulen
Sponsor ska elektroniskt rapportera SUSAR:s från kliniska prövningar till SUSAR-modulen av Eudravigilance, EMEAs databas för registrering av SUSAR:s i kliniska prövningar. Beroende på sponsors olika förutsättningar kommer det att finnas två alternativ för elektronisk rapportering, dels via EMEAs gateway och dels via en webbaserad applikation. Det gemensamma formatet är E2B standard och där MedDRA- terminologin ingår.
Rapportering av SUSAR:s från tredje land
Sponsor ska rapportera SUSAR:s från kliniska prövningar i länder utanför EES (tredje land); dels ska SUSAR:s från prövningar i länder utanför EES rapporteras i de fall sponsor leder samma studie (samma studieprotokoll) i EES (minst ett prövningsställe i EES) och dels ska SUSAR:s från prövningar i länder utanför EES rapporteras när samma sponsor leder annan studie (annat studieprotokoll), men med samma prövningsläkemedel, i EES (minst ett prövningsställe i EES).
Brytning av koden
För samtliga SUSAR:s gäller att koden generellt ska brytas innan en SUSAR rapporteras till berörda kontrollmyndigheter respektive till berörda etikkommittéer.
Sponsor ska även rapportera SUSAR:s för jämförelseläkemedel och placebo. Det rekommenderas att sponsor även informerar företaget, som innehar marknadsföringstillståndet för jämförelseläkemedlet, i de fall en SUSAR för jämförelseläkemedlet rapporteras.
Rapportering av SUSAR:s till Läkemedelsverket
Ansvarig sponsor anses ha fullgjort sin rapporteringsskyldighet genom att rapportera SUSAR:s elektroniskt till EV-databasen. Papperskopior av SUSAR:s behöver inte skickas till Läkemedelsverket.
Årlig biverkningssammanställning
En gång per år, under den tid en prövning pågår i Sverige, skall sponsor tillställa Läkemedelsverket och etikkommittén en lista över alla misstänkta allvarliga oönskade reaktioner som har inträffat under perioden samt en bedömning av säkerheten för dem som ingår i prövningen som försökspersoner eller patienter.
Övergångsbestämmelser
Direktivet och LVFS 2003:6 ska tillämpas på ansökningar om tillstånd till klinisk prövning som inkommit till Läkemedelsverket efter den 1 maj 2004. För biverkningsrapporteringen i kliniska prövningar rekommenderar dock Läkemedelsverket - med hänvisning till kommissionens riktlinje om den europeiska databasen för allvarliga oönskade reaktioner i klinisk prövning (se Detailed guidance on the European database of Suspected Unexpected Serious Adverse Reactions) - att bestämmelserna även ska inbegripa studier som påbörjats före den 1 maj 2004.
Riktlinjer till direktivet
Anvisningar om de procedurer som gäller för rapporteringen av oönskade händelser och SUSARs finns i kommissionens riktlinjer om insamlande, kontroll och presentation av rapporter om oönskade reaktioner i klinisk prövning (se Detailed guidance on the collection, verification and presentation of adverse reaction reports arising from clinical trials on medicinal products for human use) och om den europeiska databasen för allvarliga oönskade reaktioner i klinisk prövning (se Detailed guidance on the European database of Suspected Unexpected Serious Adverse Reactions).