Avvikelser funna vid inspektion av tillverkare och partihandlare

Inom inspektionen användes klassningen; avvikelse, större avvikelse samt kritisk avvikelse. I sammanställningen nedan är denna kategorisering dock ej medtagen. I stället har vi valt att samla avvikelserna under två huvudrubriker: 

• Omfattande-systematiska avvikelser 
• Frekventa avvikelser 

Förutom just omfattande och systematiska avvikelser samlar den första rubriken även avvikelser knutna till förändringar i regelverk. Den andra rubriken representerar i stället avvikelser som alltjämt är typiska och vanliga (anmärkningsvärt nog).

Avvikelserna har genomgående neutraliserats vad gäller företag, funktioner, benämningar etc. Vissa avvikelser har översatts till svenska från engelska då de är funna vid utlandsinspektioner. Innehållet i denna sida kommer att uppdateras dels på regelbunden basis men även på förekommen anledning, då en trendförändring vad gäller avvikelser inom inspekterad verksamhet kan skönjas.

Bruno Barbieri
Läkemedelsinspektionen
16 april 2004

Omfattande - systematiska avvikelser

Kvalitetssystem/policy

• System för att kanalisera förändringar så att de kategoriserades som ändringsärenden eller ej saknades i hela företaget. (EU-GMP Annex 15.43)
• Representanten för den lokal ledningen, chefen för X, gav inte myndighetens representanter de uppgifter som behövdes för att genomföra tillsynen. Han utsåg inte heller någon ersättare för att följa inspektörerna. (Läkemedelslagen 1992:859 23§)
• Rengöringsvalidering var ofullständig såtillvida att den ej beaktade samtliga processteg. En rimlig riskanalytisk bedömning hade ej legat till grund för valet av beaktat processteg. (EU-GMP Annex 15.36 och 15.38)
• Instrumenten på QC hade oreglerad behörighet. Vid användning gjordes heller ingen utskrift av instrumentets inlagda metod för att verifiera använda parametrar vid utförd mätning. (EU-GMP 4.9 och Annex 11.8)
• Förutom sakkunnig person och hans ersättare kunde samtliga operatörer frisläppa satser. (EU-GMP 2.4, 2.5 och 2.6)

Personal/utbildning

• System för att säkerställa att alla deltar i validering av aseptisk arbetsteknik med rätt frekvens saknades. Sammanställning över vilka som deltagit i vilka kontroller och resultat skall skickas in till Läkemedelsinspektionen. (EU-GMP, annex 1.42)
• För frisläppning noterades att sakkunnig person ej såg den färdiga produkten, att den sakkunnige person som frisläpper fylld produkt ej har auditerat fyllningen, samt att bulk kunde frisläppas av person som saknade formella kvalifikationer. (EU-GMP 2.4 och 4.24)
• Delegat från QP gällde enbart vid situationer som inte hade omfattats av någon avvikelse. I praktiken hade dock även frisläppning skett av sådana produkter vid vissa tillfällen. (EU-GMP 4.24)
• Det framgick ej av befattningsbeskrivningarna att X är sakkunnig person. QC:s ansvar var delvis otydligt och det framgick inte heller att QC har rapporteringsskyldighet till QA i vissa frågor. (EU-GMP 2.2)
• Råvaruprovtagning skedde i okontrollerad lagermiljö. (EU-GMP 3.22)

Produktion

• Trots resultat som påvisade för höga mikrobiologiska nivåer forsatte produktionen utan att sanering och inväntande av nya provresultat hade gjorts. (EU-GMP 5.10)
• Under inspektionen uppmärksammades att syningsmaskinen inte fungerade tillfredsställande. Hastighetsvalen var inte relevanta för samtliga X som producerades. Produktionen stoppades och en utredning initierades. Implikationer för tidigare frisläppta satser måste inkluderas i utredningen (EU-GMP 3.34)
• Det föreligger risk att äventyra sterilitet för produkt ty:
  - Möjlighet till handtvätt saknades vid inträde till produktionen. (EU-GMP, Annex 1.17)
  - Ombyte till klass C och D utfördes i klass D. (EU-GMP, Annex 1.19)
  - Personal klädd för klass C kan gå in i D och sedan återgå till C utan några åtgärder beträffande klädsel. Samtidigt kan personal delvis klädda i privata kläder befinna sig i klass D. (EU-GMP, Annex 1.19)
• Vid kampanjtillverkning gjordes ingen tydlig batchseparering i samband med fyllning av X. (EU-GMP 5.2)
• Två operatörer svarade ensamma för mottagning, internmärkning, provtagning, dispensering av råvaror samt blandning av desamma utan någon koppling till QC-personal. (EU-GMP 5.1)

Kontroll

• Provtagning av råvaror utfördes i lagermiljö. (EU-GMP 3.22 och Annex 8.1)
• De prover som togs på levererad råvara hälldes i vissa fall samman i en provtagningsburk. Det framkom dock att dessa prover inte blandades av vare sig provtagaren eller av QC-personalen. Analys-resultaten riskerar således att ej vara representativa för vare sig provet eller leveransen (EU-GMP 6.12 och Annex 8 "Principle").
• Instruktionen för analys av tankinnehåll gav en oreglerad valmöjlighet; analys efter leverans eller varje vecka (EU-GMP 4.4 och Annex 6; 5.2.11).
• Etiketthantering gav inte tillfredsställande säkerhet
  - i lagret fanns återförda etiketter från produktion med kvarvarande batchspecifika tilltryck
  - i etikettskåp för godkända etiketter fanns karantänmärkta etiketter för produkten X (EU-GMP 5.57)
• Rutinen för att generera etiketter angav ej att dubbelkontroll av tilltrycksdata vid ursprunglig inmatning skulle göras. Systemet hade heller ingen "boundary test" som nämnvärt minskade acceptans av en felinmatning. Vidare gjordes heller inte någon QC kontroll mot en oberoende källa utan mot data i systemet. (EU-GMP Annex 11)
• Vikkapslar för produkten hade samma id-nr som tidigare kapsel trots att förpackningen var ändrad (tidigare text hade tagits bort). (EU-GMP 5.42)

Frekventa avvikelser

Kvalitetssystem/policy

• Dokumentation förvarades av praktiska skäl i annat land men kunde ej göras tillgänglig under inspektion. (GDP 6 och 7)
• Spårbarhet i form av batchnummer saknades på leveransdokumentationen för såväl exporterad som importerad produkt. (GDP p8)
• Formellt fastlagda maskinparametrar saknades för syningsmaskinerna och de faktiskt använda hade inte heller dokumenterats (EU-GMP 1.3 iii, iv smat vi).
• De 13 personer som hade skrivet frisläppningsdelegat var inte desamma som de som hade releaserätt i det elektroniska systemet. (EU-GMP Annex 11.8)
• Förhållandena vid transporten av vissa råvaror som emottogs och användes som godkända var ej reglerade. (EU-GMP 7.3)
• Distributionen av kvalitetssystemets instruktioner var inadekvat och system saknades för att kontrollera återkallning av äldre instruktioner vid revision. (EU-GMP 4.2 och 4.5)
• Det fanns ingen rutin för hur ofta revidering av styrande dokument skulle ske. (EU-GMP 4.5)
• Förebyggande underhåll hade inte genomförts enligt interna instruktioner. Endast för fjärde kvartalet kunde viss dokumentation uppvisas. (EU-GMP 3.34)
• Formaliserade egeninspektioner utfördes ej. (EU-GMP 9.1/GDP 33)
• Ett omotiverat stort antal personer hade tillgång till materialförrådet/etikettförrådet. (EU-GMP 3.5)
• Verifiering av frisläppta satser fanns inte dokumenterade i exempelvis en logg av sakkunnig person. (EU-GMP 1.2 vii)
• Maskinloggböcker saknades för utrustning, t ex för blisterlinje och burklinje. (EU-GMP 4.28)
• Ändringar införda i dokumentet var ej spårbara. (EU-GMP 4.7)

Personal/utbildning

• Instruktion för personalutbildning upptog ej principen för hur utbildning/auktorisation skulle dokumenteras. (EU-GMP 2.9)
• Det fanns inte dokumenterat vilken upplärning/utbildning som gjorts för personer som tog prover på hemkommet gods. (EU-GMP Annex 8.1)

Produktion

• Vid flaskfyllning X återfanns en lös smutsig skruv vid flaskresningsdelen. Likaså hade linjen ett extra set av flaskfyllarmunstycken monterat. Detta var ej i bruk utan hade endast använts för utvärdering. Det hade vidare en beläggning och rost på ovansidan och hade placeringen på linjen före det ordinarie flaskfyllarmunstycket. (EU-GMP 3.2)
• Uppsamling av utsorterat material vid blisterlinjen skedde i omärkta lådor. En av dessa stod dessutom i en större box där även godkänd produkt fanns. (EU-GMP 5.12)
• Batchspecifika data, från föregående etikettframställning, låg kvar i datorns etikettmall. (EU-GMP 4.18)

Kontroll

• Kontraktet med grossist tog inte upp samtliga läkemedel. (EU-GDP Principle)
• Metodvalideringen för HPLC-analys av aktiv substans i produkten inkluderade inte utbyteskontroll, dvs kontroll av eventuell effekt av produktens excipienter för analysresultatet. (EU-GMP 2.6 iii och vii)
• Inget kontrakt (tekniskt avtal) förelåg med det lab som utförde mikrobiologiska analyser. (EU-GMP 7.1)
• Flera vågar inom såväl produktion som laboratorier var helt eller delvis ur vågläge. Vid vägning ingick inte kontroll av våglägesinställning som rutin. (EU-GMP 3.41)
• Vågarna i uppvägningsstationen var inte märkta med minsta vägbara mängd. (EU-GMP 3.40)
• Ett fungerande system för egeninspektioner fanns. Detta till trots hade produktion fortsatt innan åtgärder avseende revalidering och lokalunderhåll initierats. (EU-GMP "Principle" och 9.1)
• Rational för den reducerade provtagningsfrekvensen saknades. (EU-GMP Annex 8.3)
• Prover tagna ur olika kollien av levererad råvarubatch poolades. Konsekvenserna av detta för detektion i identitetstest hade ej utvärderats. (EU-GMP Annex 8.2)
• Ingen temperaturloggning hade utförts i det nya externa förrådet. (EU-GMP 3.19/ GDP 12)

*EU-GMP anger: Good Manufacturing Practices - The rules governing medicinal products in the European Union. GDP anger: Guidelines on Good Distribution Practice of Medicinal Products for Human Use 94/C 63/03).